臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅳ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
療效評估
每半年一次回診時，試驗主持人必須確認參與者仍然具有臨床效益，並且可能繼續接受試驗治療。

主要納入/排除條件
1. 參加試驗之前，必須先完成受試者同意書簽署。
2. 參與者目前參加諾華公司贊助的全球試驗(母試驗)，接受ribociclib 併用其他藥物治療，且母試驗已達到主要評估指標。
3. 願意且有能力配合排定回診、治療計畫及其他試驗程序。
4. 參與者必須在母試驗中接受至少6 個療程的ribociclib 治療。
5. 經試驗主持人判斷臨床證據，參與者參與本試驗有臨床效益。1. 由於毒性或疾病惡化、未遵守試驗程序、撤回受試者同意書，或是依母試驗計畫書規定的其他理由，而在母試驗中永久停用ribociclib。
2. 參與者由於毒性未緩解而中斷母試驗的ribociclib 用藥(一旦毒性緩解且恢復ribociclib 用藥，符合其他所有條件的參與者可納入試驗)。
3. 當地有販售及補助ribociclib。
4. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到
停止治療後21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。高度有效的避孕方法包括：
a) 完全禁慾
b) 女性絕育
c) 男性伴侶絕育
d) 裝置子宮內避孕器(IUD)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS，定義為自隨機分配至第一次出現疾病惡化或因任何原因死亡(以先發生者為準)的時間，由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版(RECIST v1.1)判定

主要納入/排除條件
‧ 已簽署受試者同意書
‧ 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲(在台灣將僅納入≥ 20歲的病患)
‧ 由試驗主持人判斷能夠遵從本試驗之試驗計畫書
‧ 經組織學或細胞學證實並記錄患有無法進行根治性切除的轉移性或局部晚期疾病之乳腺癌。
– 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性晚期乳癌(ABC)。HER2陽性狀態將依據主要或轉移性病灶判定，定義為免疫組織化學分析法(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2。只要至少一種HER2檢測(IHC或ISH)得到陽性結果，參與者即可符合資格
試驗納入前必須提交一份具有代表性的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體之石蠟組織塊(建議)或至少20份包含未染色、新切、符合第8.7節所述條件之連續切片。特殊情況下，只要符合其他資格要求，則可接受11�{19份切片；但是，強烈建議至少20份切片。對於中國，符合資格要求的切片數量將根據中國人類遺傳資源管理辦公室(HGRAC)的規範
– 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範，腫瘤有ER陽性之紀錄，陽性之定義為當地依照用於確定HER2陽性的同一病灶(建議)，評估有≥ 1%的腫瘤細胞染色為ER陽性
‧ 根據RECIST第1.1版，評估至少有一個可測量的病灶和/或不可測量的疾病
– 試驗結束後接受誘導治療的參與者之備註：基期腫瘤評估必須符合第8.1.1.1節所列之條件
‧ 自完成輔助性或前導性全身性非荷爾蒙治療到疾病復發的無疾病間隔期≥ 6個月
‧ 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
‧ 以心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)所測量的左心室射出率(LVEF)至少為50%
‧ 良好的血液及末端器官功能，以下列於納入前7天內取得的實驗室檢查結果定義：
– 未補充顆粒性白血球聚落刺激因子時，嗜中性白血球絕對計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500 cells/μL)，但有一項例外：
患有良性家族性嗜中性白血球缺乏症的參與者：ANC ≥ 1.3 x 109/L (1300/μL)
– 血小板計數≥ 100,000 cells/L
– 血紅素≥ 9.0 g/dL
參與者可接受紅血球(RBC)輸血以達到此濃度
– 根據機構規範計算，估算的肌酸酐清除率≥ 30 mL/min
– 國際標準化比值(INR)和活化部份凝血活酶時間(aPTT) ≤ 1.5倍正常值上限(ULN) (接受抗凝血治療的參與者除外)
對於接受warfarin之參與者，穩定的INR需介於2到3之間。
對於接受肝素之參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5到2.5 ULN之間。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
– 血清天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍ULN (有肝臟轉移紀錄的參與者：AST和ALT ≤ 5倍ULN)
– 血清總膽紅素(TBILI) ≤ 1.5倍ULN，但患有吉伯特氏症候群的病患除外(≤ 3倍ULN)，其直接膽紅素應在正常範圍內
– 血清白蛋白≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
‧ 具有生育能力的女性：參與者必須同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性必須在治療期間及最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內維持禁慾，或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法。若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而導致永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地規範或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕措施以及有關禁慾可靠性的資訊。

‧ 針對男性：參與者同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。

維持期條件
參與者必須符合以下所有條件，方符合資格隨機分配至本試驗的維持期：
‧ 完成至少四個週期的誘導治療，其定義為
– 4次Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)注射+ 4次docetaxel輸注
或是
– 4次Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)注射+ 12次paclitaxel輸注
註：若參與者在納入前已接受一個或兩個週期的誘導治療，這些週期將計入維持期資格所需的週期數(例如，若參與者在納入前接受一個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) [或trastuzumab SC與pertuzumab IV或PH IV] + docetaxel，進入維持期前至少需要接受3個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) + docetaxel)
‧ 根據RECIST第1.1版，在誘導治療期間的最後一次腫瘤評估時達到SD狀態的最低值[或患有不可測量疾病的參與者為非CR/非PD] (即未出現PD)
‧ 誘導治療期間的最後一次評估時，左心室射出率(LVEF) ≥ 50%若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：
‧ 先前曾在轉移性乳癌(MBC)或晚期乳癌(ABC)時進行過全身性非荷爾蒙抗癌療法
註：允許在轉移性或局部晚期情況下，最多使用一線單一藥劑的內分泌療法(ET)。
若未發生限制性毒性或PD，在納入前允許其在第一線ABC情況下使用一個或兩個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) (或trastuzumab SC與pertuzumab IV，或PH IV)與docetaxel或paclitaxel。
‧ 先前曾接受SERD治療(例如fulvestrant)
‧ 先前曾在任何乳癌治療時使用已核准或試驗性抗HER2藥物治療，但前導性或輔助性治療的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) (或trastuzumab SC與pertuzumab IV或PH IV)、ado-trastuzumab emtansine、lapatinib和neratinib除外
‧ 接受trastuzumab，併用或不併用pertuzumab (IV、SC或併用固定劑量)，或在輔助性治療時使用ado-trastuzumab emtansine的6個月內疾病惡化
‧ 先前抗癌療法或手術的所有急性毒性作用未已緩解到NCI CTCAT第5.0版等級≤ 1或更佳情況(禿髮、等級≤ 2之周邊神經病變、或依照試驗主持人判斷未視為參與者安全性風險的其他毒性除外)
‧ 具有先前輔助性或前導性療法導致等級≥ 2持續性血液學毒性(NCI-CTC第5.0版)之病史
‧ 過去曾暴露於下列累積劑量之anthracycline類藥物史
– Doxorubicin ��360 mg/m2
– 微脂體doxorubicin ＞ 500 mg/m2
– Epirubucin ��720 mg/m2
– Mitoxantrone ��120 mg/m2
– Idarubicin ��90 mg/m2
若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量則不得超出相當於360 mg/m2的doxorubicin。(劑量轉換請參閱附錄10)
‧ 已知患有活動性控制不佳或症狀性的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有CNS轉移或脊髓壓迫病史的參與者若接受過確定性的局部療法(例如放射療法、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前2週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格
‧ 因晚期惡性腫瘤併發症而在靜態下有呼吸困難，或因其他疾病而需要持續接受氧氣治療
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗期間或最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內受孕
‧ 具生育能力女性在開始誘導治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性
‧ 開始誘導治療前28天內接受試驗性治療
‧ 開始誘導治療前14天內接受局部緩和性放療治療
‧ 同時參與任何其他治療性臨床試驗
‧ 已知對任何研究藥物、或重組人類或人源化抗體的賦形劑過敏
‧ 目前接受皮質類固醇的長期(連續＞ 3個月)每日治療(劑量為10 mg/天的methylprednisolone或等效劑量)，不包括吸入型類固醇
‧ 控制不佳的高血壓(例如：收縮壓＞ 180 mm Hg或舒張壓＞ 100 mmHg)
‧ 已知臨床上有符合Child-Pugh第B或C級的肝臟疾病的重大病史，活動性肝臟疾病包括活動性病毒或其他肝炎病毒(例如B型肝炎或C型肝炎)、自體免疫性肝病或硬化性膽管炎；目前有酒精濫用或肝硬化的情形
‧ 活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
– 篩選時，過去或目前有症狀性心搏過慢或靜止心率＜ 50次/分鐘(BPM)。
若心率至少50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的β阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的參與者仍可符合試驗資格
– 進入試驗前12個月內，曾有心絞痛或心肌梗塞病史
– NCI CTCAE第5版症狀性充血性心臟衰竭(CHF)等級≥ 3，或紐約心臟協會(NYHA)分類第II級以上心肌症的病史
– 使用Fridericia公式校正後的QT間隔(QTcF) ＞ 470 ms、曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史
– 過去或目前有ECG異常並經主持人判斷為臨床重大情況，包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞、病竇症候群、QT延長症候群，或有證據顯示先前發生心肌梗塞
– 有心室節律失常的病史或心室節律失常的風險因子，如結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、左心室肥大)、冠狀動脈心臟病(症狀性或診斷檢測證實缺血)、臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)，或QT延長症候群的家族病史
– 高風險未獲控制的心律不整(亦即休息時心率≥ 100/min的心房性心搏過速、顯著心室性心律不整[心室性心搏過速]或高等級房室[AV]阻斷[如二度第2型AV阻斷[莫氏2型]或三度AV阻斷])
– 未經適當藥物控制的嚴重心律不整、重度傳導異常
– 臨床上顯著的瓣膜性心臟病
– 在ECG上有透壁性心肌梗塞之證據
‧ 納入前14天內進行重大手術或有重大創傷，或預期在誘導治療期間需要進行重大手術。
註：無論試驗期別(誘導治療期或維持期)，若在試驗期間需要進行手術，應允許參與者在後續Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)治療之前達到恢復狀態至少14天。放置植入式中央靜脈注入裝置(例如Port-a-Cath®)則不視為重大手術。
‧ 有活性發炎性腸病、慢性腹瀉、短腸症候群、或重大上腸胃手術(包括胃切除手術)、或可能影響腸道吸收者
‧ 有併發、嚴重、未獲控制的感染，或已知HIV感染，但以下情況除外：
HIV陽性者只要抗反轉錄病毒療法穩定、CD4計數≥ 200 cells/μL、未檢測到病毒量，並在納入前12個月內無AIDS定義的伺機性感染病史，則符合試驗資格。
由於PK與抗反轉錄病毒治療的交互作用，必須持續根據當地處方資訊適當減少taxane劑量。
‧ 篩選前7天內曾有需要口服或IV注射抗生素之嚴重感染
‧ 任何會使病患無法安全參與試驗的嚴重醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常
‧ 篩選前5年內患有惡性腫瘤病史，不包括本試驗所研究之癌症，以及轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率＞ 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
‧ 對於停經前和更年期的女性：已知對LHRHa過敏，除非願意在需要卵巢抑制的ET開始前(即實驗組和對照組使用AI)接受雙側卵巢切除術
‧ 對於所有男性：已知對LHRHa過敏
‧ 對於停經前和更年期的女性，以及男性：不願意在需要抑制性腺功能的ET期間接受並維持已獲核准的LHRHa治療(即實驗組和對照組使用AI)。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
一、主要評估指標：
無惡化存活期(PFS)

二、次要評估指標：
次要療效指標：
1. 整體存活期(OS)
2. 臨床受益率
3. 最佳整體腫瘤反應率
4. 治療反應持續時間
5. EORTC QLQ-C30 and BR23 生活品質問卷評估
6. 生物標記分析
7. 惡化後存活期

安全性指標：
1. 治療引發不良事件之發生率及嚴重程度
2. 實驗室檢驗數值顯示臨床顯著異常之發生率及嚴重程度
3. 劑量調整之受試者比率

主要納入/排除條件
一、主要納入條件：
1. 女性。
2. 18歲(含)以上。
3. 組織學上確診為轉移性三陰性乳癌，可使用以石蠟保存之最初手術檢體或最近之檢體進行組織學上確診。必須具有實驗室檢驗之確診結果使得進行隨機分派。腫瘤細胞經免疫組織化學染色應呈現動情激素受體陰性及黃體素受體陰性反應(陽性腫瘤細胞核低於1% )、經免疫組織化學染色、或螢光或顯色原位雜交檢驗呈現第二型人類表皮生長因子受體陰性反應。若免疫組織化學染色之第二型人類表皮生長因子接受體結果無法明確判定，則需以螢光原位雜交確認為陰性反應。
4. 受試者必須先前已經接受過連續或組合之anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療。受試者可能在anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療之前已接受過前導性治療。
5. 受試者以anthracycline和/或taxane類藥物進行輔助性治療之無復發期間達12個月(含)以上。
6. 受試者經試驗主持人診斷為轉移性疾病並需進行化學治療。
7. 試驗主持人依RECIST 1.1版評估局部放射影像至少可觀察到一個可測量或不可測量之腫瘤病灶。
8. ECOG體能狀態評估為0或1分。
9. 未懷孕 (可能懷孕的女性)。
10. 願意在試驗期間以及化療結束後6個月內使用雙重阻隔性避孕法(可能懷孕的女性)。
11. 簽署受試者同意書。

二、主要排除條件：
1. 已以第一線化療治療局部復發及/或轉移性乳癌，包括內臟轉移疾病。
2. 轉移至腦部或已知惡化之中樞神經轉移(受試者之中樞神經轉移情況處於穩定狀態或經手術或放射治療之處置者允許參加試驗)。
3. 參加試驗四週內進行過重大手術。
4. 接受癌症免疫治療。
5. 患有嚴重阻塞性或侷限型肺部疾病。
6. 無法控制之發炎疾病(自體免疫或感染)。
7. 患有臨床上顯著之心臟方面疾病(NYHA stadium > 2)。
8. 實驗室檢驗結果(血液學、血液凝集、臨床化學)超過以下標準:
白血球計數(WBC) ≤ 3 x 109/升
嗜中性白血球數(ANC) ≤ 1.5 x 109/升
血小板 (Platelets) ≤ 100 x 109/升
血紅素(Hb) ≤ 9.0 克/分升(≤ 5.6毫莫耳/升)凝血酶原時間(PTT/ INR) > 1.5倍正常值上限(1.5x ULN)
天門冬胺酸轉胺酶(AST) 或丙胺酸轉胺酶(ALT) > 2.5倍正常值上限(2.5x ULN) (> 5倍正常值上限若有肝臟轉移)
鹼性磷酸酶 (Alkaline Phosphatase) > 2倍正常值上限(> 5倍正常值上限若有肝臟轉移)
總膽紅素(Total Bilirubin) > 1.5倍正常值上限(> 2.5倍正常值上限若有肝臟轉移)
9. 懷孕或正在哺乳
10. 已知人類免疫缺乏病毒檢驗(HIV testing)陽性反應
11. 患有先前紫杉醇類藥物相關之周圍神經病變且未復原至分數0或1。
12. 已知對EndoTAG-1組成分、標準paclitaxel和/或gemcitabine處方劑型產生過敏者。
13. 納入試驗前五年內曾患有乳癌以外之惡性腫瘤疾病；排除局部治療之皮膚癌(如基底或鱗狀細胞癌)。
14. 有活動性或顯著之神經疾病或精神疾病，可能影響受試者瞭解及提供受試者同意書，或可能影響試驗期間中樞神經系統之臨床與放射學評估。
15. 併用其他試驗中藥物；在納入試驗前30天內曾參與其他試驗中藥物的臨床試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標：無惡化存活期 (PFS)，定義為從隨機分配開始，到發生試驗主持人依據固體腫瘤反應評估標準第 1.1 版評估之經紀錄證實疾病惡化或因任何原因死亡為止（視何者先發生）所經過的時間。

關鍵次要評估指標：整體存活期 (OS)，定義為從隨機分配到因為任何原因死亡所經過的時間。

主要納入/排除條件
納入條件
受試者必須符合下列條件，才有資格參加本試驗：
1. 罹患依據 2018 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO)-美國病理科學會 (CAP) 指引由中央確認的第 2 型人類表皮生長因子受體陽性 (HER2+) 乳癌。
a. 在隨機分配之前必須提交組織塊或玻片，並由試驗委託者指定的中央實驗室確認為 HER2+
2. 罹患無法切除的局部晚期或轉移性（以下稱為「晚期」）疾病；若為復發性（接受過 [前導性] 輔助療法），則從早期乳癌情境下接受的任何 trastuzumab 或 pertuzumab 算起，到確診晚期 HER2+ 疾病為止，必須有最少 6 個月的無治療期。允許先前為了早期乳癌接受標準照護療法（例如，先前接受 ado-trastuzumab emtansine [T-DM1]）；但應注意排除條件第 1 項。
3. 曾接受 4-8 個週期（21 天週期）的 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane 先前治療作為晚期 HER2+ 乳癌的第一線療法，且沒有疾病惡化的證據（由試驗主持人判定）
a. 接受 <6 個週期（即，4-5 個週期）taxane 的受試者，只有在如果 taxane 因無法耐受之毒性（例如，經紀錄證實有影響功能的神經病變）而提前停用時，才符合資格。
b. 允許受試者在篩選期間（於完成化療後）接受額外 1 個週期的 trastuzumab 和 pertuzumab，以利完成篩選程序。試驗治療應在最後一個週期之 trastuzumab 和 pertuzumab 開始的 6 週內（± 3 天）展開。
c. 在篩選期間新發現患有無症狀腦部轉移，並接受局部中樞神經系統導向療法治療的受試者，允許（於化療完成後）接受最多額外 2 個週期的 trastuzumab 和 pertuzumab，以便進行必要的洗除期（見納入條件第 15 項和排除條件第 14 項）。試驗治療應在最後一個週期的 trastuzumab 和 pertuzumab 開始的 6 週內（± 3 天）展開。
4. 已知荷爾蒙受體狀態（根據當地指引；可為荷爾蒙受體陽性 [HR+] 或陰性 [HR-]）
5. 年齡為至少 18 歲，且同意當時在法律上為成人，且 ≥ 該地區規定的成年年齡
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 (ECOG PS) 為 0 或 1
7. 有足夠的肝功能，定義如下：
a. 總膽紅素 ≤1.5 倍正常值上限 (ULN)，但已知患有 Gilbert 氏症的受試者不在此限，其結合型膽紅素若 ≤1.5 倍正常值上限則可納入
b. 轉胺酶（天門冬胺酸轉胺酶/血清麩胺酸草醯乙酸轉胺酶 [AST/SGOT] 和丙胺酸轉胺酶/血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶 [ALT/SGPT]）≤3 倍正常值上限（若有肝臟轉移，則為 ≤5 倍正常值上限）
8. 有足夠的基線血液學參數，定義如下：
a. 嗜中性白血球絕對計數 (ANC) ≥1 x 103/μL
b. 血小板計數 ≥100 x 103/μL
c. 血紅素 >9 g/dL
d. 在進入試驗前接受任何輸血的受試者中，必須在先前 ≥14 天內未進行任何輸血的條件下符合上述血液學參數。
e. 在進入試驗前接受生長因子的受試者中，必須在先前 ≥14 天內未使用相關生長因子的條件下符合上述血液學參數。
9. 血清或血漿肌酸酐 ≤1.5 倍機構正常值上限。
10. 以第一劑試驗治療前 4 週內記錄的心臟超音波 (ECHO) 或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 評估，左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
11. 針對具生育能力的受試者，適用下列規定：
a. 必須在第一劑試驗治療前 7 天內有陰性的血清或尿液驗孕（最低靈敏度為 25 mIU/mL 或等效單位的 β 人類絨毛膜促性腺激素 [β-hCG]）結果。有偽陽性結果且有紀錄證實受試者並未懷孕的受試者，有資格參加。
b. 必須同意在試驗期間及最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，不試圖懷孕
c. 必須同意從受試者同意之時開始，且持續到最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，不哺乳或捐贈卵子
d. 如果有可能導致懷孕的性生活，必須從受試者同意之時開始且在整個試驗期間持續，並在最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，持續使用 2 種高度有效避孕方法，如附錄 C 所定義
12. 針對男性受試者，適用下列規定：
a. 必須同意從受試者同意之時開始且在整個試驗期間持續，並在最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，不捐贈精子
b. 如果能夠使他人受孕，而且與具生育能力的人有可能導致懷孕的性生活，必須從受試者同意之時開始且在整個試驗期間持續，並在最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，持續使用 2 種高度有效避孕方法，如附錄 C 所定義。
c. 與懷孕中或正在哺乳的人有性生活的男性受試者，必須從受試者同意之時開始且整個試驗期間，並在最後一劑試驗藥物後至少 7 個月，持續使用男用保險套
13. 在開始進行任何不屬於受試者所患疾病標準照護一部分的試驗相關檢測或程序之前，按照已由人體試驗委員會或獨立倫理委員會 (IRB/IEC) 核准的同意文件，提供已簽署的受試者同意
14. 願意且能夠配合試驗程序
15. 中樞神經系統納入 – 根據篩選時的含顯影劑腦部磁振造影 (MRI)，受試者可以有以下任何情況：
a. 沒有腦部轉移的證據
b. 未接受治療的腦部轉移，其無症狀而且（若在先前的腦部造影中發現）自開始接受 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane 的第一線誘導療法以來無惡化證據
c. 先前接受過治療且無症狀的腦部轉移
i. 先前曾接受局部療法治療的腦部轉移，自治療以來不得發生過惡化
a. 自全腦放射療法 (WBRT) 以來的時間是在第一劑試驗治療前 ≥ 14 天，自立體定位放射手術 (SRS) 以來的時間是在第一劑試驗治療前 ≥7 天，或自手術切除以來的時間是在第一劑試驗治療前 ≥28 天
ii. 必須有任何中樞神經系統治療的相關紀錄可用，以便能對目標和非目標病灶進行分類-
排除條件
受試者將基於下列任何理由被排除於本試驗之外：
1. 曾接受任何抗 HER2 和/或抗表皮生長因子受體 (EGFR) 酪胺酸激酶抑制劑，包括 pyrotinib、lapatinib、tucatinib、neratinib 和 afatinib（如果是在延長輔助情境下給予，而且從最後一劑 neratinib 到開始試驗藥物已經過至少 12 個月，則 neratinib 不在此限）的治療，或者目前正在參加另一項介入性臨床試驗
2. 基於任何理由無法接受含顯影劑的腦部磁振造影
3. 對 trastuzumab、pertuzumab 或是化學上或生物上與 tucatinib 類似的化合物產生過敏反應的病史（但對 trastuzumab 或 pertuzumab 產生且已成功控制的第 1 或 2 級輸注相關反應不在此限）、已知對試驗藥物其中一種賦形劑過敏，或對鼠類蛋白質的過敏反應
4. 根據表面抗原的表現判定為 B 型肝炎陽性、C 型肝炎感染陽性，或存在已知的慢性肝病。曾為了 C 型肝炎感染接受治療的受試者，若其有經紀錄證實且至少 12 週的持久病毒學反應則允許。關於以聚合酶連鎖反應 (PCR) 進行的 B 型肝炎去氧核醣核酸 (DNA) 濃度檢測，應遵循最新的當地指引。以 PCR 偵測到 B 型肝炎 DNA 濃度且需要核苷類似物或其他療法的受試者，不符合參加本試驗的資格。
5. 已知為人類免疫不全病毒 (HIV) 陽性的受試者，若符合下列任何條件，則予以排除：
a. CD4+ T 細胞計數 <350 cells/μL
b. 可測出的人類免疫不全病毒之病毒量
c. 在過去 12 個月內發生伺機性感染的病史
d. 接受穩定抗反轉錄病毒療法 <4 週
6. 懷孕中、正在哺乳，或計劃從受試者同意當時開始、直到最後一劑試驗藥物後 7 個月懷孕
7. 無法吞嚥藥丸，或有重大胃腸道疾病或手術而導致無法充分經口吸收藥物
8. 在第一劑試驗治療前 5 個抑制劑半衰期內曾使用強效細胞色素 P450 2C8 (CYP2C8) 抑制劑，或在前 5 天內曾使用強效細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 或 CYP2C8 誘導劑（見附錄 D 和附錄 E）
9. 目前患有症狀性鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、無法控制之高血壓或心律不整等狀況，或有隨機分配前 6 個月內發生心肌梗塞的病史
10. 有任何其他醫療、社會或心理社會因子，根據試驗主持人的意見可能影響安全性或對試驗程序的配合
11. 在開始試驗治療的 2 年內，有罹患另一種需要全身性治療之惡性腫瘤的證據
12. 目前有第一線誘導療法（即，trastuzumab、pertuzumab 和 taxane）引起之 ≥ 第 2 級毒性，但掉髮、神經病變和指甲毒性除外
13. 目前有 ≥ 第 2 級腹瀉
14. 中樞神經系統排除 – 根據篩選腦部磁振造影和臨床評估，受試者不得有下列任何項目：
a. 症狀性腦部轉移
b. 腦部轉移自開始使用第一線 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane 以來發生惡化
c. 目前正在以 >2 mg dexamethasone（或等效藥物）的每日總劑量，使用全身性皮質類固醇。針對需要以全身性類固醇控制共病症（例如，氣喘或自體免疫疾病）的受試者，每日劑量不得超過 2 mg dexamethasone（或等效藥物）。
d. 在可能對受試者造成風險的解剖部位中，有任何未接受治療的腦部病灶（例如，腦幹病灶）。該等病灶成功接受局部治療的受試者，若在其他方面符合資格，則可能允許在與醫療監測者討論並獲其核准後進行重新篩選。
e. 由試驗主持人記錄證實有已知或疑似的軟腦膜疾病 (LMD)
f. 控制不佳（>1 次/週）的癲癇發作，或儘管已針對腦部轉移進行中樞神經系統導向療法，仍有其他持續性神經學症狀

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要
‧ 2 年 iDFS 率。
[iDFS 事件的定義]
o 同側侵襲性乳癌復發（侵襲性乳癌復發涉及與原發病灶相同的乳腺實質）
o 同側局部/區域侵襲性復發（腋部、區域性淋巴結、胸壁和/或同側乳房皮膚的侵襲性乳癌復發）
o 遠端復發（除同側乳腺腫瘤和局部/區域性以外的任何解剖部位的乳癌）
o 侵襲性對側乳癌
o 死亡（乳癌/非乳癌原因/未知原因所致）
o 第二原發侵襲性癌（非乳癌）
* 所有原位癌（包括乳管原位癌 [DCIS] 和乳小葉原位癌 [LCIS]）都被排除，不算 iDFS 事件。

主要納入/排除條件
1. 簽署知情同意書 (ICF) 文件時年滿 18 歲的男性或女性。
2. 組織學或細胞學證實（初始活體組織切片或手術組織檢體）HER2 低表現（1+ 或 2+）* 和激素受體陰性**（雌激素受體 [ER] 和助孕酮受體 [PR] 都為陰性）乳癌***。
* HER2 低表現：根據美國臨床腫瘤學會/美國病理科醫師學會 (ASCO/CAP) 指南 (Allison 2020, Lin 2019) 診斷時，IHC 為 HER2 1+ 或 IHC 及 ISH 為 HER2 2+ 且原位雜交陰性。
** 激素受體陰性（ER 和 PR）：當根據 ASCO/CAP 指南進行 IHC 診斷時，其條件應為不到 1% 或 0% 腫瘤細胞核有 ER 或 PR 染色。
*** 炎症性乳癌、雙側或多灶性乳癌也可以被納入。但是，對於雙側或多灶性乳癌，只有在每個腫瘤的所有組織學檢查均證實為 HER2 低表現型和激素受體陰性後才允許納入，並將根據各腫瘤中處於 T 分期的最晚期腫瘤加以評估。
3. 根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第 8 版，基於手術前臨床、放射學或組織學評估為第 I、II 或 III 期的疾病。
4. 已完成先導性全身性化療。以下是此條件的例外：
‧ 接受過抗 PD-1（pembrolizumab 除外）、抗 PD-L1 或其他共抑制 T 細胞受體（例如，PD L2、CTLA-4、OX-40）標靶藥物的先導性化學治療的患者。
5. 已完成乳房和淋巴結病變的決定性切除（乳房切除術或乳防保留手術都可接受）
如下：
‧ 具有組織學陰性切緣的原發性腫瘤。
‧ 淋巴結：
- 如果在先導性治療前進行的任何活體組織切片為陽性，則需要在術前療法後對腋部進行額外的手術評估。
- 如果在先導性治療前進行的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部進行額外的手術評估。
- 如果在先導性治療後進行的前哨淋巴結活體組織切片為陽性，則建議對腋部淋巴結進行額外的手術評估。

- 如果在先導性治療後的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
- 允許在沒有前哨淋巴結活體組織切片的情況下進行腋部切開術
6. 在決定性手術時發現乳房中有殘存侵襲性癌（非 pCR）（根據 AJCC 第 8 版，pCR 定義為 “ypT0/Tis ypN0”）。
7. 已完成放射治療（僅適用於根據每個部位的標準照護指南接受輔助放射治療的患者 + 需要至少 2 週的洗除期）。
8. ECOG 體能狀態 0 至 1 分。
9. 根據篩選時實驗室檢測結果的評估，有足夠的骨髓、肝和腎功能。
10. 尿液或血清驗孕（在第一次治療前 7 天內進行）確認為陰性的停經後*女性或有生育能力的女性 (WOCBP)。
*評估更年期時，按年齡遵循以下要求：
‧ 50 歲以下：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，並且根據當地政策有停經後狀態的生化證據，或 (ii) 有絕育手術之書面證明（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）
‧ 50 歲及以上：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，(ii) 無月經至少 12 個月並因放射治療導致已進行卵巢切除術，或 (iii) 無月經至少 12 個月並因化學治療引發停經，或 (iv) 已進行絕育手術（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）。
同意以下避孕方法的 WOCBP 和有生育能力的男性：
‧ 持續時間（必須滿足以下所有條件）：
- 自簽署同意書時起
- 自臨床試驗所用藥物最後一次施用日期起 6 個月
‧ 方法（另見第 13.2.8 節）：
- 有生育能力的女性患者或有生育能力的男性患者之女性伴侶必須使用高度有效（定義為每年失敗率低於 1%）的避孕方法（例如，絕育手術、口服避孕藥或植入式荷爾蒙避孕劑），並且必須在上述規定時期內或直到更年期之前不得捐贈卵子。
- 其伴侶懷孕或有具生育能力之女性伴侶的男性患者，或有生育能力女性患者的男性伴侶必須在上述規定時期內進行絕育手術或禁慾、或使用避孕套，以避免藥物接觸胚胎，並且不得捐贈精子。
11. 已充分瞭解此臨床試驗的目的、內容及臨床試驗所用藥物的特性，已決定自願參加試驗，並提供本人或其法定代理人簽署的知情同意書。1. 在本試驗的第一劑治療 前4 週內參加過其他臨床試驗（包括醫療器材）（除非是非介入性臨床試驗或是介入性試驗的回診期超過最後一次施用 IP 藥後算 4 週）。
2. 存在非腺癌的不同組織學類型癌症，或存在腺癌和不同組織類型的混合癌症。
3. 在本試驗的第一劑治療時間之前，徹底切除原發性腫瘤後接受了任何全身性輔助治療。以下是此條件的例外：
‧ 依計畫書中指定的方案接受最多 4 個週期的 capecitabine 或 pembrolizumab 治療，且同時接受放射治療的患者。
與先前輔助治療相關的 AE 必須在治療的第一天之前根據不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版緩解至 1 級。
4. 已接受或計劃接受任何多聚 (ADP 核醣) 聚合酶 (PARP) 抑制劑作為輔助治療，包括 olaparib。
5. 依主持人判斷全身狀況不適合，可能無法接受本臨床試驗規劃的標準化學治療。
6. 如第 11.1.2 節所述，禁止施用 rhuGM-CSF（例如對藥物有過敏反應）。
7. 其他原發性惡性腫瘤的病史。以下是此條件的例外：
‧ 過去經過治癒性治療的惡性腫瘤，在本試驗第一劑治療之日期前 5 年內沒有已知的活動性病變並且復發風險低
‧ 經充分治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性色斑黑色素瘤
‧ 依主持人判斷，已充分治療且無疾病證據的原位癌（例如子宮頸原位癌）
8. 在本試驗第一劑治療之日期前 4 週內使用全身性免疫抑制劑或接受全身性免疫抑制劑治療。以下是此條件的例外：
‧ 鼻腔噴霧劑、吸入劑、局部類固醇軟膏或局部注射類固醇以控制症狀（例如關節內注射），依主持人判斷
‧ 生理劑量不超過 10 mg/天的全身性皮質類固醇（prednisone 或等效藥物）
‧ 以類固醇作為預防過敏反應的事前用藥
（例如，電腦斷層掃描 [CT] 的前置處置、細胞毒性化學治療的前置處置）
9. 診斷為活動性原發性免疫缺陷。
10. 活動性或先前的自體免疫疾病或發炎性疾病（如炎症性腸道疾病、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群或 Wegener 氏症候群）。以下狀況是此條件的例外：
‧ 白斑症或脫髮
‧ 第 1 型糖尿病
‧ 已緩解的兒童時期氣喘/異位性反應
‧ 需要間歇性使用支氣管擴張劑或局部注射類固醇
‧ Sjorgen 氏症候群
‧ 接受穩定激素補充治療的甲狀腺功能低下症
‧ 不需要全身性治療的慢性皮膚病，包括乾癬
‧ 過去 5 年內沒有活動性疾病的患者，其相關病史經主持人判斷與施用 IP 無關
11. 活動性傳染病，包括結核病（根據臨床病史、身體檢查、X光影像檢查結果、臨床評估，包括根據當地常規進行的結核病檢測）、B 型肝炎（HBV 表面抗原 [HBsAg] 陽性）、C 型肝炎（HCV RNA 陽性）、人類免疫缺乏病毒（HIV 1/2 抗體陽性）。以下是此條件的例外：
‧ 先前（非活動性）HBV 感染（B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc] 存在且無 HBsAg）*
‧ 慢性 HBV 感染（HBsAg 陽性），並根據各中心標準程序，HBV DNA 為檢測不到或低於正常值下限，且患者在第一劑試驗治療前已接受抗病毒預防治療（HBV DNA 檢測結果需在本試驗第一劑治療前的 4 週內檢查）*
‧ 自 HCV 藥物治療結束以來已超過 12 週，並且未檢測到 HCV RNA（維持持續病毒反應 [SVR]）。HCV RNA 檢測結果需要在第一次施用日期前 4 週內確認*
‧ 抗 HCV 抗體偽陽性（抗 HCV 抗體為陽性但 HCV RNA 為陰性，經諮詢相關專科醫師確認有資格參加本次臨床試驗）
*如果專科醫師根據每個中心的政策確定患者合適，則可以考慮將第一劑治療前新增或保持適當預防措施的患者納入試驗。
12. 篩選時巨細胞病毒 (CMV) 聚合酶鏈鎖反應 (PCR) 為陽性。
13. 本試驗首劑治療前 4 週內接受除乳癌決定性切除術以外的重大手術（根據主持人判斷），有具臨床意義的創傷性損傷，或預計在臨床試驗期間需要進行重大手術。（完成 30 天安全性回診後，允許進行乳房重建手術。）
14. 本試驗第一劑試驗治療前 2 週內接受放射治療。
15. 治療的第一天因施用其他藥物和/或先前的癌症治療，而具有持續未解決或不穩定的嚴重毒性（依據不良事件通用術語標準 [CTCAE] 版本 5.0 的 2 級或更高等級之毒性）（不包括脫髮、食慾減退和周邊神經病變）。
16. 患有嚴重、不受控制的全身性疾病（包括但不限於以下各項）：有症狀的鬱血性心衰竭（對應紐約心臟學會 (NYHA) 分類 III 至 IV 級）、未經控制的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺病、伴有腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病，或任何可能會限制遵循臨床試驗要求的精神疾病/社會狀況，顯著增加不良事件的風險，或損害患者完成知情同意書的能力。
17. 任何具有臨床意義的心血管、呼吸、肝臟、腎臟、血液、胃腸道、內分泌、免疫、皮膚、神經或精神疾病的病史，或存在持續疾病狀況（依主持人定義），使患者的安全可能受到影響，或者試驗結果的療效可能受到影響。
18. 本試驗第一劑治療前 4 週內接受過活性疫苗，或預計在本試驗期間接受活性疫苗者：
‧ 注射用季節性流感疫苗一般為滅活疫苗，本試驗可接受；然而，鼻內流感疫苗（例如 Flu-Mist®）為活性減毒疫苗，本試驗不接受。
‧ 可接受第一劑試驗 IP 至少 1 週前注射之 COVID-19 (SARS-CoV-2) 疫苗。
19. 患者懷孕或正在哺乳或預期在試驗預計持續時間（從篩選回診開始到治療最後一劑後 6 個月內）受孕或使伴侶受孕。
20. 患有導致難以參加此臨床試驗的嚴重疾病，並且預計無法遵循試驗程序、限制和要求（根據主持人判斷）。
21. 藥物濫用、醫療、心理或社會狀況可能會干擾患者參與試驗或試驗結果之評估（根據主持人判斷）。
22. 有一名直系親屬（例如，配偶、父母/法定監護人、兄弟姐妹或子女）是任一試驗中心或直接參與本試驗的委託者工作人員，除非人體試驗委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC)（由主席或其指定人員）批准，允許此條件針對特定患者為例外（根據主持人判斷）。