臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
1. pCR，定義為由當地病理學家判定為乳房和淋巴結無侵襲性殘餘疾病（即：ypT0/is、ypN0）（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。
2. EFS，定義為自隨機分配起、直至疾病惡化（導致無法進行確定性手術、造成局部或遠端復發、導致第二個原發性惡性腫瘤，或因任何原因導致死亡，以最早發生者為準）的期間（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。

主要納入/排除條件
納入條件：
1) 簽署書面受試者同意
a) 受試者必須根據法規和機構準則，在人體審查試驗委員會 (IRB) 核准的書面受試者同意書 (ICF) 上簽署姓名並註明日期。這必須在執行任何非一般患者照護的試驗計畫書相關程序之前取得。
b) 參與者必須願意且能夠遵循排定就診、治療時間表、實驗室檢測、腫瘤切片，以及試驗的其他要求。

2) 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者必須患有經組織學確認的單側侵襲性乳癌，且資料顯示下列特性：
i) 由當地病理學家確認的局部侵襲性乳管癌，包括以下綜合原發性腫瘤和臨床淋巴結 (cN) 類別：
(1) T1c（腫瘤大小 = 2 cm）- T2（腫瘤大小 ＞2 cm）、cN1-N2，
或
(2) T3-T4、cN0-cN2
註：腋下淋巴結狀態必須透過細針切片或粗針切片進行評估。若放射學上未懷疑為腋下淋巴結陽性，或若可在篩選期前提供有關細針切片或粗針切片結果的疑似淋巴結病理報告，將在篩選時省略此項程序。若參與者的腫瘤分類為 T1c-T2、且無淋巴結侵犯，則不符資格。
ii) 若為多灶性腫瘤（定義為同一乳房象限中出現 2 處或更多處癌症病灶），則最大病灶必須 ?2 cm，並且在所有後續腫瘤評估中指定為「目標」病灶。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iii) 資料顯示 T1c-T2（腫瘤大小 ?2 cm）、臨床淋巴結分期 (cN)1-cN2 或 T3-T4、cN0-cN2。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iv) 參與者必須按當地放射學評估判定，依據修訂版實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1患有可測量疾病。
b) 參與者必須患有符合下列特性的雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 的乳癌 (BC)：
i) ER+ BC 且帶有或未帶有黃體素受體 (PgR) 表現（判定方法為依據最近分析的組織檢體、於當地檢測，並由中央實驗室確認），依相關之美國臨床腫瘤學會 [ASCO]-美國病理學會 [CAP] 準則所定義。
ii) 在當地實驗室檢測的 HER2- BC，定義為原位雜交檢測結果為陰性，或免疫組織化學 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。如果 IHC 為 2+，則必須由當地實驗室檢測為原位雜交陰性（螢光原位雜交 [FISH]、顯色原位雜交 [CISH] 或銀原位雜交 [SISH] 檢測），依相關之 ASCO-CAP 準則所定義。
iii) 參與者必須符合以下任一條件：
(1) 屬於乳管癌組織學型態的第 3 級 BC，
或
(2) 依據最新版 ASCO-CAP 準則，屬於乳管癌組織學型態、且 ER 表現程度百分比介於 1-10% 的第 2 級 BC（於當地檢測，且由中央實驗室確認）。
c) 參與者必須被視為適合接受前導輔助性化療。
d) 參與者必須被視為適合接受手術。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表體能狀態分數必須為 0 或 1。
f) 參與者必須有能力吞服口服藥物。
g) 參與者必須同意在基期提供原發性乳房腫瘤組織（若送交福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，必須在納入前 ?90 天採集，或者在納入前 ?60 天使用納入前 ?90 天採集的組織檢體準備），和在手術時提供。腫瘤組織的形式，必須為取自原發性乳房腫瘤病灶的一個 FFPE 組織塊（包含 20 mm3 的組織）或未染色腫瘤組織切片（22 片玻片）。
註：參與者必須送交至少 15 片玻片，方可符合資格。若可用的玻片數 ＜15 片，則參與者不符資格。若無法提供近期的腫瘤檢體，必須採集新鮮腫瘤切片。
h) 重新納入：本試驗允許重新納入曾因治療前失敗而中止參與試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配的參與者）。如果重新納入，參與者必須重新同意，並重新評估納入/排除條件。
i) 接受隨機分配的參與者：隨機分配前，必須向互動式應答系統 (IRT) 提供來自中央實驗室的細胞程式死亡-配體 1 (PD-L1) 狀態、雌激素受體 (ER) 狀態和 ER 表現程度百分比資料。若參與者的 PD-L1、ER 或 HER2 狀態未知/無法評估，則不符資格。

3) 年齡和生育狀態
a) 年滿 18 歲或當地成年年齡的男性和女性。在台灣須年滿法定年齡 20 歲。
b) 在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性 (WOCBP) 的血清或尿液驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。在無法從標準 24 小時時間區間取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
c) WOCBP 必須同意在試驗治療的治療期間遵從有關避孕方法的指示，並且在最後一劑 nivolumab 或 nivolumab 安慰劑的試驗治療後 12 個月（適用於接受 cyclophosphamide 的參與者）或 6 個月（適用於未接受 cyclophosphamide 的參與者）內繼續遵從，以時間較長者為準。
d) 與 WOCBP 有性生活的男性，必須同意在前導輔助性治療（手術前）期遵從有關避孕和胎兒保護方法的指示，並持續至最後一劑 cyclophosphamide 後 12 個月，或者最後一劑 paclitaxel 後 6 個月，視何者為最後一劑。
e) 無精子男性無需遵從避孕要求，除非因為試驗藥物存在於精液中而可能有胎兒毒性；此時即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕，仍需遵從避孕要求。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本計畫書所述方式驗孕。
試驗主持人應為 WOCBP 以及與 WOCBP 有性行為的男性參與者，諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及（如適用）因出現於精液中的試驗藥物傳遞至發育中胎兒而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術或者伴侶已懷孕。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，即在一致且正確地使用下失敗率 ＜1% 的方法。排除條件：
1) 醫療病況
a) 正在哺乳的女性。
b) 懷孕中，或預期在推估試驗期間（即自篩選就診起，接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 12 個月，或者未接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 6 個月）受孕或使他人受孕的參與者。
c) 具有以下 BC 特性：
i) 曾患有同側侵襲性 BC（不論治療狀況為何）、曾接受放射療法的同側乳管原位癌，或任何時候曾發生對側侵襲性 BC。
ii) 有轉移性疾病的確切臨床或放射學證據。
iii) 多中心 BC（在乳房不同象限中存在 ＞1 個腫瘤）。
iv) 雙側侵襲性 BC。
v) 依據放射學和/或臨床評估的任何下列臨床淋巴結分期：cN3、cN3a、cN3b 或 cN3c。
vi) 有乳管原位癌 (DCIS) 病史，除非在試驗開始的至少 2 年前達到完全緩解，且無需或預期無需在試驗期間接受額外治療。
vii) 有多型態性乳葉原位癌 (LCIS) 病史，但在診斷出目前 BC 的 ＞5 年前曾接受手術治療的參與者除外。
viii) 有 ER- BC 的證據，無論 PgR 狀態為何。
ix) 原發性腫瘤和/或腋下淋巴結曾接受切除性切片，或在試驗治療前曾接受前哨淋巴結組織切片。
d) 參與者患有 ＞ 第 1 級周邊神經病變。
e) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。若參與者患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如：白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不預期會復發的疾病，可允許納入。
f) 參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
g) 患有嚴重或未受控制之醫療疾病的參與者。
i) 此外，若篩選前 4 週內曾感染嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2)，則若急性症狀已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後的評估，並不會增加參與者接受試驗治療之風險的後遺症，則可納入該參與者。
h) 會使參與者無法接受試驗治療或無法進行必要追蹤的其他非惡性全身性疾病，例如：
i) 活動性感染或需要慢性抑制性抗生素的慢性感染。
ii) 吸收不良症候群、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、胃或小腸切除，或顯著影響胃腸道 (GI) 功能的其他疾病或病症。
i) 可能妨礙遵守試驗計畫書和追蹤時間表的任何心理、家庭、社會或地理狀況。
j) 同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配的至少 2 年前完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的參與者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底/鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格，但曾接受放射治療的同側乳管原位癌除外。
k) 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性，且過去 12 個月內曾患有可定義 AIDS 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜350 cells/μL；若罹患 HIV 的參與者符合下列條件，可符合資格：
i) 在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 至少 4 週。
ii) 在接受試驗治療期間，在臨床上有需要時持續接受 ART。
iii) 在試驗治療期間，由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
?註：若當地要求，則必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，則必須排除 HIV 陽性參與者。

2) 先前/併用療法
a) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗細胞程式死亡-配體 2 (PD-L2)、或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物的治療。
b) 納入前曾為目前診斷的 BC 接受任何局部或全身性治療，包括先前曾接受化療、內分泌療法 (ET)、標靶療法和/或放射療法。
c) 同時使用荷爾蒙補充療法、荷爾蒙避孕劑，或任何其他含雌激素藥物，包括陰道用雌激素。如果在隨機分配前中止該療法，則參與者可符合資格。
d) 納入前曾接受腋下淋巴結分期手術（不包括細針抽吸或粗針切片）。
e) 原發性腫瘤的切除性手術切片。
f) 經判定在臨床上適合單獨接受起始性 ET 作為最佳前導輔助性療法的參與者。
g) 參與者在第一次治療前 30 天內曾接種活性/減毒疫苗。
h) 在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療所研究疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i) 若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關 2019 年冠狀病毒疾病 (COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 Bristol-Myers Squibb (BMS) 臨床試驗。試驗期間可接種非活性的 COVID-19 疫苗，包括試驗藥物 (IP) 治療期間和給予最後一劑 IP 之後。若試驗參與者在篩選前曾接種活性 COVID-19 疫苗，應延後納入，直至依據該疫苗影響事件等級標準顯示已穩定後，除非依據試驗主持人與醫療監測員間的討論判定延後將會影響患者的健康狀況。目前尚無對 COVID-19 疫苗反應的資料。目前不清楚在接受 IP 的受試者中，接種疫苗的療效與安全性。

3) 身體檢查及實驗室檢測結果
a) 白血球 ＜2,000/μL。
b) 嗜中性白血球 ＜1500/μL。
c) 血小板 ＜100 �e 103/μL。
d) 血紅素 ＜9.0 g/dL。
e) 血清肌酸酐 ＞1.5 �e 正常值上限 (ULN)，除非肌酸酐清除率 ?40 mL/min（使用 Cockroft-Gault 公式測量或計算）。
f) 天門冬胺酸轉胺? (AST)/丙胺酸轉胺? (ALT)：＞3.0 �e ULN。
g) 總膽紅素 ＞1.5 �e ULN（患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度必須 ＜3.0 �e ULN）。
h) 患有重大心血管疾病，例如：
i) 依據心臟超音波 (ECHO)（首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描評估的基期左心室射出分率 (LVEF) ＜50%；
ii) 根據紐約心臟協會準則的第 III 級或第 IV 級心肌疾病；
iii) 近期（納入前 6 個月內）曾有心肌梗塞病史；或
iv) 隨機分配時患有症狀性心律不整。
i) 有間質性肺病、活動性肺炎、心肌炎的證據，或有心肌炎病史。
j) 任何 C 型肝炎病毒 (HCV) 檢測結果為陽性，而顯示存在活動性病毒複製（可測得 HCV-RNA）。註：若參與者抗 HCV 抗體為陽性且無法測得 HCV RNA，可有資格納入。
k) 任何 B 型肝炎病毒 (HBV) 檢測結果為陽性，而顯示存在病毒（例如：B 型肝炎表面抗原 [HBsAg，澳洲抗原] 陽性）。

4) 過敏和不良藥物反應
a) 有對試驗藥物成分過敏或重度過敏反應（? 第 3 級）的病史。

5) 其他排除條件
a) 受刑人或非自願監禁的參與者。（註：在某些特定情況下，且僅限當地法規允許的國家，受監禁者可予以納入或獲准繼續擔任受試者。適用嚴格條件，且必須經 BMS 核准。）
b) 因精神或生理（如傳染性疾病）疾病而強制留院治療的參與者。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
‧ 根據RECIST 1.1版，經由ICR判定的已確認的客觀反應率(cORR)

主要納入/排除條件
受試者必須符合所有參與條件才可參加本試驗。本試驗的主要條件如下；
‧ 受試者必須簽署書面受試者同意書，且簽署時已成年
‧ 患有本試驗中指明的HER2陽性乳癌
‧ 先前曾接受本試驗中指明的乳癌療法。
‧ 能夠遵守本文件中所述的試驗程序和限制(例如，避孕方法、回診時間表、試驗藥物使用)，並遵從試驗醫師或試驗工作人員的指示。
‧ 必須符合本試驗設定的標準，包括肝功能、腎功能、腫瘤的腦部擴散和血液檢測結果。註：請注意，患有肝炎的受試者可能不得參加本試驗 (tucatinib併用trastuzumab和capecitabine時，肝炎病毒的再活化風險未知，存在再度活化的可能性)。
您可能因為某些原因而不得參加本試驗。試驗醫師或工作人員會與您討論這些原因。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
目標
主要
● 針對LY3484356 (A組)和試驗主持人所選內分泌療法(fulvestrant或exemestane)之標準對照藥物(B組)比較PFS

次要
● 比較A組與B組的OS
● 比較A組與B組的其他療效目標
● 評估各個治療組的安全性與耐受性
● 利用最嚴重疼痛NRS，根據疼痛PROs評估A組相較於B組的療效
● 評估LY3484356的PK

指標
主要
● 經試驗主持人評估之PFS
次要
● OS (關鍵次要指標)
● 經試驗主持人評估之ORR、DoR和CBR
● 經試驗主持人透過血漿/ctDNA中ESR1突變狀態所評估之PFS
● 經盲性獨立審查委員會(BIRC)評估之PFS
● 按NCI CTCAE第5.0版，包括但不限於AE、嚴重AE、死亡和臨床實驗室結果異常
● 到最嚴重疼痛NRS測得「最嚴重疼痛」持續惡化的時間
● LY3484356的血漿濃度

主要納入/排除條件
主要納入條件
如果有下列情形，您可能可以參加本試驗：
1. 必須至少年滿20歲
2. 確診為ER+、HER2-乳癌
3. 罹患局部晚期(不適合以手術進行治癒性治療)或轉移性疾病，同時符合以下條件之一：
a.在完成(前導)輔助性芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitor, AI) (單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)時或完成後12個月內有復發之惡化證據，且未針對晚期疾病進行治療
b.自完成(前導)輔助性荷爾蒙治療 (endocrine therapy, ET)後> 12個月有復發之惡化證據，在只進行了1線AI療程(單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)的治療中或結束後隨即惡化。患者在晚期/轉移性狀態下尚未接受過任何其他先前療程(不包括前述療程：單獨使用AI或AI與CDK4/6抑制劑併用)
c.出現新發轉移性疾病，在只進行了1線AI療程(單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)的治療中或結束後隨即惡化。患者在晚期/轉移性狀態下尚未接受過任何其他先前療程(不包括前述療程：單獨使用AI或AI與CDK4/6抑制劑併用)
4. 必須經認定適合接受ET治療
5. 如為女性，且因手術/自然停經、或使用促性腺激素釋放激素促效劑(如goserelin或leuprolide)抑制卵巢功能(在第1週期第1天前至少28天即開始每月接受一次)而處於停經後狀態。
6. 如為女性，且其停經後狀態是由於抑制卵巢功能所造成，參與者必須在基準期時(納入前14天內)血清懷孕檢測為陰性，並同意在試驗期間和接受最後一劑試驗治療後6個月內使用醫療上核准有效避孕措施
7. 如為男性，必須同意使用下列方法：
a.使用促性腺激素釋放激素促效劑(如goserelin或leuprolide)抑制激素功能(在第1週期第1天前至少28天即開始每月接受一次)
b.在試驗期間及最後一劑試驗藥物後至少6個月、或者在國家要求的規定期間內(以較長者為準)使用高度有效避孕方法，且不得捐精
8. 依據RECIST 第1.1版之定義(Eisenhauer等人，2009年)，有下列情形之一：
●可測量疾病
●不可測量的僅骨骼疾病
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織量表的體能狀態為0或1分(Oken等人，1982年)
10. 具有適當器官功能；您的治療團隊會依據您的狀況及試驗計畫書內容進行判斷。
11. 於接受試驗藥物前已停止先前的療程，並從療程的急性反應中恢復到至少第1級(掉髮後遺症和周邊神經病變除外)，於接受試驗藥物前經過依試驗計畫書所規定之療程洗滌期
12. 必須能夠吞嚥膠囊/錠劑
13. 願意參與試驗並遵循試驗程序
14. 能夠簽署知情同意，包括遵循受試者同意書(ICF)與本試驗計畫書中所列的規定和限制。

主要排除條件
如果有下列情形，您不可以參加本試驗：
1. 您患有ER+、HER2-乳癌以外的嚴重醫療病症或有嚴重醫療病症的病史，您的試驗醫師將與您討論。此狀況可能包含其他種類的癌症、心臟問題、或嚴重、活躍的感染。
2. 您對試驗藥物或其成分有過敏或過敏反應的病史。
3. 您曾使用特定藥物或曾接受特定治療，您的試驗醫師將與您討論。
4. 您已懷孕或正在哺乳。
5. 您計劃在試驗期間或試驗後180天內生育(男性或女性參與者)。
6. 其他條件也可能適用，您的醫師將與您討論這些條件。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
透過評估全分析集 (FAS) 中（因測定 ESR1m 陽性，且未併發 PD，進入第二步後接受隨機分配的受試者）的 PFS，證明 AZD9833 加上 CDK4/6 抑制劑較優於 AI 加上 CDK4/6 抑制劑。

主要納入/排除條件
第一步(ESR1m測定期)納入條件：
在受試者簽署ICF1及進入試驗（即進入ESR1m監督期前）之前，必須檢查這些條件以確認資格。
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
知情同意
1 能夠按計畫書附錄A所述提供已簽署的受試者同意書，其中包含能遵從本受試者同意書(ICF)及試驗計畫書所列的要求與限制。
2 在進行任何試驗特定活動之前，有親自簽署並註明日期的知情同意文件依據(ICF1)，說明受試者（或法定代理人）已獲知試驗的所有相關事項。
a. 在開始計畫書表3所概述的ESR1m監督期活動（初始ESR1m狀態篩選）之前，必須簽署受試者同意書1 (ICF1)並註明日期。
b. 如適用，若受試者未進入試驗的治療期，在惡化時願意提供已簽署且註明日期的選擇性知情同意書，可進行ctDNA血液檢體收集。
年齡
3 篩選時受試者必須 ? 18歲，日本(台灣亦同)為 ? 20歲。
受試者類型與疾病特性
4 經證實患有乳腺癌，具有局部區域性復發或轉移性乳癌，不適合接受以治癒為目的之手術切除治療或放射治療。
5 依據當地實驗室檢測結果紀錄，經組織學確認患有雌激素受體陽性(ER+) /人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌。
a. 與黃體素受體(PgR)狀態無關的ER + 腫瘤文件記錄，基於篩選期前的最新腫瘤檢體，採用與ASCO CAP 2020準則一致的分析法(Allison et al 2020)。
b. 依據篩選期之前有關最近腫瘤檢體的當地檢測，記錄顯示HER2-腫瘤：透過原位雜合檢測（螢光原位雜合[FISH]/顯色原位雜合[CISH]/銀增強原位雜合[SISH]/雙色素原位雜合[DISH])確定HER2-腫瘤為免疫組織化學染色法(IHC)分數0/1 + 或陰性，定義為HER2/CEP17比率 ＜ 2或單次探針評估時HER2拷貝數 ＜ 4，與ASCO CAP 2018準則一致(ASCO CAP 2018)。
6 目前接受治療且接受 ? 6個月（即24週）的AI（letrozole或anastrozole）+ CDK4/6抑制劑（palbociclib或abemaciclib）作為根據用於其內分泌治療的初始內分泌治療，且與當地palbociclib和abemaciclib仿單或指引一致。
7 允許在CDK4/6抑制劑 + AI治療前，之前曾因局部區域復發或轉移性ER+/HER2-疾病而接受過一線化療。
8 依據試驗主持人評估，無臨床或放射學疾病惡化的證據。
a. 臨床惡化的定義為，在沒有放射學惡化的情況下，以臨床為依據有明確的疾病惡化證據，包括發展出新的疾病部位或腫瘤負荷(tumour burden)顯著增加。
b. 放射學惡化定義為，相較於初始接受CDK4/6抑制劑 + AI期間或之前所獲得的影像有明確惡化。
9 若經確認是ESR1m陽性，受試者須願意在開始和/或接受CDK4/6抑制劑 + AI期間，提供用於腫瘤評估留存的放射學影像，用於支持轉移性疾病尚未達疾病惡化(PD)，如有。
10 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態分數為0或1。
11 最低預期壽命至少6個月。
體重
12 體重最少為35公斤。
生殖
13 女性或男性受試者若未禁慾（符合受試者偏好和平常的生活型態選擇），且有意有異性間性行為：
女性受試者必須從篩選時開始至退出ESR1m試驗的測定期後4週，使用2種高度有效的非荷爾蒙避孕措施（高度有效的避孕方法定義為，應遵循當地準則持續且正確使用，達到失敗率低於每年1%之方法），有關高度有效避孕法的完整列表請參閱計畫書附錄G；或在篩選時必須有符合下列其中一項無生育能力條件的證據：
a. 停經後的定義為，女性：
(i) 連續停止規律月經至少12個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經。
(ii) 連續停止規律月經至少6個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經；以及血清雌二醇(oestradiol)和濾泡促素(FSH)濃度落在停經後女性的實驗室檢測參考範圍內。
(iii) 曾接受雙側卵巢切除術。
有生育能力的女性受試者之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，僅用保險套），有關有效避孕法的完整列表，請參閱計畫書附錄G）。
預與具有生育能力的女性伴侶有性行為的男性受試者，必須在試驗的ESR1m測定期接受絕育手術或使用可接受的避孕方法（請參閱計畫書附錄G）。如果受試者停用CDK4/6抑制劑和AI，則異性伴侶要避免懷孕的清除期時間長度應為4週。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
併用治療
14 目前接受CDK4/6抑制劑 + AI且併用LHRH致效劑或拮抗劑治療的停經前/圍停經期的女性和男性受試者，必須同意在試驗整個ESR1m測定期繼續同時接受LHRH致效劑或拮抗劑治療。
其他
15 願意且能夠配合排定就診和ESR1m實驗室的檢測。

第一步(ESR1m測定期)排除條件：
在開始ESR1m監督期前，必須在第一次篩選期間檢查以下排除條件：
受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗。
疾病特性
1 目前僅單獨接受內分泌治療（AI、Tamoxifen或fulvestrant）的受試者，或使用ribociclib + AI治療晚期疾病，不論治療持續時間長短。
2 無任何疾病證據，或依照標準照護的最近腫瘤評估時僅發生骨骼疾病且僅具有硬化型/成骨性骨骼病灶。
醫療病況
3 患有晚期、症狀性的臟器擴散，在短期內有發生危及生命併發症的風險（包括有大量未受控制之積液[肋膜、心包膜、腹膜]），肺部淋巴管炎的受試者。
4 已知患有活動性未受控制或症狀性中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病，或依據臨床症狀、腦水腫和/或惡化生長而顯示的軟腦膜疾病。患有腦部或其他CNS轉移或脊髓壓迫病史的受試者，若已接受局部療法（例如：放射療法、立體定位手術）的確定性治療，在試驗篩選期前已停用抗痙攣藥和類固醇且臨床上穩定至少4週，則可符合資格。
5 依據試驗主持人判定，有任何重度或未受控制的全身性疾病，而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
6 慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸道切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除CDK4/6抑制劑 + AI治療。
7 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 已接受以治癒為目的惡性腫瘤、在第一步（ESR1m測定期）前 ? 3年沒有已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣(lentigo maligna)。
c. 其他例外情況包括，已接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
8 因CDK4/6抑制劑治療引起症狀性間質性肺病（? 第2級）的受試者。
9 已知或有嚴重心臟疾病家族史的受試者，包括：
a. 過去6個月內曾有任何以下程序或病症的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、任何其他結構性心臟疾病介入（例如心臟瓣膜修復或替換手術或經導管瓣膜介入）、嚴重反胃逆流（第3/4級）、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管事件或短暫性腦缺血發作。
b. 先天性長QT症候群、長QT症候群的家族病史，或一等親在未滿40歲時發生無法解釋的猝死。
先前/併用療法
10 曾暴露接受AZD9833、其他試驗性SERD/內分泌類藥劑或fulvestrant。
其他排除條件
11 參與另一項臨床試驗，且接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
12 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗中心人員或其親屬）。
13 若試驗主持人判定認為受試者不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
14 目前已知懷孕或哺乳中。

第二步試驗治療期納入條件：
在隨機分配進入本試驗治療期之前，檢查這些條件以確認ESR1m陽性受試者的資格。
知情同意
1 在進行任何試驗特定活動之前，有親自簽署並註明日期的知情同意文件（ICF2），說明受試者（或法定代理人）已獲知試驗的所有相關事項。必須在開始計畫書表4所概述的介入性試驗篩選活動和隨機分配開始之前，簽署ICF2並註明日期。
對於有意參與的受試者，在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意(台灣不參加)。應於治療期篩選時簽署本同意書。若基於任何原因未在治療期篩選採集這些檢體，可能會在任何時間採集，直到治療後/疾病復發追蹤就診。
對於有意參與的受試者，在收集檢體用於選擇性轉譯研究之前，提供已簽署且註明日期的的書面選擇性治療前和/或惡化時腫瘤檢體採集書面知情同意。應於第二次針對治療期的篩選時簽署本同意書。同意可能會在治療期間發生疾病惡化時進行腫瘤檢體採檢。
體重
2 體重最少為35公斤。
受試者類型與疾病特性
3 患有ESR1m陽性疾病的受試者，不論在篩選或監督期間ctDNA是否檢測到其他同時發生的突變。符合ESR1m狀態資格者（請參閱計畫書第8.7.1.1節）將在中央實驗室以試驗委託者選定的分析法評估（請參閱計畫書第8.7.1.1節）。
4 確認受試者目前接受治療且接受 ? 6個月（即24週）的AI（letrozole或anastrozole）+ CDK4/6抑制劑（palbociclib或abemaciclib）± LHRH致效劑治療，作為其晚期疾病的初始內分泌治療，且與當地palbociclib和abemaciclib仿單或治療指引一致。
a. 確認受試者自第一步開始以來並未改變療法。
b. 請注意：可接受進行中療法的劑量調整。
5 隨機分配前，無證據顯示發生疾病惡化（由試驗主持人評估）。
a. 臨床惡化的定義為，在沒有放射學惡化的情況下，以臨床為依據的明確的疾病惡化證據，包括發展出新的疾病部位或腫瘤負荷顯著增加。
b. 放射學惡化定義為，相較於初始接受CDK4/6抑制劑 + AI期間或之前所獲得的影像有明確惡化。
6 受試者必須願意提供用於腫瘤評估留存的放射學影像（CT、MRI或骨骼掃描，若無法取得，則可接受PET-CT掃描），用於初始和/或接受CDK4/6抑制劑 + AI治療轉移性疾病時，支持非PD的評估。
7 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態分數為0或1。
8 受試者必須至少有一處可評估的病灶（定義為先前未曾接受放療、可測量和/或無法測量、且在基期時可透過CT或MRI準確評估且適合重複測量的病灶）。患有骨骼病灶的受試者，必須至少有一個先前未曾接受放療、可透過CT或MRI評估的溶骨性或混合性（溶骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量疾病的情況下，僅有硬化型/成骨性骨骼病灶的受試者不符合資格。基期時必須進行骨骼掃描。
9 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下：
a. 血紅素 ? 9克/分升(90克/公升)。
b. 絕對嗜中性白血球計數 ? 1000/立分公尺(1.0 × 109/公升)，或依紀錄顯示重新開始接受palbociclib後，數值落在檢驗機構的正常值範圍。
c. 總膽紅素 ? 1.5 × 正常值上限(ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）則為 ? 3 × ULN。
d. 丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2.5 × ULN；對於腫瘤轉移至肝臟的受試者：ALT和AST ? 5 × ULN；對於接受abemaciclib治療的受試者：ALT和AST ? 5 × ULN。
e. 鹼性磷酸?(ALP) ? 2.5 × ULN（若有骨骼或肝臟轉移時，則為 ? 5.0 × ULN）。
f. 血清肌酸酐(Serum creatinine) ? 1.5 × ULN，或依據Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率測量值(Calculated CrCL) ? 30毫升/分鐘（使用實際體重）：
(i) 男性：
CrCL = 體重(公斤) ×（140 - 年齡）
-------------------------------------------------
(毫升/分鐘) 72 × 血清肌酸酐(毫克/分升)
(ii) 女性：
CrCL = 體重(公斤) ×（140 - 年齡）× 0.85
-----------------------------------------------------
(毫升/分鐘) 72 × 血清肌酸酐(毫克/分升)
生殖
10 女性或男性受試者若未禁慾（符合受試者偏好和平常的生活型態選擇），且有意有異性間性行為：
女性受試者必須從篩選時開始使用2種高度有效的非荷爾蒙避孕措施，直到試驗治療終止後4週，且若具有生育能力，且在第一劑任何試驗治療前的血清驗孕結果必須為陰性（檢測敏感度至少為25 mIU/mL）；或者必須有符合下列篩選條件之一，證明不具生育能力：
a. 停經後定義為，女性：
(i) 連續停止規律月經至少12個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經。
(ii) 連續停止規律月經至少6個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經；以及血清雌二醇和濾泡促素濃度落在停經後女性的實驗室檢測參考範圍內。
(iii) 曾接受雙側卵巢切除術。
具有生育能力的女性受試者之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，僅用保險套），有關有效避孕法的完整列表，請參閱計畫書附錄G）。
意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、直到整個試驗期間和藥物清除期（最後一劑試驗治療後6個月）為止使用可接受的避孕方法（請參見附錄G），以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
併用治療
11 目前接受CDK4/6抑制劑 + AI且併用LHRH致效劑(goserelin or leuprorelin)治療的停經前女性和男性受試者，必須同意在試驗整個第二步治療期繼續每月接受LHRH致效劑治療。若受試者目前正接受非每月一次goserelin或leuprorelin的替代藥物或其他LHRH抑制劑的治療，則必須願意在第二步最早可行的時間進行轉換。
12 目前接受CDK4/6抑制劑 + AI期間，未同時接受LHRH致效劑治療的男性受試者，必須願意接受每個月一次的LHRH致效劑（goserelin或leuprorelin）治療，除非受試者有明確的睪丸切除病史。
腫瘤檢體要求
13 願意且能夠在納入前提供留存的組織檢體（組織塊或12片未染色玻片），以評估與ER途徑的相關基因、蛋白質和RNA與試驗性藥物狀態/表現的敏感性/抗藥性間的相關性，如計畫書第8.7節所述。優先取用最近轉移性切片的組織。若無法取得（例如僅發生骨骼疾病的受試者），則需要提供原發性乳癌留存的檢體。
14 願意且能夠遵從排定就診、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。

第二步試驗治療期排除條件：
在隨機分配進入本試驗治療期之前，必須檢查這些條件以確認ESR1m陽性受試者的資格。
受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
受試者類型與疾病特性
1 在第二步篩選時無疾病證據，或僅發生骨骼疾病且僅具有硬化型/成骨性骨骼病灶。
醫療病況
2 患有晚期、症狀性的臟器擴散，在短期內有發生危及生命併發症的風險（包括有大量未受控制之積液[肋膜、心包膜、腹膜]），肺部淋巴管炎的受試者。
3 已知患有活動性未受控制或症狀性中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病，或依據臨床症狀、腦水腫和/或惡化生長而顯示的軟腦膜疾病。患有腦部或其他CNS轉移或脊髓壓迫病史的受試者，若已接受局部療法（例如：放射療法、立體定位手術）的確定性治療，在試驗篩選期前已停用抗痙攣藥和類固醇且臨床上穩定至少4週，則可符合資格。
4 依據試驗主持人判定，有任何重度或未受控制的全身性疾病，而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
5 慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大胃部/腸道切除術，而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除CDK4/6抑制劑和/或試驗（AI或AZD9833）治療。
6 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 已接受以治癒為目的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 3年沒有已知活動性疾病，且潛在復發風險低。
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣(lentigo maligna)。
c. 其他例外情況包括，已接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
7 由CDK4/6抑制劑和/或AI治療引起的持續性非血液學毒性（CTCAE ＞ 第2級）。若受試者具有預期不會因本試驗治療而惡化的不可逆毒性症狀（例如：聽力喪失），可在與AstraZeneca試驗醫師諮詢後納入。
8 因CDK4/6抑制劑治療引起症狀性間質性肺病（? 第2級）的受試者。
9 活動性感染包含肺結核（臨床評估包含臨床病史、身體檢查和放射學發現，以及符合當地實務的結核病檢測）、B型肝炎（已知的B型肝炎表面抗原[HBsAg]結果呈陽性）、以及C型肝炎。曾經罹患或已緩解的HBV感染（定義為存在B型肝炎核心抗體[anti-HBc]但沒有HBsAg）的受試者符合資格。HCV抗體呈陽性的受試者只有在HCV RNA的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。不需篩選慢性病況。
10 已知HIV檢測結果呈陽性。HIV受試者若符合FDA和美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)的準則建議標準（FDA指引，Uldrick et al 2017），則可納入：
a. CD4+ T細胞(CD4+)計數 ? 350細胞數/微升，且
b. 過去12個月無定義的AIDS伺機性感染病史（若無藥物-藥物間交互作用或重疊毒性，允許以預防性的抗微生物製劑治療），且
c. 已接受確立的抗反轉錄病毒療法(ART)至少4週，納入前HIV病毒量低於400拷貝數/毫升。有效ART的定義為，減少和控制病毒載量相關的藥物、劑量和給藥時程規劃。
11 不明原因的昏厥、症狀性低血壓，或無症狀的低血壓 (收縮壓 ＜ 90毫米汞柱)。
12 二度和三度心臟傳導阻滯，或臨床上顯著的竇性停止或病竇症候群。可納入裝有心臟節律器或醫療上控制良好的心房顫動受試者。
13 左心室射出分率(LVEF) ＜ 50%且伴隨美國紐約心臟協會(NYHA) ? 第2級的心臟衰竭。
14 過去6個月曾接受過下列任何程序或病症：冠狀人工繞道術、血管成形術、血管支架、任何其他結構性心臟疾病介入（例如心臟瓣膜修復術或替換手術或經導管瓣膜介入）、嚴重反胃逆流（第3級和第4級）、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管意外或短暫性腦缺血。
15 可能增加QTc延長風險引起的未治療電解質異常，包括血清/血漿鉀*、鎂*和鈣*低於正常值下限(LLN)。*篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
16 篩選時進行三重覆心電圖(ECG)檢查，平均休息狀態的校正後QT間期(QTc)為 ＞ 480毫秒。
17 休息狀態心率每分鐘 ＜ 60下。
18 未受控制的高血壓。收縮壓 ＞ 160毫米汞柱，舒張壓 ＞ 90毫米汞柱。高血壓受試者可能符合資格，但血壓在基期時必須適當控制。受試者可因血壓要求進行重新篩選。
先前/併用療法
19 任何試驗計畫書中未指明的併用抗癌治療。不允許併用非局部荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）治療非癌症相關的病症。
20 在2週內曾接受照射範圍有限的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗治療前4週內，曾接受廣大照射範圍的放射療法，或對超過30%的骨髓進行放射療法。
21 第一劑試驗治療後的28天內接受重大手術程序（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術和/或任何需要全身麻醉的手術。
22 接受以下治療的受試者：
a. 在隨機分配前2週內：已知為CYP3A4/5強效抑制劑/誘導劑、敏感性CYP2B6受質及CYP2C9和/或CYP2C19受質，且治療指數狹窄的藥物或草藥補充劑，如：warfarin (脈化寧錠)（和其他香豆素衍生之維生素K拮抗劑抗凝血劑）和phenytoin (顛能停)。
b. 在計畫書表I29所示的時間範圍內，使用已知會延長QT間期、且已知有尖端扭轉型室速(TdP)風險的藥物，如計畫書附錄I 1所示。
23 曾接受AZD9833、試驗性SERD/內分泌藥物或fulvestrant。
先前/同時的臨床試驗經驗
24 先前曾被隨機分配至本試驗。
25 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前4週接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
26 已知對anastrozole或其任何賦形劑過敏的受試者；或有對於AZD9833/安慰劑的活性或非活性賦形劑、或對於與AZD9833具有相似結構或類別之藥物過敏的病史；或已知對於palbociclib及其賦形劑過敏。已知對LHRH致效劑或任何其賦形劑過敏的停經前/圍停經期的女性和男性受試者，則受試者將無法接受任何LHRH致效劑。
目前正接受LHRH致效劑的受試者，敬請注意。
- 排除未確診之陰道出血的女性受試者。
- 排除有抗凝血狀況(INR ＞ 2)且血管損傷和後續出血風險較高的受試者。
其他排除條件
27 目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
28 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗中心人員或其親屬）。
29 若試驗主持人判定認為受試者不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
無侵襲性疾病存活(IDFS)率

主要納入/排除條件
主要納入條件：
1. 已確認為荷爾蒙受體陽性(HR+)併第二型人類上皮生長因子受體陽性(HER2+)，且無證據顯示疾病復發或遠端轉移的早期侵襲性乳癌。
2. 已接受對原發性乳癌腫瘤所進行的根治性手術。
3. 具備來自乳房(首選)或淋巴結，可用於探索性生物標誌物分析的腫瘤組織。

主要排除條件：
1. 具有下列任何特徵的乳癌參與者：
-疾病復發或遠端轉移疾病(包含對側腋下淋巴結)
-陰性淋巴結狀態
-先前任何因早期乳癌而接受的全身性治療，顯示病理完全緩解
-炎性乳癌。
2. 任何其他病史，如：
-其他癌症病史
-隨機分配之日起5年內，有任何其他類非乳癌病史
-懷孕或正在哺乳的女性
-有靜脈血栓栓塞(VTE)病史
-其他嚴重性病史