臨床實驗

在於評估 PF-07220060 加上 letrozole 相對於細胞週期蛋白依賴激酶 (CDK) 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) (試驗主持人選用：abemaciclib、palbociclib 或 ribociclib) 加上 letrozole，用於患有荷爾蒙受體 (HR) 陽性、第二型人類表皮生長因子受體 (HER2) 陰性之晚期或轉移性乳癌 (a/mBC)，且先前未接受過任何晚期 / 轉移性疾病全身性抗癌治療的參與者，是否可以改善臨床結果。

比較 PF-07220060 合併 letrozole (A 組) 與 CDK4/6i (試驗主持人選用：abemaciclib、palbociclib 或 ribociclib) 合併 letrozole (B 組) 在無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 方面的療效

參與者必須符合下列主要納入條件，才有資格參加本試驗：
●篩選時年滿 18 歲 (或當地法規規定的最低同意年齡)。
●停經前/更年期的女性和男性參與者必須在第一劑試驗治療之前接受 LHRH 促效劑治療 (如果尚未進行)，且整個試驗期間持續進行，請見 SoA。
●乳癌的組織學確認有局部晚期或轉移性疾病的證據，且無法進行治癒目的之手術切除或放射療法。
●資料顯示為雌激素受體 (ER) 及/或黃體素受體 (PR) 陽性腫瘤
●資料顯示為 HER2 陰性腫瘤
●先前未接受過任何局部晚期或轉移性疾病的全身性抗癌療法。
●參與者必須有符合 RECIST v1.1 定義可測量的疾病或不可測量 (僅骨骼) 疾病。
●參與者的 ECOG 體能狀態必須 ≤2。

有下列任一項特性/狀況的參與者將被排除在外：
●處於器官轉移危急症狀中，短期內有立即危及生命之併發症的風險。
●目前或先前有中樞神經系統轉移病史。
●過去曾接受過 (新) 輔助內分泌治療 (ET)，並在最後一劑 ET 治療期間或之後 12 個月內復發。
●過去曾接受過 (新) 輔助 CDK4/6i，並在最後一劑 CDK4/6i 治療期間或之後 12 個月內復發。
●腎功能不全、肝功能不全或血液學異常。

對年滿18 歲或以上罹患荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌之停經後女性，比較 PF-07220060 加上 LETROZOLE 相較於LETROZOLE 單獨使用在前導性輔助治療的療效

分別評估 PF-07220060加上letrozole
和單獨使用 letrozole 治療2週後對腫
瘤中 Ki-67表現的影響。

1. 篩選時年滿 18 歲（或當地法規規定的最低同意年齡）且已自然停經或手術停經的女性參與者
2. 經組織學證實的 HR-陽性和 HER2- 陰性乳癌
3. Ki-67 分數必須 ≥10。
4. 必須具有單側、侵入性原發腫瘤 (T) T1c-T4c、淋巴結轉移 (N) N0-N2、遠處轉
移 (M) M0 乳癌 (BC)
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)體能狀態 (PS) 0 或 1。
6. 願意接受基期切片和治療期間切片。

1. 納入前 3 年內曾患有任何其他活動性惡性腫瘤，但不包括已接受適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌。
2. 過去 6 個月內有下列任何一種狀況：
• 心肌梗塞
• 嚴重不穩定型心絞痛
• 冠狀動脈 / 周邊動脈繞道手術
• 出現症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第三級或第四級）
• 腦血管事件
• 暫時性腦缺血
• 出現症狀的肺栓塞或其他具臨床意義的血栓栓塞發作
3. 活動性發炎性胃腸道 (GI) 疾病、慢性腹瀉、已知患有控制不良的憩室病，或者先前曾接受胃切除術或胃束帶手術。
4. 對任何 PF-07220060，letrozole （或其他試驗藥物）的藥物成分有過敏或反應史，包括患有半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等罕見遺傳問題的參與者。
5. 在不壓碎、溶解或咀嚼藥錠的情況下無法由口服用藥物。
6. 參與者患有已知活動性的細菌、真菌或病毒感染，包括（但不限於）B 型肝炎病毒(HBV) 、C 型肝炎病毒 (HCV) 和已知人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。
7. 在第一劑試驗介入治療前 2 週內進行了重大手術（由試驗主持人定義）或尚未從重大副作用中康復。
8. 任何可能增加試驗參與風險的醫學或精神狀況，包括最近（過去一年內）或當前有自殺意念/行為或實驗室檢測異常，或由試驗主持人判斷，使參與者不適合參與試驗。
9. 骨髓、腎臟和 / 或肝功能不足
10. 先前和 / 或目前禁用治療包括：
a. 全身性療法（例如化療、荷爾蒙療法）、放射治療、手術或任何用於治療 BC 的試驗性藥物。
b. 在採集診斷組織檢體前 2 週內使用荷爾蒙替代療法 (HRT) 或任何其他含雌激素的藥物（包括陰道雌激素）
c. 在預定開始第一劑試驗介入治療前 14 天內接種任何活疫苗。
d. 目前正在使用或預期需要任何禁用食品、補充劑或併用藥品，或者參與者不願意或
無法使用所需的併用藥品。
11.曾在本試驗使用第一劑試驗介入治療前 2 週（或依當地要求決定）或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）投予試驗藥品。於參與本研究期間任何時候參與其他試驗藥品的試驗。
12. 非自願遭監禁的參與者。
13. 直接參與試驗執行的試驗中心工作人員及其家屬、由試驗主持人監督管理的試驗中
心工作人員，以及直接參與試驗執行的試驗委託者和試驗委託者指定員工及其家屬。

主要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)，關鍵次要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無疾病存活期 (DFS)。

評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 治療與 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)。

關鍵納入條件：
1. ≥18 歲的成人。（如果參與試驗的法定同意年齡為 >18 歲，則遵守當地主管機關要求。）
2. 以病理學方法證實患有 HER2 陽性 BC：
- HER2 陽性狀態將根據藉由免疫組織化學染色法（IHC）測定之人類上皮生長因子受體 2（HER2）評估蛋白質表現的演算法與／或藉由一項乳癌檢體侵犯範圍的原位雜交（ISH）測定之基因放大。
- HER2 陽性表現的定義為免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 3+ 和／或原位雜交 (in situ hybridization, ISH) 為陽性（如定義依據2018 年美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會 [American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists, ASCO-CAP] 指引32），在試驗隨機分配前由中央實驗室確認。
3. 經組織學方法確認為侵襲性乳癌。
4. 疾病表現的臨床分期：T1-4、N0-3、M0（註：患有 T1N0 腫瘤的患者將不符合資格）。
5. 在完成下列高風險標準之一的前導性治療後，乳房和／或腋下淋巴結中有殘餘侵襲性癌症的病理證據。
- 在疾病表現時無法手術的乳癌（前導性治療之前），定義為臨床階段 T4、N0-3、M0 或 T1-3、N2-3、M0。
- 在疾病出現時可手術治療的疾病，定義為臨床階段 T1-3、N0-1、M0，在前導性治療後腋下淋巴結陽性疾病 (ypN1-3)。
6. 在手術前完成前導性全身性治療，包括以紫杉醇為基礎的化療和 HER2 導向治療。
- 全身性療法必須包含至少 6 個週期的前導性治療，且總持續時間至少為 16 週，包括至少 9 週的 trastuzumab (± pertuzumab) 和手術前完成至少 9 週以 taxane 為基礎的化療。除了taxane化療外，患者可以接受過一種 anthracycline 作為前導性治療的一部分。
7. 依據醫療記錄確認為適當切除：手術移除乳房和腋下淋巴結中所有臨床明顯的疾病。
8. 最後一次手術的日期與隨機分配日期間隔不超過 12 週。註：如為特例，依據與試驗委託者的討論可允許外加 2 週。
9. 依據當地實驗室評估已知 HR 狀態，由 ASCO-CAP 準則定義 (≥1%)：HR 陽性狀態，定義為雌激素受體 (estrogen receptor, ER) 陽性和／或黃體素受體 (progesterone receptor, PR) 狀態呈陽性。HR 陰性狀態，定義為已知ER 陰性且已知 PR 陰性。
10. 隨機分配前 28 天內的左心室射出分率 (Left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥50%。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1。
12. 隨機分配前 14 天內有足夠的器官功能。
 

關鍵排除條件：
1. 第 IV 期（轉移性）BC。
2. 任何先前（同側或對側）乳癌病史，但乳小葉原位癌 (lobular carcinoma in situ, LCIS) 除外。
3. 在前導性治療和手術後具有臨床上明顯的外觀可見殘餘或復發性疾病的證據。
4. 先前曾接受 T-DXd、T-DM1 或其他抗 HER2 抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate, ADC) 治療或先前曾納入 T-DXd 臨床試驗（不論治療組）。
5. 暴露於下列 anthracycline 類藥物累積劑量的病史：
- Doxorubicin ＞240 mg/m^2
- Epirubicin 或脂質體 Doxorubicin -Hydrochloride ＞480 mg/m^2
- 在其他 anthracycline 類藥物方面，暴露量相當於 doxorubicin ＞240 mg/m^2
6. 過去 5 年內有其他惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌 (CIS)、非黑色素瘤皮膚癌、第 I 期黑色素瘤皮膚癌、第 I 期子宮癌或其他伴隨類似上述結果之已適當治療的非乳房惡性腫瘤除外。
7. 有需要類固醇治療的（非感染性）間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)／肺炎的病史，和／或在篩選時胸腔電腦斷層 (CT) 掃描發現 ILD／肺炎（不排除僅限於近期放射治療照野的無症狀間質性變化）。
8. 已知因併發肺部疾病造成肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如：隨機分配前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [chronic obstructive pulmonary disease, COPD]、限制性肺部疾病）。
9. 篩選時有肺部侵犯或全肺切除術的記錄或有此懷疑的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格連氏症候群、類肉瘤病等）。
10. 隨機分配前 6 個月內曾有心肌梗塞、症狀性鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure , CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、隨機分配前 28 天內依據製造商定義的肌鈣蛋白濃度符合心肌梗塞標準。

主要目的
第I部分：評估ORIC-114作為單一藥物的安全性和耐受性
第II部分：替第2期擴增組別選擇最佳的ORIC-114 RP2D
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的安全性和耐受性
第I、II和III部分(僅限美國)：評估ORIC-114的藥物動力學(PK)

次要目的
第I和II部分：評估ORIC-114作為單一藥物的初步抗腫瘤活性
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的初步抗腫瘤活性
第I和II部分：確定ORIC-114用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性
第III部分(僅限美國)：確定ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性

探索性目的
第I、II和III部分(僅限美國)：對ORIC-114在血漿中的代謝物進行描述和/或定量分析
第I、II和III部分(僅限美國)：了解分子變異可能會使得腫瘤對ORIC-114治療具有敏感性

第I部分：臨時RP2D和/或ORIC-114的MTD
第II部分：最佳ORIC-114 RP2D
第III部分：RP2D和/或ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的MTD
不良事件發生率、生命徵象、臨床實驗室結果評估、12導程心電圖(ECG)，以及其他臨床評估
PK概況由以下項目(視情況而定)來進行估算：Tmax、Cmax、Clast、AUClast、AUCtau、AUCinf、Kel、t1/2、CL/F、Vz/F、Rac (Cmax)和Rac (AUC)

1.在簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲的男性或女性
2.經細胞學或組織學確診為局部晚期或轉移性實體腫瘤，並通過任何核酸診斷測試方法，證實記錄EGFR或HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變，或通過免疫組織化學染色法(IHC)或原位雜交(ISH)檢測方法確定為HER2基因擴增/過度表現；所有檢測應在獲得CLIA認證或具有同等認證的實驗室中進行：
a.第I部分劑量遞增：任何實體腫瘤具有
■ EGFR外顯子20插入突變
■ HER2外顯子20插入突變
■ 非典型EGFR突變(僅限NSCLC) (請參閱附錄8)
■ HER2擴增/過度表現(HER2陽性)
b.第I部分延伸
■ 組別IA：先前曾接受過標準治療，在接受現有治療時或之後出現病情惡化，並認為其他標準療法不適合或無法耐受之HER2陽性乳癌病患
■ 組別IB：曾接受化學療法和amivantamab治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患
■ 組別IC：未曾接受治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患(將不會在韓國開放招募該組別的病患) (請參閱第12.3節)
c.第II部分劑量優化：NSCLC病患帶有
■ 組別IIA：EGFR外顯子20插入突變
■ 組別IIB：HER2外顯子20插入突變
■ 組別IIC：非典型EGFR突變
d.第III部分合併劑量遞增(僅限美國)：帶有EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變的NSCLC病患
3.過往療法：
a.第I部分劑量遞增：NSCLC病患必須曾接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，或者接受其他已獲准的標靶治療藥物，除非該標靶藥物被禁用。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
b.第I部分延伸：請參見上述納入條件2.b中特定組別資格的納入條件
c.第II部分劑量優化：組別IIA和IIB中的病患必須接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，亦或者接受其他可行且已核准之標靶藥物，除非此標靶藥物被禁用 。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
此外：
■ 組別IIA：病患必須未曾接受EGFR外顯子20標靶藥物治療，即拒絕或不符合所有證明有益的外顯子20標靶治療的條件
■ 組別IIB：病患必須未曾接受HER2 TKI標靶藥物治療
■ 組別IIC：病患可能接受過EGFR TKI治療
d.在第III部分(僅限美國)，病患可能先前已接受過多種治療
4.同意並能接受治療前切片檢查，而前提是該程序在臨床上是可行的，並且由試驗主持人認為不會造成不安全性
5.依據RECIST第1.1版定義具有可測量之疾病
6.患有CNS侵犯的病患，無論是之前接受過治療且病情已受到控制，還是未治療且無症狀者，均符合資格
a.需要使用類固醇的病患在接受第一劑試驗藥物的至少兩週前，必須維持原先或降低類固醇的劑量
7.先前曾患有或同時存在惡性腫瘤的病患，其自然病史或治療不會潛在干擾試驗藥物的安全性或療效評估，均符合資格
8.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態為0分或1分
9.充分的器官功能標準定義如下：
a.ANC ≥ 1500 cells/mm3 (1.5 x 103 cells/mm3)
b.血小板≥ 100,000/μL L (100 x 109/L)
c.血紅素≥ 9.0 g/dL (90 g/L)
d.AST (SGOT)和ALT (SGPT) ≤ 2.5倍ULN (若病患有肝轉移，則≤ 5.0倍ULN)
e.膽紅素≤ 1.5倍ULN；已知患有吉伯特氏症候群和/或獨立之間接膽紅素升高的病患均符合資格
f.腎絲球過濾率估算值≥ 55 mL/min
g.QTcF ≤ 450 msec
h.左心室射出率(LVEF)≥ 機構正常值下限，評估方法依據多頻心室功能攝影(MUGA)或超音波心動圖(ECHO)
10.以不咀嚼或壓碎的方式吞服口服藥物
11.具有生育能力的女性在開始接受試驗治療前的72小時內，必須具有陰性的血清懷孕檢測
12.具有生育能力的女性和未行手術結紮的男性，在試驗期間和治療結束後90天內，必須同意使用高度有效且醫學上認可的避孕方法

1.病患已知患有EGFR T790M的突變
2.目前參與其他實驗性藥物、疫苗或醫療器材的臨床試驗；在得到試驗委託者的允許後，可接受同時參與觀察性研究
3.軟腦膜疾病(LMD)和脊髓壓迫
－除非基期期間的MRI影像檢查結果顯示有LMD，但試驗主持人在臨床上未懷疑過病患患有LMD；受試者必須沒有LMD相關神經症狀
4.在接受第一劑試驗藥物之前的14天或5個半衰期(以較短者為準)內，接受其他抗癌治療或草藥(替代)治療
5.放射治療在接受第一劑試驗藥物的前2週內進行(對於緩和放射治療或立體定位放射手術，則在接受第一劑試驗藥物的前7天進行)；病患必須從所有與放射治療相關的毒性中完全康復
6.在接受第一劑試驗藥物的前21天內曾施行重大手術，或未完全從該手術引起的不良反應中康復
7.在接受第一劑試驗藥物前6個月內，具有第III或IV級的充血性心衰竭或嚴重非缺血性心肌病、不穩定或控制不佳的心絞痛、心肌梗塞或心室性心律不整等病史
8.過去曾有間質性肺病(ILD)、藥物引發之ILD、需由類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上活動性ILD的任何證據等病史
9.已知患有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的情況下，除非病患身體健康且罹患AIDS相關結果風險低
10.已知有需要治療的活動性感染，或有B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)的病史。HBsAg檢測陽性，但HBV DNA濃度正常的病患符合資格參與試驗。在沒有相關病史的情況下，不需要進行檢測
11.活動性胃腸道疾病(例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎或短腸症候群)，或有其他吸收不良症候群可能會影響藥物的吸收能力
12.試驗主持人認為，若受試者同時存在其他嚴重且未獲控制的醫療、心理或成癮情形，可能會對試驗計畫書的遵從性產生影響，甚至可能會禁止受試者參與試驗

目前CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物，在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌已獲得理想的治療效果。但三種CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物是否對免疫調節有不同效應則未知。我們邀請您參加本臨床試驗，這是一種臨床的研究，主要目的是為瞭解將CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物，作為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性早期乳癌的前導性治療時，是否三種不同的CDK4, 6抑制劑造成的免疫調節功能有所不同。
本研究的假說為，三種CDK4, 6抑制劑(Ribociclib、Palbociclib、Abemaciclib)併用抗荷爾蒙藥物(Letrozole)，作為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性早期乳癌之前導性治療時，造成的免疫調節效果不同。因此您參加本試驗將會接受「Ribociclib併用Letrozole」、或「Palbociclib併用Letrozole」、或「Abemaciclib併用Letrozole」此三種治療處方之其中一種。若您為停經前婦女，則會同時再加上Goserelin (俗稱停經針)。試驗期間約為16週，蒐集治療前、治療中及治療後之腫瘤切片、血液及糞便檢體。觀察此三種不同CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙治療之免疫調節差異，以及與此治療有關之療效預測生物標記。

檢驗三種CDK4, 6抑制劑在荷爾蒙受體陽性乳癌的免疫調節效果是否具差異。

1.您必須在開始進行任何評估前完成同意書簽署。
2.您必須在接受試驗篩選時為大於等於20歲的女性。
3.您必須為依據組織學診斷為雌激素受體陽性(ER+，>10%)和/或黃體激素受體陽性(PR+，>10%)的侵襲性乳癌。
4.您必須為第八版美國聯合癌症委員會(American Joint Committee on Cancer)分期之第二期或第三期之腫瘤期別。
5.您的體能表現狀態評分(ECOG)必須為0分或是1分。
6.您在隨機分組前七天內，需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能：
■血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■絕對嗜中性白血球計數(Absolute neutrophil count) ≥ 1,500/μL;
■血小板(Platelets) ≥ 100,000/μL;
■總膽紅素(Total bilirubin) ≤ 正常值上限的1.5倍數值；
■麩草醋酸氨基轉化酶(SGOT)及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶(SGPT) ≤ 正常值上限的2.5倍數值；
■血清肌氨酸酐(Creatinine) ≤ 1.5mg/dL，或肌氨酸酐廓清率(Creatinine clearance) ≥ 50 mL/min；
■部份凝血活酶時間(aPTT) < 正常值上限的1.5倍數值(有使用治療性抗凝血劑除外)。
7.您必須將計畫接受手術，且將會接受輔助性抗荷爾蒙治療。
8.您在治療開始的前七天心電圖檢查，校正QT間隔(QTc)必須小於450 msec。
9.您若為有生育能力的女性在開始接受試驗治療前七天內，血液驗孕結果必須是陰性。您必須不是在哺乳中。
10.您若為有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中、直到試驗完成後六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.您或您的代理人必須能夠遵從試驗規範的流程，並能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。您或您的代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署完成有日期的同意書。

1.您已接受過任何針對乳癌的治療(包括手術、放射線治療、化學治療、免疫治療、或抗荷爾蒙治療)。
2.您的腫瘤是HER2陽性，此是依據免疫染色(IHC)呈現3+，或免疫染色(IHC)呈現2+/螢光染色(ISH)呈現陽性。
3.您在五年內曾有其他癌症病史。已經治癒的基底細胞或上皮細胞皮膚癌、或子宮頸原位癌除外。
4.您有精神疾患或社會情境狀況而限制其遵從試驗要求。
5.您有嚴重未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
6.您在進案前28天內曾經接受重大手術、開放式切片或嚴重外傷。
7.您曾對與試驗藥品類似的化學成分有過敏反應。
8.您已知感染人類免疫不全病毒(不需強制檢測)。
9.您目前正有、或穩定但需要免疫治療的免疫系統慢性疾病(多發性硬化的免疫系統慢性疾病除外，例如類風溼性關節炎、硬皮症、乾燥症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎等)，或是有免疫缺乏症候群(遺傳性免疫缺乏、藥物引起之免疫缺乏)。
10.您目前正有全身的細菌性、病毒性或黴菌感染。
11.若您有下列狀況或治療可能會影響您的安全：
■您有病史或目前正經歷嚴重的心臟疾病，包括心衰竭(紐約心臟協會功能分級二到四)、六個月內有心肌梗塞、六個月內有不穩定心絞痛、六個月內有暫時缺血性中風、中風、心律不整需要治療、或未控制的動脈性高血壓。
■您同時有臨床上嚴重的心律不整，例如持續性的心室搏脈，臨床嚴重的未裝置心律調節器，在篩選時的心電圖有第二度或第三度心房心室阻斷。
■您有先天長QT症候群的病史，或已知有多型性心室心搏過速(Torsades de Pointe)的家族史。
■您曾有或正有嚴重的呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病、間質性肺病、或肺纖維化。
■若您有氣喘需要規則使用口服類固醇。
■您有嚴重的肝功能不全(Child-Pugh分級為C)，或是任何慢性肝臟或膽道疾病(若無嚴重的肝功能損傷，HBsAg 或HCV 檢測陽性允許納入本試驗)。
■您的試驗主持人認為您有任何病況不穩定的情形。
12.您無法或不願意接受一系列的乳房腫瘤切片。
13.您曾有對任何試驗藥品過敏的病史。