臨床實驗

試驗目的

在轉移性或局部晚期乳癌參與者中，判定SAR439859 400 mg口服相較於醫師選定的內分泌單一療法是否可改善無惡化存活期(PFS)。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

SAR439859SAR439859

主成分,劑型,劑量

SAR439859
SAR439859
,膠囊
膠囊
,100
100

宣稱適應症

人類表皮生長因子2 (HER2)陰性且先前曾曝露於荷爾蒙療法的局部晚期或轉移性乳癌患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

無惡化存活期的定義為從隨機分配日期到首次記錄到腫瘤惡化(由獨立中央審核員[ICR]依實體腫瘤反應評估標準[RECIST 1.1]評估)或死亡(任何死因) (以先發生者為準)日期之間的時間間隔。

主要納入/排除條件

參加本研究計畫的條件:
年齡
(1) 在簽署受試者同意書時，參與者年齡必須為18歲(含)以上(台灣地區須年滿20(含)以上)。
參與者的類型與疾病特徵
(2) 參與者具有組織學或細胞學證實的乳房腺癌診斷。
(3) 有證據顯示參與者有轉移性疾病，和/或有局部晚期疾病，不適合接受以治療為目的的放射線治療或手術。
(4) 以符合當地標準的免疫組織化學(IHC)分析，根據最近期的腫瘤細胞染色得到雌激素受體(ER)陽性(大於等於1%的陽性染色細胞)的紀錄。
請注意，若主要腫瘤為雌激素受體(estrogen receptor, ER)陽性而任何後續轉移病灶為雌激素受體(estrogen receptor, ER)陰性，不可選擇納入該名參與者。
(5) 主要腫瘤或任何轉移部位兩者之一必須以免疫組織染色 (Immunohistochemistry，IHC)測定為人類表皮生長因子受體2 (HER2)無過度表現(0、1+)，或根據原位雜交法(Fluorescence in situ hybridization，FISH)以HER2 單探針檢測，若平均每個細胞HER2 拷貝數小於6.0 個訊號；或針對第17 對染色體上以雙探針檢測HER2/著絲粒(CEP 17)之比值小於2，且平均每個細胞HER2 拷貝數小於6.0個訊號(依美國臨床腫瘤學會準則)顯示為原位雜交陰性。
請注意，若主要腫瘤為人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陰性而任何後續轉移病灶為HER2陽性，不可選擇納入該名參與者。
(6) 參與者必須於先前針對晚期乳癌(單一藥物或合併治療，荷爾蒙治療線數不限)的連續內分泌療法至少6個月後惡化，或於完成輔助內分泌療法後12個月內惡化。
性別
(7) 女性參與者必須為停經後女性，定義如下列之一：
1. 年滿60歲的女性
2. 年齡未滿60歲的女性：
﹣ 隨機分配前超過12個月，無接受化療、tamoxifen(諾瓦得士錠R)及toremifene(弗瑞斯錠R)治療的情況下自然停止月經。
﹣ 或停止月經期間為12個月以內，或繼發於子宮切除術，並且根據機構標準隨機分配前的濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後範圍之內(或者大於34.4 IU/L，若無機構標準)。
﹣ 或曾接受荷爾蒙替代療法但已停止該治療，並且根據機構標準隨機分配前的FSH濃度落在停經後範圍之內(或者大於34.4 IU/L，若無機構標準)。
﹣ 或處於雙側卵巢切除手術後狀態。
﹣ 或以經骨盆放射療法進行雙側卵巢消融術後。
﹣ 或參與者為停經前女性並使用促性腺激素釋放激素(GnRH拮抗劑)至少4週(應於試驗治療期間繼續使用)。
若您有下列任一情況，您將無法參加本研究計畫:
醫療狀況
(1) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG)為2以上 。
(2) 試驗主持人或試驗委託者認為會對參與者在本試驗中的參與有不良影響的顯著併發疾病，包括精神病況。
(3) 可能影響口服試驗藥品(IMP)吸收的醫療病史或持續中的胃腸疾患。參與者無法正常吞嚥及服用膠囊。預測對口服治療的遵從性不佳。
(4) 由試驗主持人判斷參與者不適合參與，不論原因為何，包括醫療或臨床病況，或參與者可能有不遵從試驗程序的風險(亦即不願和無法遵循排定回診、藥物投予計畫、實驗室檢測、其他試驗程序及試驗限制)。
(5) 隨機分配前4週內進行重大手術。
(6) 參與者患有任何其他癌症。基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌或任何其他癌症已充分接受治療，且有超過3年無疾病之參與者可允許納入試驗。
(7) 對於醫師選定之內分泌治療屬於禁忌症之任何醫療病況。
與疾病相關之排除條件
(8) 參與者的平均餘命不到3個月。
(9) 參與者僅發生骨轉移(僅發生骨轉移的定義為骨轉移而無涉及任何其他器官的佐證)。
(10) 參與者已知有未治療、症狀性或需要接受療法以控制症狀之腦轉移。腦轉移的參與者若具備以下條件則可符合資格：
﹣ 開始試驗治療至少4週前已完成治療(全腦放射療法、放射手術或合併治療)，且已從該治療的影響中復原，且神經系統穩定。
用於治療腦轉移的任何皮質類固醇必須已於第一劑IMP前停用2週以上，且停藥後未出現症狀。
(11) 根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(NCI-CTCAE) 版本5.0，任何先前治療相關的不良反應未改善至小於第2級，禿髮症為例外。
先前/併用療法
(12) 先前接受任何其他SERD化合物的治療，fulvestrant(法洛德注射液R)若於隨機分配至少3個月前停用則為例外。
(13) 隨機分配前不到2週或5個清除半衰期(以較長者為準)內接受ataz

試驗計畫聯絡資訊

陳怡伶

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數24 人，全球人數282 人

試驗目的

主要目的：
•在曾於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法的晚期HER2+乳癌華人患者(含中國大陸、香港和台灣)，評估margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的療效(以盲性中央獨立評估委員會[BICR]評估的無惡化存活期[PFS]作為評估指標)。
次要目的：
•評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的整體存活期(OS)。
•由試驗主持人評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的PFS 。藉由BICR評估margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的療效，包含客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DoR)、臨床獲益率(CBR)。
•評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的安全性概況。
•評估上述患者margetuximab的抗藥物抗體(ADA)以及對PK、療效和安全性的影響。
•了解上述患者margetuximab的群體藥物動力學。
•在所有接受試驗治療的患者中，評估FcγR對偶基因變異對於margetuximab療效的影響。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

Margetuximab

主成分,劑型,劑量

Margetuximab,注射針劑,25

宣稱適應症

Breast cancer

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

療效評估指標的定義
− 由BICR評估的無惡化存活期- 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。疾病惡化的確認是以RECIST 1.1為準，並由BICR做出評估。
− 整體存活期：整體存活期定義為從隨機分配到死亡日期(任何原因)的時間。
− 由試驗主持人評估的無惡化存活期- 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。疾病惡化的確認是以RECIST 1.1為準，並由試驗主持人做出評估。
− 客觀反應率：反應可評估族群中，達到CR或PR之最佳反應(當這類反應是在首次觀察到反應的6週後確認時)的受試者比例。未接受評估的受試者將視為無反應者。
− 臨床效益率：反應可評估族群中，達到CR、PR或SD之最佳反應的受試者比例
− 治療期間：定義為從初始反應開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。
− 無惡化存活期 - 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。

次要試驗指標分析
− 利用摘要和列表及CR、PR、SD、PD和NE等類別的敘述性評估，進行腫瘤反應分析。
− 在適當結果下，客觀反應率的80%和95%信賴區間的分析。
− 以Kaplan-Meier法進行的腫瘤反應持續時間分析，並描述持續> 3個月、> 6 個月、> 9個月之反應的發生率和百分比。
− CBR 95%信賴區間的敘述性摘要。
− 以Kaplan-Meier法進行的PFS和OS分析。事件數、中位數的敘述性分析，以及6個月和12個月時間點的無事件受試者百分比。

主要納入/排除條件

主要納入條件：
1. 在進行任何篩選前取得受試者書面同意。
2. 您必須是在篩選時年滿18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1
4. 受試者患有經組織學檢查確認的HER2陽性轉移性乳癌。備註：HER2陽性的定義為在試驗單位或符合國家標準的合格中央實驗室執行的病理學檢測/再檢測中，至少為IHC 3+、FISH陽性或CISH陽性。
5. 受試者已於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法(須包含trastuzumab和其他抗HER2藥劑，例如lapatinib、pyrotinib、pertuzumab或T-DM1)，不論是否曾接受(新)輔助抗HER2療法
6. 受試者曾於轉移性治療情境下，總共接受過不超過三線的療法(包含抗HER2標靶療法或化療)，且必須在接受最新一線療法期間或之後，根據RECIST 1.1判定發生疾病惡化。
 允許曾接受放射療法、化療、荷爾蒙療法。
 內分泌療法將不視為轉移性治療情境下的前幾線療法。
 完成治療後的6個月內導致復發的新輔助治療或輔助治療，將視為一線轉移性疾病治療。
 過往治療期間的給藥中斷、延遲、暫停，或為了控制毒性而變更療法，在未發生疾病惡化的條件下均不構成新一線療法。
7. 受試者有至少一個依RECIST 1.1定義的可測量病灶。
8. 先前伴隨抗腫瘤療法出現的不良事件，已恢復至NCI-CTCAE v4.03級別≤ 1 (但NCI-CTCAE v4.03級別≤ 2的掉髮、穩定感覺神經病變或已穩定的輸液後電解質紊亂為例外)。
9. 受試者預期平均壽命≥ 12週。
10. 受試者在隨機分配前4週內未接受輸血或生長因子的支持療法，而且有充足的器官功能，定義如下：
 絕對嗜中性白血球數目(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
 血小板數目 ≥ 100 x 109/L
 血紅素≥ 90 g/L
 血清肌酸酐(≤ 1.5倍正常值上限(ULN))或肌酸酐清除率計算值(≥ 50 mL/min) (根據Cockcroft-Gault公式計算；見附錄4)
 總膽紅素(total bilirubin) ≤ 1.5倍正常值上限(ULN)，或直接膽紅素≤1.0倍正常值上限(ULN)
 AST和ALT ≤ 2倍正常值上限(ULN)，而在有肝臟轉移的條件下必須≤ 5倍正常值上限(ULN)。
 心臟彩色都卜勒左心室射出分率(LVEF) ≥ 50%
11. 受試者在隨機分配時的驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性承諾從開始參與試驗前六個月內，直到試驗結束及接受最後一劑藥物後，採取合適且有效的避孕措施或禁慾。或者參與試驗的女性是不具生育能力的女性，定義為：
 曾透過手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)的女性，或
 女性的年齡≥60歲，或
 女性的年齡為≥ 40歲且< 60歲、已有12個月無月經，且濾泡刺激素檢查結果落在檢測醫院的停經後參考範圍內。
12. 遵囑性良好且願意參與追蹤訪診的受試者。

主要排除條件
1. 受試者罹患有症狀、未受控制的腦或軟腦膜轉移。若受試者患有已知且已治療的腦轉移，則必須取得隨機分配前4週內的基期CT或MRI數據。在隨機分配前，受試者應已接受腦轉移治療至少四週(如適用)。若受試者需要在隨機分配後使用類固醇治療，則類固醇的劑量(< 10 mg/日prednisone或等效藥物) 應在隨機分配前已穩定至少四週，且無重大神經學症狀
2. 受試者患有無法以引流或其他方法控制的第三空間間質性積液(例如：大量肋膜積液和腹水) 。
3. 受試者在隨機分配前2週內接受局部或全身性抗腫瘤治療，包含放射療法、化療、手術切除(重大乳癌手術)或標靶療法；在隨機分配前7天內接受抗腫瘤內分泌療法。
4. 受試者在隨機分配前4週內接受任何試驗性治療(含margetuximab) 。
5. 受試者有在隨機分配前4週內接受重大手術，且手術影響尚未復原的病史。
6. 受試者在隨機分配前5年內患有其他惡性腫瘤(不包括完全治癒的子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌) 。
7. 受試者患有嚴重且未受控制的疾病，包括但不限於
 無法控制的噁心和嘔吐，以及任何其他重度胃腸疾患
 活動性病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎(HBV；Hbs Ag陽性，且HBV-DNA (≥ 103 copies/ml或(≥ 500 IU/ml)、C型肝炎(HCV)等。
 無法控制的嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等。
 無法控制的嚴重肺病，例如嚴重傳染性肺炎、間質性肺病等。
 在隨機分配前6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、暫時性腦缺血發作；有臨床意義的心律不整、鬱血性心衰竭(NYHA II-IV)、心包炎或嚴重心包積液、心肌炎等。
8. 受試者已知對重組蛋白質、聚山梨醇酯80、苯甲醇，或margetuximab、trastuzumab或其他試驗治療製造過程中所含的任何賦形劑過敏。針對曾對trastuzumab或其他單株抗體產生輸注反應的受試者，如果沒有trastuzumab治療的禁忌症，則該名受試者有資格進入試驗。
9. 受試者有使用trastuzumab的禁忌症，或有造成干擾的疾病而使受試者無法使用試驗主持人開立的化療。
10. 受試者在隨機分配前四週內曾接種任何活病毒疫苗；允許接種不活化流感疫苗。
11. 懷孕中或正在哺餵母乳，或預期在試驗期間受孕的受試者。
12. 患有失智或任何精神狀況，而可能妨礙受試者同意書的理解與簽署。
13. 有任何疾病、治療或實驗室檢驗結果異常，而可能干擾試驗結果、影響受試者對試驗的完整參與，或試驗主持人不認為受試者適合參加本試驗。

試驗計畫聯絡資訊

洪千蘋 (02)2311-1680 #228 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數10 人，全球人數100 人

試驗目的

本試驗將評估ipatasertib合併 atezolizumab及paclitaxel，對過去未接受過此治療之局部晚期無法切除或轉移性三陰性乳癌(TNBC)的療效、安全性與藥物動力學。具有細胞程式死亡-配體1 (PD-L1)非陽性和PD-L1陽性腫瘤的病患，將分別單獨納入群組1和群組2中。將在兩個獨立納入的群組(群組1及2)中評估ipatasertib合併atezolizumab及paclitaxel，並於群組1中評估ipatasertib合併 paclitaxel。
(詳細內容請參照本試驗計畫書及計畫中文摘要)

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Ipatasertib, Atezolizumab, Paclitaxel

主成分,劑型,劑量

Atezolizumab
Ipatasertib,錠劑
靜脈注射劑,100mg/tab, 200mg/tab
840mg/14ml

宣稱適應症

轉移性三陰性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要療效目的
本試驗的主要療效目的乃是根據下列共同主要指標，單獨評估各群組中(即：群組1中的A組相對於C組與B組相對於C組，及群組2中A組相對於B組) 實驗組治療相較於對照組治療的療效：
•隨機分配後試驗主持人評估的無惡化存活期(PFS)，定義自隨機分配至首次出現疾病惡化(依實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)於當地判定)或任何原因之死亡事件(以先發生者為準)所經過的時間
•隨機分配後總存活期(OS)，定義自隨機分配至因任何原因而死亡為止所經過的時間


(完整之排除條件請參照試驗計畫書)

主要納入/排除條件

【納入條件】
●已簽署受試者同意書
●簽署受試者同意書時男女性年滿18歲(臺灣僅納入年齡為20歲以上者)
●由試驗主持人判斷，願意且能夠完成所有試驗相關評估包括病患通報結果(PRO)評估
●根據RECIST v1.1為可測量疾病曾接受放療的病灶只有在該部位自放療以來已有明確資料顯示疾病惡化時，方可視為可評估疾病。
●美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態評分為0或1
●第1週期第1天首次試驗治療前14天內具足夠血液和器官功能，定義如下：
-嗜中性白血球 (ANC>=1500/μL)
-血紅素>=9 g/dL
-血小板計數>=100,000/μL
-血清白蛋白>=3 g/dL
-總膽紅素<=1.5倍正常值上限(ULN)，以下狀況除外：
可納入已知罹患吉伯特氏症候群且血清膽紅素濃度<= 3倍ULN的病患。
-AST與ALT<=2.5倍ULN，以下情況除外：
記錄顯示患有肝或骨轉移的病患可為AST和ALT<=5倍ULN。
-ALP<=2倍ULN，以下情況除外：
已知侵犯至肝臟的病患可為ALP<=5倍ULN。
已知侵犯至骨骼的病患可為ALP<=7倍ULN。
-PTT (或aPTT)以及INR<=1.5倍ULN (正接受抗凝血療法的病患除外)
正接受肝素治療的病患，應為PTT(或aPTT)介於1.5至2.5倍ULN之間(或病患
開始接受肝素治療前的數值)。
正接受coumarin衍生物治療的病患，應為連續兩次測量(相隔1至4天)評估
的國際標準化比值(INR)介於2.0和3.0之間。病患應接受穩定抗凝血劑療程。
-血清肌酸酐< 1.5倍ULN或依據Cockcroft-Gault腎絲球過濾率估算之肌酸酐
廓清率 50 mL/min：
(140 - 年齡) x (體重以kg表示) x 0.85 (若為女性)/72 x (血清肌酸酐以
mg/dL表示)
-空腹總葡萄糖濃度<=150 mg/dL及糖化血色素<=7.5%
●預估壽命至少達6個月

(完整之排除條件請參照試驗計畫書)
【排除條件】
●無法遵從試驗與追蹤程序
●具有吸收不良症候群病史或其他病況，而干擾腸道吸收或導致病患無法或不願吞服藥物
●須接受全身性抗微生物治療(包括抗生素、抗黴菌藥物以及抗病毒藥物)的活性感染
●已知感染人類免疫缺陷病毒(HIV) (篩選時人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測結果必須為陰性)
●已知臨床上有符合Child-Pugh第B或C級肝臟疾病(包括活動性病毒或其他肝炎)(例如：篩選時B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性或C型肝炎病毒[HCV]抗體陽性)的重大病史；目前有藥物或酒精濫用或肝硬化
-過去曾罹患/已治癒B型肝炎病毒(HBV)感染的病患(定義為HBsAg檢測結果呈陰性，而B型肝炎核心抗體[HBcAb]檢測結果呈陽性，且HBV DNA檢測結果呈陰性)符合參與資格。
-陽性HCV抗體病患僅有在HCV RNA聚合酶連鎖反應(PCR)分析結果為陰性時，方可符合試驗資格。
●正在接受HBV抗病毒治療
●第1週期第1天前28天內曾接受重大手術程序、開放性切片或發生顯著創傷，或者預期在試驗期間需要接受重大手術序。
置入血管通路設備不視為重大手術。
●試驗期間或最後一劑ipatasertib/安慰劑後28日內、最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內，以及最後一劑paclitaxel後6個月(以較晚者為準)懷孕或哺乳，或打算懷孕具生育能力女性(未停經且無非治療誘發停經≥12個月或手術節育)於開始使用試驗藥物前96小時，或第1週期第1天開始的7天內(如為此狀況，必須在第1週期第1天投藥前確認尿液懷孕檢查結果為陰性)的血清懷孕檢查結果必須呈陰性。
●紐約心臟協會第二、三或四級心臟衰竭；左心室射出分率<50%；或目前有需藥物治療的心室性心律不整
●目前有不穩定心絞痛，或第1週期第1天前6個月內曾有心肌梗塞病史
●先天性QT延長症候群，或篩選時以Fridericia公式校正後的QT間期(QTcF) >480毫秒
●過去或目前有ECG異常並經主持人判斷為臨床重大情況(包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞或有證據顯示先前曾發生心肌梗塞)
●需要長期接受皮質類固醇劑量> 10 mg/天的prednisone治療，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑基期時不允許長期使用皮質類固醇，除極少數例外狀況外。請參閱atezolizumab特定排除條件。第1週期第1天前14天內，曾接受已核准或試驗用的癌症治療
●因任何其他疾病、代謝功能障礙、主持人基於身體檢查結果或臨床實驗室結果合理懷疑罹患特定疾病或病症，而導致不得使用試驗藥物、或可能影響結果判讀，或導致病患有較高風險出現治療併發症

(完整之排除條件請參照試驗計畫書)

試驗計畫聯絡資訊

蕭雅云 (02)2544-6538 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數30 人，全球人數1155 人

試驗目的

本試驗採用第2/3期調適性設計。如果本試驗僅以第2期形式繼續進行，將進行PFS (H1)的優越性檢定，不進行OS (H2)的非劣效性檢定。如果達成PFS (H1)的優越性，將正式進行OS (H3)的優越性檢定。否則，將提供估計的OS。以下列出本試驗第3期的主要目的。

1. 盲性獨立中央審查(BICR)根據RECIST 1.1比較olaparib併用pembrolizumab與化療併用pembrolizumab的無惡化存活期(PFS)。
2. 比較olaparib併用pembrolizumab與化療併用pembrolizumab的整體存活期(OS)。

試驗階段分級

Phase Ⅱ,Phase Ⅲ

藥品名稱

KEYTRUDA®/吉舒達® / Lynparza® Film-coated Tablet /令癌莎膜衣錠

主成分,劑型,劑量

4-[(3-{[4-(cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1(2H)-one
Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb),Injection
Film-coated Tablet,100 mg/ 4 mL/ vial
100 mg, 150 mg

宣稱適應症

三陰性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1. PFS，自隨機分配至發生經證實疾病惡化或任何死因死亡的最早日期，以先發生者為準
2. OS，從隨機分配至死亡(不論原因為何)的時間

主要納入/排除條件

欲符合本試驗納入資格，您必須：

1. 中央確診罹患局部復發無法手術的三陰性乳癌(TNBC)，先前未因轉移性病症接受化療，且無法治癒。
或
罹患先前未曾接受化療的轉移性TNBC。

2. 若曾以前導性輔助/輔助治療方式接受全身性治療，則允許曾接受先導性輔助/輔助為anthracycline和/或taxane的治療；除非您無法使用anthracycline和/或taxane，或主治醫師認為其並非您之最佳治療選擇。
註：若您無法使用anthracycline和/或taxane，或主治醫師認為其並非您最佳治療選擇，則具有原發性轉移性TNBC者符合參與試驗資格。

3. 由當地放射學檢查判定，患有RECIST 1.1中定義的可測量疾病。

4. 已提供近期取得或留存(未超過3年)，供中央判定TNBC、PD-L1、BRCA和HRD狀態的腫瘤病灶粗針或切除切片，這些腫瘤病灶之前並未經放射線照射過。

5. 簽署受試者同意書當天年滿18歲的男性或女性。(台灣法定成年人須年滿20歲)

6. 誘導試驗治療開始前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。

7. 從第一次試驗治療之日起，預期壽命≥ 27週。

8. 在試驗治療開始前10天內，顯示您有良好的器官功能。

9. 如為男性受試者，則其必須遵照以下避孕方法：

男性受試者
男性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。

若您為男性，在治療期間和最後一劑試驗治療後至少180天，需同意遵守下列事項，方具有試驗資格：
• 避免捐贈精子
以及下列之一：
• 禁止進行異性性行為作為您偏好且日常的生活方式(長期並持續禁慾)且同意維持禁慾
或
• 必須同意進行避孕，除經確認為無精子症(輸精管結紮術或繼發於醫療原因)，詳細說明如下：

◦ 與具生育能力且目前尚未懷孕的女性(WOCBP)進行陰莖-陰道性行為時，同意使用男性保險套且伴侶使用另一種避孕方法。
註：伴侶已懷孕或正在哺乳，您必須同意不可進行陰莖-陰道性行為或每次進行陰莖-陰道性交時必須使用男性保險套。

10. 如為女性受試者，必須遵照以下避孕方法：

女性受試者
女性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。
• 若您為女性且並非懷孕中、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
• 不具生育能力的女性(WOCBP)，
或是
• 身為WOCBP，在整個介入治療期間，使用高度有效的避孕法(年失敗率< 1%)、使用者依賴度偏低、或以完全禁止異性間性交作為普遍偏好的生活方式(長期且持續保持禁欲)，並至少持續到最後一劑試驗介入治療後180天，同時同意在此期間不捐贈卵子(卵、卵母細胞)給他人或基於自身生殖用途而予以冷凍/保存。試驗主持人應根據與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法失敗(即不配合、近期才開始使用)的可能性。
• WOCBP進行首次試驗介入治療前24小時內，高度敏感性驗孕檢測[視當地法規規定進行尿液或血清檢測]結果必須為陰性。
- 如尿液檢測無法確認為陰性(例如：結果不明確)，將必須進行血清驗孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
• 試驗主持人有責任審查醫療病史、月經史和近期性行為，以避免納入處於早期懷孕尚未偵測出的女性。

11. 您(若適用，也可以是法定代理人)為本試驗提供書面知情同意。您也可簽屬未來生物醫學研究(FBR)的同意書。但您可以只參與本試驗而不參與未來生物醫學研究(FBR)。

12. 已接受至少4個週期至多6個週期的誘導治療，而未永久停用pembrolizumab或carboplatin和gemcitabine。

13. 由BICR在第18週評估中判定已達到RECIST 1.1定義的CR、PR或SD。放射學影像資格將僅根據第18週評估來判定。

14. 應能夠在誘導後期間完成投予至少第1週第1天的olaparib和pembrolizumab (第1組)劑量或在誘導結束時投予第1週第1天至少一種化療藥物(除了pembrolizumab以外，還有carboplatin及/或gemcitabine[第2組])。

15. 誘導後試驗治療開始前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。

16. 在隨機分配前，並無高於第1級與誘導治療相關的毒性(不包括掉髮)。

若您符合下列條件，將排除其參加本試驗：

1. 過去5年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行積極治療。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌(例如：子宮頸原位癌)，且已接受可能治癒療法，則不須排除。

2. 接受第一劑試驗藥物前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過prednisone 10 mg之同等劑量)，或任何其他形式的免疫抑制療法。

3. 過去2年中，患有需要接受全身性治療(例如需使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)的活動性自體免疫疾病。替代性療法(例如：用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇替代性療法)不視為一種全身性治療，可允許使用。

4. 已知具有活動性中樞神經系統轉移(CNS)及/或癌性腦膜炎。曾接受腦轉移治療，如果放射影像顯示疾病穩定，意即至少4週的重複造影顯示沒有惡化跡象(重複造影應於試驗篩選期間進行)、臨床跡象穩定且在接受第一劑試驗治療前14天內不需要類固醇治療，則可能可參與試驗。

5. 患有骨髓增生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)或出現可能代表MDS/AML之特徵。

6. 曾經罹患(非感染性)需類固醇治療的肺炎或目前患有肺炎。

7. 目前患有或曾經患有間質性肺部疾病。

8. 已知具有肺結核感染病史。

9. 目前患有需要接受全身性療法的感染。

10. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不須檢測HIV。
11. 已知具有B型肝炎病史(定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]具反應性)或已知患有活動性C型肝炎病毒感染(定義為可測得HCV RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。

12. 在第一劑試驗治療的6個月內，已知曾患有等級II-IV鬱血性心臟衰竭或心肌梗塞。

13. 患有等級≥2之神經病變。

14. 並未自之前治療引起的不良事件中復原(例如≤ 第1級或基期狀態)。

15. 已知曾對於pembrolizumab、olaparib及其任何成分及/或任何試驗化療(例如: carboplatin 或gemcitabine)及其任何成分敏感，或產生過敏反應。

16. 曾對試驗治療和/或任何其賦形劑產生重度過敏(≥第3級)。

17. 已知罹患精神疾病或藥物濫用，可能影響您配合試驗要求。

18. 懷孕或正在哺乳，或者計畫於預期的試驗期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天[或當地機構準則規定的更長時間])內受孕或使他人受孕。

19. 在隨機分配或治療分配前24小時內進行之尿液懷孕檢測呈現陽性的WOCBP。如果尿液檢測為陽性或無法確認是否為陰性，將需要進行血液懷孕檢測。
註：若篩選懷孕檢測與試驗治療的第一劑給藥時間相隔超過24小時，則必須另外再進行一次懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性，您方可開始使用試驗藥物。

20. 曾接受olaparib或任何其他PARP抑制劑療法。

21. 開始試驗治療前2週內曾接受放射療法。您身上的所有放射相關毒性必須已經恢復、不需要使用皮質類固醇，且未曾發生放射性肺炎。若以緩和性放射療法(≤ 2週的放射療法)治療非中樞神經系統疾病，則需有1週的廓清期。

22. 第一劑試驗治療前2週內，曾接受聚落刺激因子(例如：顆粒性白血球聚落刺激因子[G-CSF]、顆粒性白血球-巨噬細胞聚落刺激因子[GM-CSF]或重組型紅血球生成素)。

23. 曾進行異體組織/實體器官移植。

24. 過去曾進行異體骨髓移植或雙臍帶血移植(dUCBT)。

25. 在開始試驗治療的2週內接受重大手術，或尚未從重大手術的任何影響中恢復。

26. 於第一劑試驗治療前30天內曾接種活體疫苗。活性疫苗的例子包括(但不限於)下列疫苗：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為死病毒疫苗，可允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如：FluMist®)為活性減毒疫苗，不允許使用。

27. 正在接受依據相關藥品仿單而禁止與試驗化療合併使用之任何藥物，除非在試驗治療前7天內停用藥物。

28. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對另一個共同抑制之T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物，或曾參與評估pembrolizumab試驗，無論接受何種治療。

29. 在第一劑試驗治療前4週內，正在參與或曾參與使用試驗性藥物的試驗或曾使用過試驗性的裝置。
註：若您已進入其他臨床試驗追蹤期，且距接受最後一劑試驗性藥物和/或移除試驗性裝置的時間已滿4週，則可能可參與本試驗。

30. 根據試驗主持人判斷，您的靜態心電圖(ECG)顯示未受到控制之潛在可逆性心臟疾病(例如不穩定缺血、未受控制的徵候性心律不整、鬱血性心臟衰竭、QTcF間隔延長> 500 ms、電解質失調等)，或您患有先天性QT間隔延長症候群。

31. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀(例如血球減少症、輸血依賴性貧血或血小板減少症)、治療或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙您參與完整試驗或者參與試驗無法使您獲得最佳利益。

32. 無法吞嚥口服藥物或有會影響藥物吸收的腸胃疾病(例如胃切除術、部分腸道阻塞或吸收不良)。

33. 根據試驗主持人判斷，您可能無法配合試驗程序、限制與規定。

34. 曾對試驗治療和/或任何其賦形劑產生重度過敏(≥第3級)。

35. 由於毒性，在誘導期間永久停用carboplatin和gemcitabine。

36. 由於毒性，在誘導期間永久停用pembrolizumab。

37. 在誘導期間接受少於4個週期的化療併用pembrolizumab。

38. 目前正在接受強效(例如itraconazole、telithromycin、clarithromycin、以ritonavir或cobicistat補強之蛋白酶抑制劑、indinavir、saquinavir、nelfinavir、boceprevir、telaprevir)或中度(例如ciprofloxacin、erythromycin、diltiazem、fluconazole、verapamil)細胞色素P450 (CYP)3A4抑制劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前必須有2週的廓清期。

39. 目前正在使用強效(phenobarbital、enzalutamide、phenytoin、rifampicin、rifabutin、rifapentine、carbamazepine、nevirapine及貫葉連翹)或中度(例如：bosentan、efavirenz、modafinil) CYP3A4促效劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前的必要洗除期phenobarbital為5週以及其他藥物3週。

試驗計畫聯絡資訊

陳婉榕 (02)6631-6269
廖維筑 (02)6631-6273 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數11 人，全球人數624 人

試驗目的

主要目的
評估術前使用荷爾蒙療法加Palbociclib的療效相較於荷爾蒙療法加安慰劑的療效，測量方式為：
*PEPI
*EndoPredict™ EPclin Score

次要目的
1.評估臨床反應率(CRR)，以其作為最重要的次要指標
2.評估Ki67指數 ≤ 2.7%的下降程度
3.評估病理完全緩解(pCR)的比率
4.評估接受乳房保留手術的比率(BCR)
5.評估毒性概況
6.取得病患治療前(粗針切片)、接受治療2週後(選擇性的粗針切片)和治療後(手術檢體)的腫瘤、血液和尿液檢體，以進行轉譯研究

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Ibrance (愛乳適)

主成分,劑型,劑量

Palbociclib,膠囊,75,100,125

宣稱適應症

Breast cancer,且賀爾蒙受體陽性,人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1.主要評估指標：
*PEPI
*EndoPredict™ EPclin Score: 將按照「把關程序」依序分析PEPI和EPclin分數。如果PEPI偵測達統計顯著性，則將決定EPclin分數的統計顯著。

2.次要評估指標：
(1) 臨床反應率(CRR)
(2) Ki67 2.7%的下降程度
(3) 病理完全緩解 (pCR)的比率
(4) 接受乳房保留手術的比率(BCR)
(5) 不良事件(AE)以及任何實驗室檢驗值異常的類型、發生率、嚴重性(依照美國國家癌症研究院 – 不良事件常用術語標準 [NCI CTCAE]第4.03版分級)、嚴重程度以及與試驗藥物的關係。
(6) 血清、血漿、尿液和腫瘤組織的生物標記試驗
(7) 由於CRR與臨床效益更為相關，包括美觀、乳房保留程度、以及是否決定使用化療，因此應優先考量CRR。

主要納入/排除條件

1.納入條件：
(1) 停經前/前後或停經後年滿18歲的婦女(或當地法定成年年齡，以較高者為準)
(2) 直徑超過2 cm的原發性腫瘤
(3) 經組織學確認為侵入性乳癌
(4) 荷爾蒙受體陽性(ER和/或PgR 大於等於 Allred 3)
(5) HER-2受體陰性
(6) 經中央評估Ki67指數等於或大於14% (Ki67 大於等於 14%)
(7) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)小於等於1或Karnofsky體能狀態大於等於70%
(8) 包括化療和荷爾蒙療法在內，先前未曾進行放射線療法或全身性療法來治療乳癌
(9) 實驗室數值必須如下所示：
絕對嗜中性白血球數： 大於等於 1,500/mm3
血小板： 大於等於 100,000/mm3
血紅素： 大於等於 9 g/dL
膽紅素： 小於等於 1.5倍的正常值上限(ULN)
血清肌酸酐： 小於等於 1.5倍的ULN
鹼性磷酸： 小於等於 2倍的ULN
AST和ALT： 小於等於 2倍的ULN
心臟功能：心電圖(ECG) QTc正常情況小於等於480 msec (根據三次ECG平均值)。
(10)能提供書面受試者同意書
(11)願意且能夠遵守排定回診、治療計畫、實驗室檢測和其他試驗程序
2.排除條件：
(1) 男性
(2) 局部晚期乳癌(T3N1或任何T4或任何N2、N3)或遠端轉移
(3) 多灶性或多中心性乳癌
(4) 先前曾接受化療、放射線療法和/或內分泌療法
(5) 先前曾使用過諸如raloxifene等選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。
(6) 先前曾接受任何CDK4/6抑制劑或everolimus療法、或任何作用機制為抑制PI3K-mTOR途徑的藥物。
(7) 除皮膚基底細胞癌及子宮頸原位癌外，於加入試驗前5年內曾有其他惡性腫瘤病史
(8) 首次進行試驗治療3週內接受重大手術
(9) 病患在隨機分配之前的過去7天內曾接受以下治療：
已知屬於CYP3A4強效及中度抑制劑的食物或藥物(例如amprenavir、aprepitant、atazanavir、boceprevir、casopitant、cimetidine、ciprofloxacin、clarithromycin、conivaptan、cobicistat、crizotinib、環孢靈素、darunavir、diltiazem、dronedarone、elvitegravir、紅黴素、fluconazole、fosamprenavir、imatinib、indinavir、isavuconazole、istradefylline、itraconazole、ketoconazole、letermovir、lopinavir、mibefradil、miconazole、nefazodone、nelfinavir、nilotinib、posaconazole、ritonavir、saquinavir、五味子萃取物、telaprevir、telithromycin、tofisopam、verapamil、voriconazole以及葡萄柚、葡萄柚汁或任何含有葡萄柚的製品)
已知屬於CYP3A4強效及中度誘導劑的藥物(例如bosentan、carbamazepine、efavirenz、etravirine、modafinil、phenobarbital、phenytoin、rifampin、rifapentin和聖約翰草)
(10)在隨機分配前6個月有下列任一情形：心肌梗塞、嚴重/不穩定心絞痛、NCI CTCAE 第4.03版第2級以上的持續性心律不整、任何級別的心房顫動、冠狀/周邊動脈繞道手術、症狀性充血性心臟衰竭、包括暫時性腦缺血在內的腦血管意外、或症狀性肺栓塞
(11)家族或個人有長QT或短QT症候群、布魯格達氏症候群等病史、或是已知有QTc延長或多型性心室性心律不整(TdP)病史。
(12)未獲控制之電解質異常(例如低血鈣症、低血鉀症、低血鎂症)，因而使延長QTc藥物的作用有加重的效果。
(13)活動性發炎性腸疾或慢性腹瀉、短腸症候群、包括胃切除在內的上胃腸道手術。
(14)先前曾接受造血幹細胞或骨髓移植。
(15)已知有凝血異常，例如有出血傾向，或接受抗凝血劑治療，但不包括皮下注射leuprorelin或goserelin。
(16)B型肝炎和/或C型肝炎帶原者(除非肝功能正常)
(17)已知感染人類免疫缺乏病毒(HIV)
(18)已知對抗芳香環轉化藥物、tamoxifen或任何細胞週期抑制劑過敏。
(19)懷孕或哺乳中的病患。具有生育能力病患與/或其伴侶不願或不能在試驗期間採用高效的非荷爾蒙避孕法，並持續到接受最後一劑試驗藥物後至少21天(病患)和90天(病患伴侶)。
(20)其他嚴重急性或慢性的醫療或精神病況、或實驗室檢驗值異常，經試驗主持人判斷其參與試驗或使用試驗藥物會為其帶來極大的相關風險，或是經試驗主持人判斷病患並不適合加入本試驗
(21)病患為試驗單位工作人員或工作人員的親屬、或病患為試驗委託者的員工並直接參與試驗執行。
(22)在隨機分配前2週內及/或於試驗積極治療期間，參與其他涉及研究藥物的試驗(第1-4期)。

試驗計畫聯絡資訊

陳玉屏 (02)2779-2069 #7736
            0975-632697

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數38 人，全球人數200 人