臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
透過評估無侵入性乳癌存活期 (IBCFS)，證明 camizestrant ± abemaciclib 相較於標準 ET ± abemaciclib 的優越性。

主要納入/排除條件
納入條件
您必須符合下列所有條件，才可納入試驗：
知情同意
1. 能夠提供簽名後受試者同意書(ICF)，並遵守試驗計畫書和 ICF 所列出的要求及限制。
年齡
2. 篩選時您必須≥ 18 歲。
患者及疾病特徵
3. 具組織學確認雌激素受體陽性(ER+)/第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-) 早期切除侵襲性乳癌的記錄，無任何轉移性疾病的證據。雌激素受體(ER) 和 第二型人類表皮生長因子受體(HER2) 測量應根據機構準則進行。ER 檢測應使用符合美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO)/美國病理學家學會 (CAP) 2020 年指引的分析法。ER+ 腫瘤定義為超過 10% 的腫瘤細胞帶有 ER 表現。HER2- 腫瘤經由原位雜交 (螢光原位雜交 [FISH]/顯色原位雜交 [CISH]/銀原位雜交 [SISH]/雙色原位雜交 [DISH]) 確定為免疫組織化學 (IHC) 分數 0/1+ 或陰性，符合美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO)/美國病理學家學會 (CAP) 2018 準則。
(a) 您為多發性及/或多焦點早期侵襲性乳癌患者，經組織學檢驗的腫瘤皆符合 ER+ 的病理學條件 (即 ＞10% 陽性染色腫瘤細胞)，無論黃體酮受體(PgR) 狀態為何，以及HER2-，則符合參與資格。
(b) 您為雙側侵襲性乳癌患者 (同時診斷或相隔 6 個月內診斷)，如果雙側所有病灶檢測皆為 ER+(即 ＞10% 陽性染色細胞) 及 HER2-，且雙側乳房已進行充分手術，對任一側乳房的全身治療皆符合試驗的納入條件，則符合參與資格。
4. 若您為停經前、停經期間和停經後的女性和男性，如果符合以下至少一項條件，則符合參與資格。值得注意的是，除了 T4 腫瘤或伴隨鎖骨上、鎖骨下或內乳淋巴結腫大的腫瘤外，應使用病理學腫瘤和淋巴結分期。對於本試驗，局部區域淋巴結包括同側區域淋巴結 (腋窩、鎖骨下、鎖骨上和內乳)，但不包括乳房內淋巴結。
(a) T4 腫瘤 (任何大小的腫瘤，直接延伸到胸壁及/或皮膚，潰瘍或肉眼可見的結節)，無論淋巴結狀態為何。註：發炎性乳癌患者不符合參與資格。如果臨床或病理學分期為 T4，則接受術前輔助治療的患者可符合參與資格。
(b) 任何大小的腫瘤，侵犯 ≥2 個同側淋巴結。
(c) T1c-T3 N0 或 1 個陽性淋巴結侵犯 (允許 pN1mi)，如果有以下其中至少一項特徵：
(i) 第 3 級
(ii) 如果符合當地法規且按照預期用途進行，根據醫療記錄進行的基因體特徵評估 (Oncotype DX ≥26，或 MammaPrint 高，或 Prosigna ROR 高，或 EndoPredict 高) 具有高復發風險
(iii) 使用未經治療的庫存檢體，經阿斯特捷利康提供的實驗室檢驗集中評估 Ki67 ≥ 20%，視需要可取得特定國家的體外診斷核准。(註：對於當地衛生主管機關是否需要特定體外診斷核准，以及核准狀態的相關問題，應聯絡試驗機構監測人員/CRA。
註：T1c-T2 N0 腫瘤患者的納入上限為 20%。
5. 先前的治療及持續時間
(a) 您的原發性乳癌必須已進行充分 (治癒性) 局部區域療法 (手術，併用或不併用放射治療)，不論是否接受 (術前) 輔助全身性化療。患者應在放射治療或最後一次化療用藥後的 12 週內接受隨機分配 (以較晚時間為準)。
(b) 在隨機分配之前，您可能已經在輔助或術前輔助時接受最長 12 週的 ET。
(c) 若您未接受 abemaciclib可視需要進行輔助放射治療，可與標準 ET 或 camizestrant 同時給藥。
(d) 若您接受 abemaciclib 則應在隨機分配之前完成放射治療，且必須在放射治療完成後 2 週才可開始接受試驗治療。
(e) 您必須在治癒性乳房手術的 12 個月內進行隨機分配。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表的體能狀態 ≤1。
7. 具有足夠的骨髓儲藏量和器官功能，標準如下：
- 血紅素 ≥9.0 g/L。
- 絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5 x 109/L。
- 血小板計數 ≥ 75 x 109/L。
- 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，若病歷記錄患有 Gilbert 氏症候群 (非結合型高膽紅素血症) 情況下，總膽紅素 ≤ 3 倍 ULN。
- 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 倍 ULN。
- 依 Cockcroft-Gault 公式判定的預估腎絲球過濾率或肌酸酐清除率 ≥30 mL/min。
腫瘤檢體要求
8. 您必須提供福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 封存腫瘤組織檢體。如果您未接受任何術前輔助治療，最好使用治癒性手術期間收集的腫瘤檢體 (儘管初始診斷檢查期間收集的腫瘤檢體也可接受)。如果您已接受術前輔助治療，必須在初始診斷檢查期間收集腫瘤檢體。註：若您沒有可用的組織，在諮詢醫療監察員和阿斯特捷利康後，可能符合參與資格。
生育
9. 若您為具有生育能力的女性患者，篩選時的高敏感度血清驗孕結果必須為陰性，且同意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 28 天，使用高度有效的避孕措施，或者篩選時必須滿足下列條件之一，證明無生育能力：
(i) 至少連續 12 個月自然無月經，沒有其他病理學、醫學 (包括先前的化療) 或生理學原因。
(ii) 先前已完全切除子宮、手術切除雙側卵巢或雙側輸卵管。
10. 若您為有生育能力女性患者的未結紮男性伴侶，從篩選期、整個試驗藥物治療過程到最後一劑給藥後 28 天，必須使用男用保險套加殺精劑 (在未核准殺精劑的國家則單獨使用保險套)。若您為男性患者且可能與有生育能力的女性伴侶發生性行為，必須接受手術結紮，或是從篩選期、整個試驗藥物治療過程到藥物排除期間 (最後一劑試驗治療後 6 個月)，採取可接受的避孕措施，以防止伴侶懷孕。男性患者在同一期間內不可捐贈或儲存精子。
其他納入條件
11. 您能夠吞嚥口服藥物。您若符合以下任何一項條件，即無法參與試驗：
醫療狀況
1. 無法進行手術的局部晚期乳癌患者，沒有已知的遠端轉移或遠端轉移 (包括對側腋淋巴結) 疾病。
2. 您在接受術前輔助化療後，病理學達到完全反應 (pCR) 或殘留癌症負荷 (RCB) -0。
3. 您有其他任何癌症病史(非黑色素瘤皮膚癌或子宮頸原位癌除外，或依試驗主持人判斷復發風險非常低 [例如，經過手術治療的甲狀腺乳突癌])，除非已完全緩解，從隨機分配起至少 5 年內未接受任何治療。
4. 若您有乳癌病史則不可參加試驗，但除了同側乳管原位癌 (DCIS，ypTis) 在隨機分配時 ≥5 年前接受過局部區域治療，以及有對側 DCIS 病史且在任何時候曾接受局部區域治療的患者以外。
5. 任何證據顯示患有重度或未受控制之全身性疾病，經試驗主持人認定會導致您不適合參加試驗或可能影響對試驗計畫書之遵從性；
6. 慢性胃腸道疾病，無法吞嚥配方藥品，或曾進行重大腸切除術，依試驗主持人認定可能妨礙試驗治療藥物充分吸收、分佈、代謝或排除
7. 心臟症狀、程序或檢測結果如下：
(a) 不明原因的昏厥 (過去 6 個月內)，或持續的有症狀低血壓，或持續的無症狀低血壓 (血壓 ＜90 mmHg)。
(b) 第二和三級心臟傳導阻滯，或具有臨床意義的竇性停搏或竇房傳導阻滯。不排除裝有心律調節器或藥物控制的心房顫動患者。
(c) 已知左心室射出分率 ＜50%，紐約心臟學會 (NYHA) 心臟衰竭分級 ≥2。
(d) 未經治療的電解質異常，且可能有 QT 延長作用，包括血清/血漿鉀、鎂和鈣低於機構正常值下限。
註：篩選時可將電解質異常校正至正常範圍內。
(e) 篩選時的心電圖檢查測得靜態平均 QTcF 間期 ＞480 毫秒。
(f) 若您同時服用降低心率藥物；或有中風、未受控制的冠狀動脈心臟病或心律不整病史，休息心跳速率始終低於 50 bpm。篩選期間允許重複測量。
(g) 雖然已進行最佳醫療管理，高血壓仍未受控制 (收縮壓 ＞160、舒張壓 ＞100 mmHg)。高血壓患者可能符合條件，但基準點時血壓(BP)必須得到充分控制。
(h) 最近 6 個月內曾有下列程序或狀況的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管擴張術、血管支架、其他任何結構性心臟病介入 (例如，心臟瓣膜修復或置換手術，或經導管瓣膜治療)、嚴重的主動脈瓣閉鎖不全 (第 3 和 4 級)、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦中風或短暫性腦缺血發作。
先前/併用治療
8. 您同時接受外源性生殖荷爾蒙療法 (例如避孕藥、荷爾蒙替代療法、Mirena 子宮內避孕器 (IUD) 或醋酸甲地孕酮)，或針對非癌症相關病症的非局部荷爾蒙療法 (例如荷爾蒙替代療法)。
註：如果所有非荷爾蒙選項皆已使用過，則允許局部陰道雌激素治療。
註：使用 Mirena IUD 裝置的患者，如果在隨機分配的 8 週內取出則符合參與資格。
9. 同時接受試驗計畫書未指定的任何抗癌治療，但雙磷酸鹽 (例如 zoledronic acid) 或 RANKL 抑制劑 (例如 denosumab) 除外。
10. 隨機分配前 2 週內接受過重大外科手術或有重大外傷。
11. 您接受過以下治療：
(a) 首次用藥前 2 週內：已知為細胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 強效抑制劑/誘導劑的藥物或草藥補充劑、CYP2B6 的敏感受質及做為 CYP2C9 及/或 CYP2C19 受質的藥物 (例如治療指數狹窄的藥物 [例如 warfarin 及其他香豆素衍生的維生素 K 拮抗劑抗凝劑] 和 phenytoin)。
(b) 在試驗計畫指定的時間範圍內，使用已知會延長 QT 間期且已知具有多型性心室心搏過速風險的藥物。
12. 先前曾使用 camizestrant、試驗性選擇性雌激素受體降解劑/試驗性雌激素受體標靶藥物或 fulvestrant 治療。
先前/同時臨床試驗經驗
13. 先前曾隨機分配及退出/中止本試驗。
14. 不允許目前或先前參與另一項治療性臨床試驗，使用依阿斯特捷利康判斷醫學或科學上與本試驗不相容的試驗治療或試驗性醫療器材。在諮詢醫療監察員後，允許參與其他試驗，包括非介入性臨床試驗。
其他排除條件
15. 已知對 camizestrant 的活性或非活性賦形劑，或化學結構類似或同類別之藥物過敏的患者。您為停經前/停經期間的女性和男性患者，已知對?體激素釋放激素 (LHRH) 促效劑或其任何賦形劑過敏，可能使您無法接受任何 LHRH 促效劑。
接受 LHRH 促效劑治療的患者應注意：
陰道出血未經診斷的女性患者將排除在外。
16. 目前懷孕 (確認血清驗孕結果為陽性) 或正在哺乳。
17. 參與本試驗的規劃及執行 (適用於阿斯特捷利康員工或試驗機構員工，或試驗機構員工的家屬)。
18. 若經試驗主持人判定，您不太可能配合試驗程序、限制與要求，則不應參加試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS，定義為自隨機分配至首次出現PD (由試驗主持人依據RECIST 第1.1 版判定)或在試驗期間因任何原因死亡的時間(以較早發生者為準)

主要納入/排除條件
潛在參與者必須符合以下所有條件，方符合資格納入本試驗：
‧已簽署受試者同意書
‧簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲
‧不適合以治癒性目的治療的局部晚期或轉移性乳腺癌
‧根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範(Allison等人，2020年)或ESMO規範，或任何符合ASCO/CAP或ESMO規範的國家規範，腫瘤有ER陽性之紀錄，陽性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)評估有≥ 1%的腫瘤細胞為染色陽性
‧根據ASCO/CAP的規範(Wolff等人，2023年)或ESMO規範，或任何符合ASCO/CAP或ESMO規範的國家規範，腫瘤有HER2陰性之紀錄，這是依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)所進行的局部評估
‧確認基期ctDNA中的ESR1突變狀態(偵測到突變[ESR1m]相較於未偵測到突變[ESR1nmd])，這是透過中央實驗室使用研究性FMI F1LCDx分析法來檢測在篩選時新採集的血液檢體。使用研究性F1LCDx的有效中央檢測結果一直是必要的；在無FMI中央檢測可供使用的地區，檢體將送交至試驗委託者指定之替代中央實驗室。無有效ESR1突變狀態中央結果的參與者(即無法分類為ESR1m或ESR1nmd的未知ESR1突變狀態)不符合試驗資格。
o合格的ESR1突變定義為已知會影響蛋白質功能的短變異，該變異發生於胺基酸310 - 547內。
‧同意提供並確認有可用的最近採集且具代表性的腫瘤組織檢體，該檢體適用於相關病理學的生物標記檢測(即留存的福馬林固定石蠟包埋組織塊[建議]或15 - 20個含未染色的新切連續斷面玻片)。
在可能的情況下，疾病轉移部位的腫瘤組織較佳，但亦可接受原發性腫瘤的留存腫瘤組織，前提是它是最近採集或最適合用於檢測的檢體。雖然建議15 - 20個玻片，但如果僅有10 - 14個可用的玻片，則該病患可能仍符合試驗的資格。
如果無可用的留存腫瘤組織或不適合進行檢測，病患欲參加試驗將需提供新採集的基期切片。一般而言，每個組織塊至少建議分為三份粗針切片。
若這些選項均不可行，醫療監測員可根據需要提供建議。
‧使用先前標準輔助性ET和AI (即anastrozole、letrozole或exemestane)和/或SERM (即tamoxifenor toremifene)：接受 ≥ 12個月治療後仍在治療中，或完成治療後停止治療的12個月內 (即無治療區間 ＜ 12個月)復發的參與者。
如果新/輔助性ET納入CDK4/6i，則復發應發生在自完成CDK4/6i治療起 ≥ 12個月。
‧沒有曾因局部晚期或轉移性疾病接受過全身性抗癌療法。
‧根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v.1.1)定義的可測量疾病，或僅有無法測量但必須可評估的骨骼疾病，定義為至少有一個經電腦斷層掃描(CT)或磁振造影(MRI)確認的主要溶解性骨骼病灶，該病灶可加以追蹤(不需要軟組織部分)。
曾接受放療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，僅在已治療部位於療法完成後有明確疾病惡化紀錄時，方視為可測量。
‧根據國家或當地治療指引的建議，在進入試驗時被認為適合使用ET治療(例如CDK4/6i併用fulvestrant)
‧預期剩餘壽命 ＞ 6個月
‧美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0 - 1
‧適當器官功能，定義標準如下：
oANC ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)
o血小板計數 ≥ 100 x 109/L (100,000/μL)
o血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)
在未接受輸血或生長因子支持治療的情況下，血球計數應符合規定條件，除非已清楚有足夠的骨髓功能，並且任何變異都有明確且可矯正的原因，並已進行導正。
o天門冬胺酸轉胺酶(AST)和血清丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍正常值上限(ULN)；若為具有肝臟轉移的參與者：AST與ALT ≤ 5倍ULN
o血清膽紅素 ≤ 1.5倍ULN；若為吉伯特氏症候群病患：≤ 3倍ULN
o根據機構規範計算，估算的肌酸酐清除率≥ 30 mL/min。
‧國際標準化比值(INR) (或凝血酶原時間[PT]) ＜ 1.5倍ULN和部分凝血酶時間(PTT) (或部分凝血活酶時間[aPTT]) ＜ 1.5倍ULN (正接受抗凝血療法的參與者除外)
-對於接受warfarin之參與者，穩定的INR需介於2到3之間。
-對於接受肝素的參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5到2.5倍ULN (或病患開始接受肝素治療前的數值)。
-若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
‧先前抗癌療法或手術的所有毒性作用都已緩解到美國國家癌症研究院不良事件常見術語標準(NCI CTACE)第5.0版等級 ≤ 1 (禿髮、等級 ≤ 2之周邊神經病變、熱潮紅或依照試驗主持人判斷未視為參與者安全性風險的其他毒性除外)
‧女性參與者：停經後或停經前/更年期狀態定義如下：
停經後，至少符合下列一項標準：
在不具有其他醫療病因的情況下 ≥ 12個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇濃度處於停經後範圍。在缺乏12個月無月經的情況下，單次FSH測量不足(臨床試驗促進團體(CTFG) 2020)
有切除雙側卵巢之紀錄(在第1週期第1天首次治療前 ≥ 14天，除了預期的停經症狀外，已從手術恢復至基期狀態)
停經前/更年期，定義為不符合停經後之標準，並願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑療法
‧使用LHRH促效劑療法的參與者：
-為在治療週期結束時，盡可能減少暴藥量降至低於治療濃度的可能性，建議每月一次注射LHRH促效劑，並應於每個28天週期的第1天同時進行。LHRH促效劑療法可以在第1週期第1天前28天開始(或根據所選藥物的臨床實務)。
-停經前/更年期的女性參與者：必須在試驗治療期間以核准的LHRH促效劑療法進行治療。
-男性參與者：必須在試驗治療期間以LHRH促效劑療法進行治療(根據當地指引)。
‧針對具生育能力的女性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性參與者必須在治療期間與接受最後一劑giredestrant之後10天、接受最後一劑fulvestrant之後2年以及接受最後一劑CDK4/6i之後21天內，持續禁慾或使用年失敗率
＜ 1%的非荷爾蒙避孕法。女性參與者在此期間內不得捐贈卵子。
若女性參與者已有月經來潮且未達停經狀態(定義如上)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、
輸卵管和/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而視為永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的女性定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率 ＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內
避孕器。對於具有生育能力的女性參與者，本試驗中不允許使用荷爾蒙避孕方法。
應依據臨床試驗期間以及試驗參與者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧男性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子，定義如下：
女性伴侶具生育能力且未懷孕的男性參與者，在治療期間與最後一劑CDK4/6i (palbociclib、ribociclib或abemaciclib)後98天內必須維持禁慾，或使用保險套加上另一種避孕法而合計達到每年失敗率＜ 1%。若停用CDK4/6i，於最後一劑CDK4/6i後繼續接受giredestrant或fulvestrant超過98天的男性參與者必須持續禁慾或使用保險套，直到接受最後一劑giredestrant後10天為止。根據當地fulvestrant的處方資訊，可能建議男性參與者在接受最後一劑fulvestrant後最長2年內，採用有效的避孕方法。男性參與者在此相同期間內不得捐贈精子。
有懷孕女性伴侶的男性參與者，必須在治療期間，以及最後一劑giredestrant後10天內或最後一劑fulvestrant後1年內，以及最後一劑CDK4/6i後98天內維持禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。
應依據臨床試驗期間以及試驗參與者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
對於男性參與者的女性伴侶，可使用荷爾蒙避孕法，並輔以屏障法。
‧根據試驗主持人之判斷，有能力且願意遵守所有試驗相關程序，包括完成病患報告結果(patient-reported outcomes)
‧針對在適用試驗中心於延伸中國招募期納入的參與者：必須現居中國大陸、香港或台灣且為華裔。若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：
‧在輔助性ET的前12個月期間疾病復發
‧先前曾因轉移性乳癌而接受全身性療法(例如因局部晚期無法切除或轉移性疾病而接受的先前化療、免疫療法或生物療法)
‧先前曾使用選擇性雌激素受體降解劑(SERD) (例如新型口服的fulvestrant)、蛋白降解靶向嵌合體、完全ER拮抗劑(CERAN)或新型選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (tamoxifen、toremifene除外)接受治療
‧隨機分配前28天內或試驗藥物5個半衰期內(以時間較長者為準)，曾使用任何試驗性療法接受治療
‧隨機分配前2週內曾接受放射治療或任何其他抗癌療法
先前有 ≥ 25%的骨髓接受放射治療，或造血幹細胞或骨髓移植的參與者不符合試驗資格，
無論接受的時間為何。
‧隨機分配前28天內曾進行重大手術或曾有重大創傷
預期在試驗期間需要進行重大手術者。
在開始試驗治療前14天或5個藥物排除半衰期內(以較長者為準)暴露於強效CYP3A4抑制劑、強效CYP3A4誘導劑和中效CYP3A誘導劑(僅適用於將接受abemaciclib的參與者)
‧晚期、症狀性、內臟擴散，在短期內有危及生命之併發症風險(包括大量未獲得控制的積液[胸膜、心包膜、腹膜]或肺部淋巴管炎)，根據全國性或地方性治療準則，適合在進入試驗時以細胞毒性化療進行治療
‧篩選前5年內有其他惡性腫瘤病史，但復發風險極低的癌症除外，包括但不限於已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、經手術治療的甲狀腺乳突癌，或第I期子宮內膜癌。醫療監測員可提供諮詢
‧已知具有活性、未獲控制或症狀性的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有CNS轉移或脊髓壓迫病史的參與者若接受過確定性的局部療法(例如放射治療、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前2週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格。
‧活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
-篩選時，過去(篩選的2年內)或目前有特發性症狀性心搏過緩，或靜止心率＜ 50 bpm。
-若靜止心率至少50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的β阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的病患仍可符合試驗資格。
-進入試驗前12個月內，曾有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病病史。
-曾記載有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第III - IV類)或心肌病變的病史。
-根據三重複心電圖(ECG)平均值，並使用Fridericia公式(QTcF)校正後的QT間隔：
o若為預定使用palbociclib或abemaciclib治療的女性參與者，則為＞ 470 ms。
o若為男性參與者(預定使用任何CDK4/6i治療)或預定使用ribociclib治療的女性參與者，則為＞ 450 ms。
-曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史。
-目前有ECG異常並經試驗主持人判斷為臨床重大情況(包括左支傳導完全阻滯、第二或第三度心臟傳導阻滯、病竇症候群)。
o患有第一級心臟傳導阻滯的參與者，經諮詢心臟科醫師並確定無額外的心臟風險後，可能符合試驗資格。
o使用心律調節器治療更嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整的參與者則符合試驗資格
o具有控制良好的心房顫動病史之參與者則符合試驗資格
-過去(篩選12個月內)或目前有心室性心律不整或心室性心律不整的風險因子，例如顯著結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、限制型心肌症、肥厚型心肌症、浸潤型心肌症、中度至重度的瓣膜疾病)，或是QT延長症候群的家族病史
o在納入前應矯正臨床顯著之電解質異常(例如低血鉀症、低血鎂症、低血鈣症)。
‧符合Child-Pugh B級或C級的臨床顯著肝臟疾病病史，包括活動性病毒感染或其他肝炎(例如B型肝炎病毒[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、當前酒精濫用，或是肝硬化，或肝炎病毒檢測呈陽性，定義如下：
活動性病毒感染在臨床上定義為需要抗病毒療法治療或出現B型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或B型肝炎總核心抗體[HBcAb])或C型肝炎(HCV抗體)檢測結果為陽性。
若之前未進行過HBV或HCV評估，除非當地法規規定，否則病患不需在篩選時進行這些評估。
HBcAb 檢測呈陽性的參與者若B型肝炎核心抗原(HBcAg)和HBV DNA的聚合酶連鎖反應(PCR)檢測呈陰性，則符合試驗資格。
已治癒HCV感染的參與者(必須有偵測不到的病毒量，亦即在完成治療後3個月仍有持續性病毒反應)，則符合試驗資格。如果HCV RNA檢測為陰性，則HCV抗體檢測為陽性的參與者符合試驗資格。
HCV帶原者且HCV RNA檢測呈陽性的參與者不符合試驗資格。
對於已成功治療病毒性肝炎的參與者，試驗主持人應考量病毒再活化或再次感染病毒性肝炎的可能性，並認定與病患試驗治療相關的整體潛在效益應超過整體風險。
‧已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。當地法規允許時應進行HIV篩檢。
‧隨機分配前14天內曾有需要口服或靜脈(IV)注射抗生素之嚴重感染或其他臨床顯著感染
在隨機分配前至少14天從嚴重或臨床上顯著感染完全恢復的參與者則符合試驗資格。
‧可能會影響腸道吸收的活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群或重大上腸胃(GI)手術(包括胃部切除術)，或導致基期出現第 2級以上腹瀉的既有慢性疾病
‧曾有吸收不良症候群或其他病況而可能干擾腸道吸收
‧無法或不願意吞服藥丸或接受肌肉注射
‧任何嚴重的醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，經試驗主持人判斷會使病患無法安全參與及
完成本試驗
‧已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或具過敏性反應
‧針對停經前/更年期的女性參與者或男性參與者：已知對LHRH促效劑或其任何賦形劑過敏
‧在試驗期間或最後一劑試驗治療後98天內懷孕或哺乳，或計劃懷孕(根據fulvestrant的當地處方資訊，得建議病患在最後一劑fulvestrant後最長2年內採用有效的避孕方法)。
‧具有生育能力的女性參與者在開始使用試驗治療前7天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標的主要分析：
主要療效分析旨在證明治療組 A 和治療組 B 在預先定義之等效臨界值內的 tpCR 等效性。總體病理完全反應將由 IRC 予以評估。
為了證明兩種前輔助性治療方案之間的 tpCR 等效性，依據機構建議，將分析調整後的風險比率以進行主要療效分析。如果在兩種前輔助性治療方案之間，tpCR 比率的 90% Wald CI 完全包含在等效臨界值（0.79，1.27）內，則宣告等效。
將使用分層 Cochran Mantel-Haenszel 檢驗以及疾病類別和地區的分層因素來估計 90% Wald CI。將使用 ITT 族群（第 1 部分）和 PP 族群進行分析。

主要納入/排除條件
納入條件
只有符合以下所有條件，參與者才有資格被納入本試驗：
1. 患者願意並且能夠簽署受試者同意書並遵守試驗計畫書要求
2. 篩選時年齡 ≥18 歲的女性患者
3. 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 ＜ 2
4. 患者的乳癌符合以下條件：
a. 已知經組織學證實為侵襲性乳癌的案例，透過標準當地評估技術為原發腫瘤大小 ＞ 2 cm。
b. 檢查時的分期：早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或 N3、M0；T4a-c、任何 N 分期、M0）或發炎性（T4d、任何 N 分期、M0）
5. 患者根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學院 (ASCO-CAP) 指引，在篩選前經免疫組織化學 (IHC) 評估 HER2 過度表現（定義為 IHC3+ 或經 FISH 確認的 IHC2+），並在隨機分配前經中央確認
註記：必須取得包含一塊腫瘤塊或大約八片未染色新鮮切下之玻片的腫瘤檢體，供中央實驗以 IHC 進行 HER2 檢測。
6. 患者於篩選前經當地實驗室評估已知具有 HR-ve 狀態（ER 陰性和 PR 陰性），並在隨機分配前經中央確認
7. 患者願意在新輔助性治療後接受乳房切除術或乳房保留手術
8. 根據表 1，患者在隨機分配之前完成所有必要的基期實驗室和放射學檢查
9. 患者經心臟超音波（ECHO；首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描測量基期左心室射出分率 (LVEF) ≥ 55%
10. 如果患者未懷孕、非哺乳中，並且至少符合下列條件之一，則她有資格參加：
a. 並非具有生育能力的女性 (WOCBP)。
或
b. WOCBP 同意在治療期間以及最後一次試驗治療後至少 7 個月內遵循避孕指引
11. 根據試驗主持人的判斷，患者願意遵守試驗計畫書排除條件
參與者若符合以下任何條件，則被排除於試驗之外：
1. 患者罹患轉移性或復發性雙側乳癌，或雙側乳癌
2. 患者有同時存在或先前曾接受治療的非乳癌惡性腫瘤病史針對先前患有侵襲性非乳癌的患者，如果其已無疾病達 5 年以上，則符合資格
3. 患者先前曾接受用於治療或預防乳癌的全身性治療（包括化療、免疫治療、HER2 標靶藥劑和抗腫瘤疫苗），或用於治療癌症的放射治療
4. 正於另一項研究性試驗中接受抗癌治療，包括激素治療或免疫治療
5. 患者於隨機分配前 4 週內接受與乳癌無關的重大外科手術，或尚未從該手術完全康復
6. 根據試驗主持人的判斷有嚴重的心臟疾病或醫療狀況，包括但不限於以下情況：
a. 根據紐約心臟協會分類，患者罹患 ≥ 第 II 級心臟衰竭
b. 高風險、無法控制的心律不整，例如靜止時心率 ＞ 100 bpm 的心房性心搏過速、需要治療的重大心室性心律不整（例如心室性心搏過速），或較高級別的房室 (AV) 傳導阻滯（即莫氏 II 型二度房室傳導阻滯或三度房室傳導阻滯）
c. 隨機分配的 1 年內曾有心肌梗塞或不穩定型心絞痛的病史，或需要抗心絞痛藥物治療的心絞痛
d. 在心電圖上有透壁性梗塞的證據
e. 具有臨床意義的瓣膜性心臟病
f. 患者接受降血壓藥物但高血壓控制不佳（收縮壓 ＞ 180 mmHg 和/或舒張壓 ＞ 100 mmHg）
7. 同時患有其他嚴重疾病，並且可能干擾試驗主要評估指標和其他試驗評估，其包括但不限於嚴重肺部狀況/疾病、活動性肝病（例如活動性病毒性肝炎感染 [即 B 型肝炎或 C 型肝炎]）、自體免疫疾病、過去或已知患有硬化性膽管炎的患者，或感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)
8. 患者對試驗治療療程有任何禁忌症的病史
9. 隨機分配前出現以下任何異常實驗室檢測結果：
a. 總膽紅素 ＞ 正常值上限 (ULN)，或者對於已知患有 Gilbert 氏症候群的案例則為總膽紅素 ＞ 2 × ULN
b. 天門冬胺酸轉胺酶和/或丙胺酸轉胺酶 ＞ 1.5 × ULN，經試驗主持人認定為具臨床意義者
c. 鹼性磷酸酶 ＞2.5 × ULN，經試驗主持人認定為具臨床意義者
d. 血清肌酸酐 ＞ 1.5 × ULN
e. 肌酸酐清除率 ＜ 60 mL/min
f. 總白血球計數 ＜ 2500 cells/μL
g. 絕對嗜中性白血球計數 ＜ 2000 cells/μL
h. 血小板計數 ＜ 100,000 cells/μL
10. 在納入前 1 個月內或前 5 個（藥物/生物製劑）半衰期內（以較長者為準）參與任何研究性藥物、生物製劑或器材的臨床試驗
11. 在接受第一劑試驗治療前 30 天曾接種任何活性疫苗
12. 已知對任何試驗用藥、這些用藥的任何成分或賦形劑，或苯甲醇產生任何過敏
13. 患者不願意遵守試驗要求。存在無法控制、不穩定、具有臨床意義的醫療狀況，經試驗主持人認定可能會干擾療效和安全性參數的判讀，或者醫療狀況之治療應優先於試驗參與，或將干擾試驗參與

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

宣稱適應症

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要指標
將按隨機分配，即：依據 ITT 原則，來比較 lasofoxifene/abemaciclib 合併治療與 fulvestrant/abemaciclib 合併治療的無惡化存活期 (PFS)。將以 Kaplan-Meier 法估計各治療組的 PFS 中位數，並使用分層對數等級檢定進行比較。將使用分層 Cox 比例風險模型估計 lasofoxifene/abemaciclib 相較於 fulvestrant/abemaciclib 的危險比。

主要納入/排除條件
1. 年齡 ≥ 18 歲。
2. 停經前或停經後的女性或男性。停經後女性的定義為：
a. 60 歲，且過去一年內無陰道出血，或
b. ＜ 60 歲且有「早發性停經」或「早發性卵巢衰竭」，其表現為繼發性無月經至少 1 年，且濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇濃度落在依據試驗機構標準的停經後範圍內，或
c. 因接受雙側卵巢切除術而手術停經。
註：符合所有其他納入條件的停經前女性，必須在試驗期間持續接受卵巢抑制劑（例如 Lupron [柳菩林]）。儘管卵巢抑制對於預防懷孕非常有效，但也將諮詢受試者使用屏障避孕法或含銅子宮內避孕器 (IUD)。可依據試驗主持人的判斷使用睪丸抑制劑（例如：Lupron [柳菩林]）。
3. 在安全且可行時，應盡一切努力取得轉移性乳癌組織切片，由當地實驗室根據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會指引，使用玻片、石蠟塊或石蠟檢體進行評估，在組織學或細胞學上確認患有雌激素受體陽性 (ER+)／人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2?) 疾病。若進行切片，可能會在某個時間點進行基因體檢測，以評估雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變，以及與循環腫瘤去氧核糖核酸 (ctDNA) 結果間的相關性。如果從臨床角度來看無法進行切片或不適合進行切片，則必須依據從受試者最近一次切片所取得之組織而得知的雌激素受體 (ER) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 的 狀態，確認受試者為雌激素受體陽性和人類表皮生長因子受體 2 陰性。
4. 患有局部晚期和／或轉移性乳癌，且在芳香環酶抑制劑 (AI) 合併 palbociclib 或 ribociclib 作為其轉移性疾病的第一次荷爾蒙治療時，有惡化的放射學或臨床證據。開始試驗治療前，受試者應已停止任何週期素依賴性激酶抑制劑 (CDKi) 至少 14 天。受試者可能曾在輔助性治療中接受過荷爾蒙治療，且其轉移性疾病接受過最多 2 線的荷爾蒙治療。不允許先前接受過輔助性 CDK4/6 抑制劑。
5. 接受芳香環酶抑制劑／週期素依賴性激酶抑制劑合併療法治療晚期乳癌時，無惡化證據至少 6 個月。
6. 自血液或乳癌組織取出的無細胞循環腫瘤去氧核糖核酸，經評估顯示雌激素受體 1 基因 (ESR1) 配體結合域中存在至少 1 個或多個雌激素受體 1 基因 (ESR1) 點突變。範例可能包括但不限於 Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q 和 Y537N點突變，或其他在密碼子 310 與 547 之間、已知可誘導對雌激素受體 1 基因 (ESR1) 結合域之蛋白質變化的雌激素受體 1 基因 (ESR1) 錯義突變。循環腫瘤去氧核糖核酸檢體採集或組織必須在隨機分配前 90 天內取得，以判定資格和基準期。
註：若能在隨機分配前 90 天內取得，可使用全球經當地、州政府或國家級的主管機關核准用於確認 雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變的基因體檢測（包括經驗證可確認受試者帶有雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變的美國病理協會 [CAP]／美國臨床實驗室改進法案修正案 [CLIA]、雌激素受體 1 基因 (ESR1) 伴隨式診斷性檢測），以確認受試者的參與資格；然而，在隨機分配後 30 天內也需採集雌激素受體 1 基因 (ESR1) 循環腫瘤去氧核糖核酸血液檢體，用以在試驗委託者選定的檢測 (Guardant Health 360 CDx) 中進行分析。
7. 具有可測量（依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1 [Eisenhauer 等人，2009 年]）或不可測量病灶的局部晚期或轉移性乳癌。
8. 受試者在進入試驗前，可因為轉移性疾病而接受過 1 種細胞毒殺化療療程，但化療急性毒性必須已經復原，不包括掉髮、第 2 級周邊神經病變。在最後一劑化療和進入試驗之間，需要至少 14 天的清除期。（抗體藥物複合體 [ADC] 及和多聚 ADP 核醣聚合酶 [PARP] 抑制劑被認定為全身性化療）。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1。
10. 符合下列條件，顯示具有足夠的器官功能
a. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 1,000 cells/mm3（≥ 1 g/L）
b. 血小板計數 100,000 cells/mm3（≥ 100 g/L）
c. 血紅素 8.0 g/dl（80 g/L）
d. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 濃度 ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)，或者若有肝臟轉移時，則為 ≤ 5 倍正常值上限
e. 總血清膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限（已知患有吉伯特氏症候群的受試者為 ≤ 3 倍正常值上限）
f. 鹼性磷酸酶濃度 ≤ 3 倍正常值上限
g. 以 Cockcroft-Gault 公式或試驗中心使用之標準方法計算的肌酸酐清除率為 40 c.c./分鐘或更高。
11. 能夠吞服藥錠。
12. 腦部轉移的受試者僅在符合下列 4 項參數時，才允許納入：
a. 無症狀，
b. 曾接受確定性治療（例如放射療法、手術），
c. 開始試驗治療前最多 4 週不需使用類固醇，且
d. 磁振造影 (MRI) 的記錄顯示，中樞神經系統疾病在登記之前已穩定 ＞3 個月。
13. 在進行任何篩選程序之前，能夠理解並自願簽署書面受試者同意書。1. 涉及肺部的癌性淋巴管炎。
2. 先前接受治療時有第 3 級或第 4 級間質性肺病 (ILD) 的病史。
3. 由試驗主持人評估為需要細胞毒殺化療的器官轉移危急症狀。
4. 先前曾在接受 abemaciclib、fulvestrant 或其他選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 療法時發生疾病惡化。
5. 已知對 fulvestrant 或任何賦形劑過敏的受試者。
6. 第 0 次回診（第 1 天）前 30 天內曾接受放射療法，但若為了止痛目的或為具有骨折風險的溶骨病灶而接受局部放射療法，可在第 0 次回診（第 1 天）前 7 天內完成。受試者必須在第 0 次回診（第 1 天）前從放射療法毒性中恢復。
7. 已知帶有 RB1 基因突變或缺失，而由試驗主持人判定為對週期素依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 產生抗藥性。（RB1 基因突變的篩檢並非進入試驗的必要條件。）
8. 有長 QTc（針對心率校正之 Q-T 間隔）症候群或針對心率校正之 QT 間期 ＞ 480 毫秒的病史。
9. 有肺栓塞 (PE)、深層靜脈栓塞 (DVT) 的病史，或已知有任何易形成血栓的體質。
10. 若受試者有會增加靜脈血栓栓塞 (VTE) 風險（例如嚴重鬱血性心臟衰竭 [CHF] 或長期無法活動）的情況，不建議使用 lasofoxifene。
11. 併用細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 強效抑制劑，例如 clarithromycin、telithromycin、nefazodone、itraconazole、ketoconazole、atazanavir、darunavir、indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir、saquinavir 或 tipranavir。
12. 正在使用細胞色素 P450 3A4 強效和中效誘導劑，例如 amprenavir、barbiturates、carbamazepine、 clotrimazole、dexamethasone、efavirenz、ethosuximide、griseofulvin、modafinil、nevirapine、oxcarbazepine、phenobarbital、phenytoin、慢性 prednisone 治療、primidone、rifabutin、rifampin、rifapentine、ritonavir 或 topiramate。
13. 任何可能影響試驗或受試者安全性的重大合併症，包括顯著吸收不良的受試者。由於曾通報共同使用週期素依賴性激酶抑制劑 (CDKi) 時發生間質性肺病 (ILD)，有間質性肺病病史的受試者和休息時嚴重呼吸困難或需要氧氣治療的受試者不應進入試驗。
14. 活動性全身性細菌或真菌感染（在開始試驗治療時，需要靜脈輸注 [IV] 抗生素或抗真菌藥物）。
15. 已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。過去患有 B 型肝炎病毒感染或 B 型肝炎病毒感染已緩解（定義為 B 型肝炎表面抗原 [HbsAg] 檢測結果為陰性，B 型肝炎核心抗體 [HbcAb] 檢測結果為陽性，且伴隨 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 檢測結果為陰性）的患者，可符合資格。若患者的 C 型肝炎病毒抗體檢測結果為陽性，只有在 C 型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的聚合酶連鎖反應 (PCR) 檢測結果為陰性時，才可符合資格。
16. 過去 5 年內曾有惡性腫瘤病史（乳癌除外），但不包括以手術治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。有關經認定為復發風險低之其他癌症的病史，必須與醫療監督人員討論。
17. 血清驗孕結果呈陽性（僅限停經前）。
18. 有性生活且不願意按試驗計畫書第 7.2 節所述使用避孕方法的停經前女性和男性。
19. 有未遵從醫療療程的記錄。
20. 不願意或無法遵守試驗計畫書。
21. 在過去 30 天內曾參與任何涉及試驗性藥物或器材的臨床研究試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
證實inavolisib 併用Phesgo 之 PFS 優於安慰劑併用Phesgo

主要納入/排除條件
1. 已簽署受試者同意書
2. 簽署受試者同意書時年齡? 18歲
3. 若為女性，則其個人必須至少符合下列一項定義：
停經後，至少符合下列一項標準：
– 年齡? 60歲
– 年齡＜ 60歲且已12個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，由當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿或血清雌二醇(E2)濃度處於停經後範圍
– 有切除雙側卵巢之紀錄(在第1週期第1天首次治療前? 14天，同時已恢復至基期狀態)
4. 停經前或更年期的定義為女性不符合停經後條件。由試驗主持人判斷能夠遵從本項試驗之試驗計畫書
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
6. 經組織學或細胞學證實並記錄患有無法進行根治性切除的轉移性或局部晚期疾病之乳腺癌。
7. 同意提供原發性腫瘤或轉移部位的留存腫瘤組織檢體，以進行生物標記的資格評估。最近採集而得的檢體較佳，並盡可能採集復發性或轉移性疾病部位的腫瘤組織。只有在參與者無符合試驗資格要求之組織檢體時，才能於生物標記篩選期間進行切片。
8. 根據中央檢測記錄腫瘤組織為HER2陽性的有效結果，確認HER2生物標記的資格。不接受以當地檢測結果判定為HER2生物標記的資格。
HER2陽性狀態將依據原發性或轉移性病灶判定，定義為免疫組織化學分析法(IHC)達到3+或原位雜合反應(ISH)測得HER2擴增陽性，且HER2基因拷貝數對17號染色體拷貝訊號數的比值? 2。只要至少一種HER2檢測(IHC或ISH)得到陽性結果，參與者即可符合資格。
用於判定HER2陽性的中央檢測為Dako HercepTestTM IHC，和/或經臨床驗證適用於乳癌的HER2 IQFISH pharmDxTM IVD測定法。
9. 根據中央檢測記錄腫瘤組織為PIK3CA突變腫瘤狀態的有效結果，確認PIK3CA突變生物標記的資格。不接受以當地檢測結果判定為PIK3CA突變生物標記的資格。
中央實驗室鑑定PIK3CA突變合格的檢測方法為研究性Roche cobas PIK3CA突變聚合?連鎖反應(PCR)測定法，其經分析驗證後可由福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織分離出的去氧核醣核酸(DNA)鑑別出其腫瘤帶有這些突變的乳癌參與者 。
利用PCR測定法判定為符合資格的PIK3CA突變列出如下：
– H1047L/R/Y – E545A/D/G/K
– Q546E/K/L/R – E542K
– C420R – R88Q
– N345K – M1043I
– G1049R
10. 依據美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學會(CAP)準則(Allison等人，2020年)，當地對最近(優先使用)或留存腫瘤組織檢體進行的評估證實患有HR陽性(ER+及/或PR+)或HR陰性乳癌。HR陽性腫瘤為ER陽性及/或黃體素受體陽性，定義為針對個別受體有? 1%的腫瘤細胞呈染色陽性。
11. 自完成輔助性或前導性全身性非荷爾蒙治療到疾病復發的無疾病間隔期? 6個月
12. 根據RECIST第1.1版，評估至少有一個可測量的病灶和/或不可測量的疾病
在試驗納入前接受誘導治療的參與者：基期腫瘤評估必須符合此項條件。
13. 若參與者具有中樞神經系統(CNS)轉移但符合下列所有條件，則可參加試驗：
– CNS以外的可測量疾病
– 隨機分配時不必接受局部治療(例如手術、放射線治療)或皮質類固醇
– 未在誘導治療期間或放射線治療(如適用)完成後4週出現CNS惡化
– 預定在放射線治療(若有施用)完成後4週進行隨機分配
– CNS疾病並未出現症狀或使用抗癲癇藥物進行控制
– 未有顱內出血或脊髓出血病史
14. 以心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)所測量的LVEF至少為50%
15. 開始進行試驗治療前具有足夠的血液與器官功能，定義如下：
– 未補充顆粒性白血球聚落刺激因子時，絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1500 cells/μL，但有一項例外：
患有良性家族性嗜中性白血球缺乏症的參與者：ANC ? 1.3 x 109/L (1300 cells/μL)
– 血紅素? 9 g/dL
– 血小板計數? 100,000/µL
– 空腹血糖＜ 126 mg/dL [＜ 7.0 mmol/L]以及HbA1C ＜ 6.4% [＜ 46mmol/mol]
基期空腹血糖? 100 mg/dL [? 5.5 mmol/L] (亦即糖尿病前期閾值)的參與者，建議依照美國糖尿病學會的指導方針改變生活型態；亦即給予膳食建議(例如少量多餐、低含量的碳水化合物、高纖、一天當中平衡攝取碳水化合物、以三餐減量搭配兩份小點心取代一份大餐)和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病醫師。
– 總膽紅素? 1.5倍正常值上限(ULN) (若為Gilbert氏症的病患，則為＜ 3倍ULN)
– 血清白蛋白? 2.5 g/dL或25 g/L
– 天冬胺酸轉胺?(AST)與丙胺酸轉胺?(ALT) ? 2.5倍ULN，以下情況除外：
– 記錄顯示患有肝轉移的參與者可為AST和/或ALT ? 5.0倍ULN
– ALP? 2.5倍ULN，以下情況除外：
記錄顯示患有肝或骨轉移的參與者可為ALP ? 5.0倍ULN
– 根據Cockcroft-Gault腎絲球濾過率估計值計算肌酸酐清除率? 50 mL/min
– 國際標準凝血時間比(INR) ＜ 1.5倍ULN且活化部分凝血?原時間(aPTT) ＜ 1.5倍ULN
需要以warfarin或類似藥物(例如維生素K拮抗劑)進行抗凝血療法之參與者，穩定INR需介於2到3之間。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
對於接受肝素之參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5倍到2.5 倍ULN之間。
16. 根據試驗主持人之判斷，有能力且願意遵守所有試驗相關程序，包括完成病患通報結果
17. 篩選時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測呈陰性，以及總B型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測呈陰性
18. 篩選時，總B型肝炎核心抗體(HBcAb)的檢測結果呈陰性或總HBcAb檢測結果呈陽性，而隨後之B型肝炎病毒(HBV) DNA檢測結果呈陰性(根據當地實驗室的定義)
將為HBsAg檢測結果為陰性和HBcAb檢測結果為陽性的個人進行HBV DNA檢測。
19. 篩選時C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測結果呈陰性，或篩選時HCV抗體檢測結果呈陽性，而隨後HCV RNA檢測結果呈陰性
HCV抗體檢測結果為陽性的個人必須進行HCV RNA檢測
20. 針對具生育能力的女性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性參與者必須在治療期間和最後一劑Phesgo後7個月內，以及最後一劑inavolisib後至少60天內持續禁慾或使用年失敗率＜1%的非荷爾蒙避孕方法。
若女性參與者已有月經來潮且未達停經狀態(連續? 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而視為永久不孕，即認定為具有生育能力。根據此一定義，進行輸卵管結紮的女性參與者視為具有生育能力的女性。具有生育能力的女性定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
21. 男性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不得捐贈精子，定義如下：
對於女性伴侶具生育能力的男性，在治療期間、接受最後一劑Phesgo之後7個月內以及接受最後一劑inavolisib之後至少120天內，必須持續禁慾或使用保險套。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
對於女性伴侶懷孕的男性參與者，在治療期間、接受最後一劑inavolisib之後至少98天內以及接受最後一劑Phesgo之後7個月內，必須持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎或胎兒暴露在要藥物中。男性參與者在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。
22. 針對在中國試驗中心於中國招募延伸期納入的參與者：必須現居中國大陸、香港或台灣且為華裔。先前在局部晚期或轉移時曾接受任何PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療、或以抑制PI3K-AKT-mTOR路徑為作用機制的藥物。
2. 在開始誘導治療之前，先前曾接受任何針對局部晚期或轉移性HER2陽性乳癌的全身性非荷爾蒙抗癌治療
3. 接受任何HER2標靶治療後6個月內發生疾病惡化
4. 進入試驗時罹患第2型糖尿病而需要全身性治療；或有任何第1型糖尿病病史
5. 無法或不願意吞嚥藥丸
6. 曾有吸收不良症候群或其他病況而可能干擾腸道吸收
7. 具有活性發炎性腸病或病史(例如：克隆氏症或潰瘍性大腸炎)或慢性腹瀉
目前正接受免疫抑制劑治療(例如：sulfasalazines)的參與者視為罹患活動性疾病，因而不符資格
8. 有臨床上顯著的活動性肝臟疾病，包括嚴重肝功能不全(Child-Pugh分級B或C)、活動性病毒或其他肝炎(例如B型肝炎或C型肝炎)、自體免疫性肝病、硬化性膽管炎、目前有酒精濫用或肝硬化
9. 有臨床顯著意義之活性心血管功能不良或病史，包括下列情況：
– 目前患有未受控制的高血壓(收縮壓＞ 180mmHg以及/或舒張壓＞ 100 mmHg)或不穩定型心絞痛
– 第一劑試驗治療前6個月內有中風或短暫性腦缺血病史
– 第一劑試驗治療前6個月內有心絞痛或心肌梗塞病史
– 紐約心臟協會第III或第IV類心臟疾病、或充血性心臟衰竭而需要服藥治療
– 未經適當藥物控制的嚴重心律不整
– 先天性QT延長症候群、或兩次相隔至少＞30分鐘的心電圖(ECG)顯示QT間隔經Fridericia公式校正後 ＞ 470 ms (女性)和 ＞ 450 ms (男性)、或家族病史中有無法解釋之猝死或QT延長症候群
– 接受trastuzumab治療期間或先前接受trastuzumab治療之後，經心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)確定有左心室射出分率(LVEF)降至40%以下的病史
10. 需要每天給予氧氣補充
11. 症狀性活動性肺病，包括肺炎或間質性肺病
12. 有軟腦膜疾病或癌性腦膜炎病史
13. 未受控制的胸腔積液、心包積液或需反覆進行引流程序的腹水(每2週一次或更加頻繁)
若有胸腔或腹腔導管留置的參與者，只要在手術後充分復原、血液動力學狀態穩定、症狀獲得改善，則可接受
14. 發生任何眼部或眼內疾病(例如：白內障或糖尿病視網膜病變)，根據試驗主持人之意見在試驗期間需施行醫療介入或手術介入，以避免或治療疾病可能造成的失明
15. 任一眼罹患活性發炎性(例如：葡萄膜炎或玻璃體炎)疾病或感染性(例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎)疾病，或任一眼有原發性或自體免疫相關的葡萄膜炎病史
16. 患有嚴重感染且第1週期第1天前的7天內需要靜脈注射抗生素
17. 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的參與者，其具有：
– CD4 + T細胞(CD4 +)計數＜ 350 cells/μL和/或
– 過去12個月內有AIDS界定的伺機性感染病史
18. 目前為重度、未受控制的全身性疾病(例如：臨床上明顯的心血管、肺、代謝或傳染病)或任何其他疾病、活性或未受控制的肺部功能不良、代謝功能障礙、身體檢查發現，或臨床實驗室檢驗發現，導致合理懷疑有疾病或病症，因此禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或導致參與者出現治療造成之併發症的高風險
19. 接受慢性皮質類固醇治療劑量? 10 mg/day的prednisone，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑
可在成功將皮質類固醇劑量調降至＜ 10 mg/day prednisone同等劑量後給予inavolisib。
20. 篩選前5年內患有惡性腫瘤病史，不包括本試驗所研究之癌症，以及轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率＞ 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌。若有需要，可諮詢醫療監測員。

21. 過去曾暴露於下列累積劑量之anthracycline類藥物史
– Doxorubicin ＞ 360 mg/m2
– 微脂體doxorubicin ＞ 500 mg/m2
– Epirubicin ＞ 720 mg/m2
– Mitoxantrone ＞ 120 mg/m2
– Idarubicin ＞ 90 mg/m2
註：若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量則不得超出相當於360 mg/m2的doxorubicin。
22. 在試驗治療開始前3週內接受作為抗癌療法的化療、免疫療法或生物療法
23. 隨機分配前28天內曾接受試驗性療法治療
24. 先前有＞ 25%的骨髓接受放射線治療、或移植造血幹細胞或骨髓移植
25. 對inavolisib、安慰劑或Phesgo製劑成分或賦形劑過敏或有過敏反應
26. 先前有與trastuzumab或pertuzumab有關的顯著毒性病史，而需要停止治療
27. 對於先前抗癌治療產生的未緩解毒性，依照試驗主持人判斷，可視為參與者的安全性風險
28. 開始試驗治療前28天內曾接受重大手術或發生重大創傷，或者預期在試驗治療期間需要接受重大手術
若在試驗期間需要進行手術，應允許參與者在後續Phesgo治療之前達到恢復狀態至少14天。放置植入式中央靜脈接入裝置(例如Port-a-Cath®)則不視為重大手術。
29. 接受第一劑試驗治療前＜ 7天曾接受小型手術。
參與者必須在手術後充分復原，包含傷口適當癒合。
30. 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗期間或最後一劑Phesgo後7個月內懷孕
具有生育能力的女性參與者在開始使用試驗治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
31. 同時參與任何其他治療性臨床試驗