臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
安全性導入第 1 和 2 組：
‧ 依據美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準 (CTCAE) 版本 5.0 評估的劑量限制毒性 (DLT)、不良事件 (AE) 和實驗室檢驗結果異常發生率。
第 2 期第 1 組：
‧ PFS，定義為自隨機分配日期起、直至資料顯示疾病惡化（判定方法為依據試驗主持人按實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版進行的評估）或任何原因死亡（以先發生者為準）的時間
第 2 組（安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組）：
‧ 經確認的 ORR（定義為達到完全反應或部分反應、且在初次資料顯示發生反應後至少 4 週確認的患者比例），判定方法為依據試驗主持人按 RECIST 第 1.1 版進行的評估

主要納入/排除條件
所有患者均必須符合以下全部納入條件，方有資格參與本試驗：
1) 患者已提供知情同意
2) 患者願意且能夠遵守試驗計畫書所述的試驗門診和程序
3) 年滿 18 歲的男性或女性
4) 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數必須為 0 或 1
5) 實驗室測量，血球計數：
a) 第一劑試驗治療前血紅素必須 ≥ 9 g/dL。允許為了符合紅血球輸注資格，而在排除條件 4 規定的時間範圍內輸注紅血球。
a) 在開始試驗治療前 2 週內未給予生長因子支持的情況下，絕對嗜中性白血球計數至少 1.5 × 109/L
b) 血小板至少 100 × 109/L
6) 實驗室測量，腎功能：
a) 患者以 Cockcroft Gault 公式計算的肌酸酐清除率必須至少為 30 mL/min，顯示具有適當的腎功能
7) 依據下列條件，顯示具有足夠的肝功能：
a) 天門冬胺酸轉胺酶低於或等於 2.5 × 正常值上限 (ULN)，或肝臟轉移患者為低於或等於 5 × ULN
b) 丙胺酸轉胺酶低於或等於 2.5 × ULN，或肝臟轉移患者為低於或等於 5 × ULN
c) 膽紅素低於或等於 1.5 × ULN，或者若患者有資料顯示具有吉伯特氏症候群病史或同等基因病況，則為低於或等於 3.0 × ULN
8) 已完成治療前的血液交叉配對
9) 與異性間有性行為且具生育能力的男性和女性患者必須同意使用試驗計畫書所指定的避孕方法，如附錄 5 所述
10) 患有根據 RECIST 第 1.1 版之可測量的疾病。有關先前曾接受過放射療法的病灶，僅當放射療法後有明確紀錄顯示該部位疾病惡化時，才可視為可測量疾病。
11) 依試驗主持人意見，患者預期壽命必須為 3 個月或更久。
安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組
除了符合所有患者的納入條件外，納入安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組的患者必須符合以下群組特定納入條件：
12) 患者先前未曾依據最近一次分析之組織切片或其他病理學檢體而在組織學或細胞學上確認的無法切除、局部晚期或 mTNBC（定義為依據最新版美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學會 (CAP) 準則（附錄 9），雌激素受體 (ER)、黃體素受體 (PR) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 檢測結果為陰性）接受治療。
13) 依據符合當地標準的核准檢測，確認腫瘤的 PD-L1 檢測結果為陰性的患者。
14) 若已在納入前的至少 6 個月完成，則允許曾接受全身性治療作為前導性和/或輔助性療法和/或治癒性目的放射療法。
2) 附註：維持療法不計入單獨的療法線數。
安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組
除了符合所有患者的納入條件外，納入安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組的患者必須符合下列群組特定納入條件：
15) 患者患有依據最近一次分析之組織切片或其他病理學檢體而在組織學或細胞學上確認的無法切除、局部晚期或 mTNBC（定義為依據最新版美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學會 (CAP) 準則（附錄 9），ER、PR 和 HER2 檢測結果為陰性），且曾為無法切除、局部晚期/轉移性疾病接受 1 線療法。患者必須曾以前導性療法、輔助性療法或曾為局部晚期/轉移性疾病接受 taxane 類治療
16) 若患者的腫瘤經認定為 PD-L1 表現陽性（依據符合當地標準的核准檢測判定），必須曾接受免疫檢查點抑制劑作為局部晚期/轉移性疾病的第一線治療符合以下任何排除條件的患者，不得納入本試驗：
1) 血清懷孕檢測結果為陽性
2) 正在哺乳的女性
3) 患有活動性中樞神經系統 (CNS) 疾病。允許患有無症狀且穩定、經治療之 CNS 病灶（放射療法和/或手術和/或其他 CNS 導向療法，且未接受皮質類固醇治療至少 4 週）的患者
4) 具紅血球 (RBC) 輸注依賴性，定義為在篩選前 4 週內需要超過輸注超過 2 單位的濃厚 RBC。允許為了符合血紅素納入條件，而在篩選期期間和納入前輸注 RBC
5) 過去 3 個月內有溶血性貧血、自體免疫性血小板減少症或 Evans 症候群的病史
6) 已知對任何試驗藥物、代謝物或配方賦形劑過敏
7) 曾接受 CD47 或信號調節蛋白α標靶藥物
8) 同時參與另一項介入性臨床試驗
9) 已知患有遺傳性或後天性出血疾病
10) 由試驗主持人和試驗委託者評估為具有顯著疾病或醫療狀況，而可能大幅增加參與試驗的風險效益比。這包括但不限於過去 6 個月內患有急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、未受控制的糖尿病、顯著活動性感染，以及紐約心臟協會第 III-IV 級的鬱血性心臟衰竭
11) 第二種惡性腫瘤，但不包括已治療的基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部攝護腺癌，或患者未接受積極抗癌療法、且已完全緩解超過 2 年的其他惡性腫瘤
12) 已知有活動性或慢性 B 型或 C 型肝炎感染、或人類免疫缺乏病毒感染的病史
13) 未受控制的肋膜積液
14) 罹患未受控制的高血鈣症（離子鈣超過 1.5 mmol/L），或罹患有症狀高血鈣症而需要持續接受雙磷酸鹽類藥物療法
15) 納入前在篩選期間快速惡化（例如：體能狀態顯著改變、血清白蛋白濃度降低 20% 或更多，或未受控制的腫瘤相關疼痛）
16) 曾在隨機分配前 4 週內發生重度/嚴重全身性感染，曾在納入前 1 週內發生需要抗生素的任何感染
17) 同時患有其他醫療或精神疾病，而根據試驗主持人的意見，可能混淆試驗判讀或導致無法完成試驗程序和追蹤檢查
18) 不允許曾在 Magrolimab 前 4 週內接受抗癌療法，包括但不限於化學療法、免疫療法或試驗性藥物
19) 患者曾在隨機分配前 30 天內接受活性疫苗
安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組
若患者符合下列排除條件，則不符合納入安全性導入第 1 組或第 2 期第 1 組的資格：
20) 在前導性/輔助性療法後 6 個月內疾病惡化，或發生快速臟器惡化和/或有症狀的疾病，且不適合接受單一藥物化學療法。
附註：局部非 CNS 放射療法、先前曾接受黃體化激素釋放激素促效劑作為乳癌的荷爾蒙療法，以及接受雙磷酸鹽類藥物和核因子κB 受體活化因子配體抑制劑，不屬於排除條件。這些療法並無規定的最短廓清期。患者應自先前放療的影響中恢復。
安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組
若患者符合下列任何排除條件，則不符合納入安全性導入第 2 組或第 2 期第 2 組的資格：
21) 患者患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症），和患者曾在納入前 6 個月內發生腸道阻塞或胃腸道穿孔。
22) 患者曾接受拓樸異構酶 I 抑制劑或含有拓樸異構酶抑制劑的抗體藥物複合體
23) 不允許在第 1 週期第 1 天前 2 週內使用高劑量全身性皮質類固醇（≥ prednisone 20 mg 或其等效藥物）
24) 尚未自先前用藥引起的 AE 中恢復（即：將 ≥ 第 2 級視為未恢復）
? 附註：患有任何等級神經病變或掉髮的患者為此條件的例外，且將符合試驗資格
? 附註：若患者曾接受重大手術，必須在開始治療前已自介入療法的毒性和/或併發症中充分恢復
附註：局部非 CNS 放射療法、先前曾接受黃體化激素釋放激素促效劑作為乳癌的荷爾蒙療法，以及接受雙磷酸鹽類藥物和核因子κB 受體活化因子配體抑制劑，不屬於排除條件。這些療法並無規定的最短廓清期。患者應自先前放療的影響中恢復。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
IBCFS 是根據輔助性乳癌試驗療效評估指標之標準化定義 (Standardized Definitions for Efficacy End Points in Adjuvant Breast Cancer Trials, STEEP) 第 2.0 版 (3) 所定義，自隨機分配日期起至第一次發生以下其中一件事件的日期之時間間隔：
- 同側侵入性乳房腫瘤復發 (Ipsilateral invasive breast tumor recurrence, IIBTR)：
涉及與原本的原發腫瘤相同之乳房實質組織的侵入性乳癌。
- 局部區域性侵入性乳癌復發：發生於腋下、區域性淋巴結、胸壁，以及同側乳房皮膚的侵入性乳癌。
- 遠端復發：轉移性疾病-乳癌，經組織切片確診或臨床診斷為復發性侵入性乳癌。
- 任何原因造成的死亡，包括乳癌、非乳房癌症，或未知原因。
- 侵入性對側乳癌。

主要納入/排除條件
年齡
I 01. 受試者在簽署受試者同意書時，必須年滿 18 歲（含）以上，或若該國法定成年年齡＞18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定。

受試者類型和疾病特徵
I 02. 受試者患有經組織學確認診斷的乳腺癌且記錄有侵入性乳癌細胞，根據免疫組織化學染色 (IHC) 法為 ER+（≥10% 陽性染色細胞）和/或 PgR+（≥10% 陽性染色細胞），與中央評估一致。若有檢測腋下淋巴結，ER 和／或 PgR 也必須為陽性。
- 患有雙側侵入性疾病的受試者，僅在對側乳房腫瘤符合上述 ER 和 PgR 狀態之標準時才可納入。
- 若為多中心或多發性或同步性雙側乳癌，則根據試驗主持人判斷認為復發風險最高的病灶將用於中央病理學審查和分層。
I 03. 依照美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學家學會指引(59) 進行評估 ，不論受試者的 HER-2 狀態（HER-2 陽性、HER-2 陰性、不明）為何，只要符合 I 02 中的 ER 和 PgR 標準，即符合資格。
- HER2 陰性的定義為 IHC 分數為 0、1+，或根據原位雜交 (ISH) 的單一探子平均HER2 拷貝數為陰性
- HER2 陽性的定義為 IHC 分數為 3+，或根據 ISH 的單一探子平均 HER2 拷貝數為陽性。所有抗-HER2 輔助治療和化療必須在隨機分配前完成。
I 04. 根據 AJCC 癌症解剖分期第 8 版，患有第 IIB 或第 III 期侵入性乳癌，且目前的惡性腫瘤已接受適當（決定性）乳癌手術和輔助放射性治療（依指示）的受試者。患有發炎性乳癌的受試者不符合資格。
- 接受前期手術 (upfront surgery) 的受試者不論其是否有接受輔助性全身療法，其資格判定乃依據病理分期 (pTNM) 而非臨床分期 (cTNM)，當這兩者不一致時。
- 若有給予術前輔助性全身療法， 受試者必須有根據臨床分期 (cTNM) 第 IIB 期或第 III 期之侵入性乳癌，且在接受決定性乳癌手術後 殘留有淋巴結疾病 (ypN13)。
- 僅有殘留的微轉移性疾病 (N1mic) 或腋下淋巴結有單獨性腫瘤細胞 (ITCs) 的受試者不符合資格。
附註：可接受以單一步驟核酸擴增 (OSNA) 法進行前哨淋巴結評估。
I 05. 受試者先前曾接受芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitors, AIs) 治療（letrozole、 anastrozole 或 exemestane 或其任何順序的治療）如以下所述：
- 輔助性 AI 療法因治療相關毒性而停藥。
- 必須至少接受 6 個月的 AI 療法
- 最多接受 30 個月的 AI 療法（若中間有更換 AIs，則從第一個 AI 開始使用算起）
- AIs 可在術前輔助治療中使用，其使用時間合併計入最長 30 個月的持續治療期間。然而，必須接受至少 3 個月的 AI 輔助療法。
附註：
- 若患者僅在術前輔助治療中接受 AIs，則不符合資格（必需接受至少 3 個月的 AI 輔助療法），
- 允許在停藥前更換不同的輔助性 AIs。
I 06. 患者的最後一次 AI 輔助性療法是在隨機分配前少於 3 個月中止，但是在患者隨機分配至試驗的至少 1 週前停止。
附註：在此情況下，腫瘤材料和造影檢測可在受試者仍在接受 AI 治療時進行。其他在隨機分配前所需的評估/問卷將在該患者停止 AI 療法後進行/完成。
I 07. AI(s) 以外的先前全身性療法：
- 先前曾接受細胞週期蛋白依賴激酶 4 和 6 (cyclin-dependent kinase 4 and 6, CDK4/6) 抑制劑治療的受試者是可被允許的，但在 CDK4/6 抑制劑最後一劑給藥後至試驗隨機分配前至少必需有 4 週的廓清期。
- 先前曾接受多聚 ADP 核醣聚合酶 (Poly ADP ribose polymerase, PARP) 抑制劑或其他口服抗癌藥物（包括口服 fluoropyrimidines，例如 S-1 及 capecitabine）治療的受試者是可被允許的，但在抗癌藥物最後一劑給藥後至隨機分配前至少必需有 2 週的廓清期。
I 08. 受試者在以下的造影檢查中未見局部區域及／或晚期／轉移性疾病：
- 在進入試驗時需要陰性的雙側乳房攝影（若曾在隨機分配前 6 個月內進行檢測，則不需重複）。對於曾接受乳房切除術的受試者，將進行單側乳房攝影。對於曾接受雙側乳房切除的受試者，將不需要乳房攝影。
附註： 若當地試驗主持人計畫在試驗期間使用 MRI 而非乳房攝影，則 MRI 將需在基準期進行。
- 下列受試者在納入試驗前必需先進行基準期分期：
- 在試驗主持人的判斷下，有症狀顯示出轉移性疾病的受試者（例如若患者有骨骼疼痛的症狀和/或鹼性磷酸酶顯著升高 ≥ 3×正常值上限 [ULN]）。- 診斷患有第 IIIA 或更高期，且在試驗納入前未接受分期評估的受試者。分期必須包括胸部、腹部±骨盆，和骨骼造影，以及表淺疾病的臨床評估。視試驗主持人的選擇，分期檢查類型可包括超音波掃描、骨骼掃描、CT、和/或正子電腦斷層掃描 (PET-CT)。
I 09. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0-1 分。
I 10. 願意且能提供腫瘤組織（意即，庫存的福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織）。

體重
不適用。

性生活、避孕/屏障法和驗孕要求
I 11. 全部
有關避孕和屏障法準則，請參考附錄 4 第 10.4 節。有具生育能力伴侶的男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床研究者之避孕方法的規範。
a) 男性受試者
- 未曾接受雙側睾丸切除術的男性，若適合接受 goserelin 或其他在各別國家核准用於早期乳癌的 GnRH 類似物治療，則可納入。
b) 女性受試者
‧ 符合以下其中一項定義的停經後婦女：
- 年齡 ≥ 60 歲
- 年齡 ＜ 60 歲：
a) 未接受化療、tamoxifen 和 toremifene 的情況下，在隨機分配前 ＞12 個月內自發性停經。
b) 或隨機分組前的停經時間 ≤12 個月或因切除子宮而停經且按照機構標準，濾泡刺激素 (FSH) 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH＞34.4 國際單位IU/L 且雌二醇 ＜10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時）、
c) 或隨機分組前曾接受荷爾蒙替代治療但已停用該治療者，且按照機構標準，濾泡刺激素 (FSH) 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH ＞ 34.4 IU/L 且雌二醇 ＜ 10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時），
d) 或已經進行雙側卵巢切除手術、
e) 或透過骨盆放射性療法進行雙側卵巢摘除後：按照機構標準，建議在隨機分組前，FSH 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH ＞ 34.4 IU/L 且雌二醇 ＜ 10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時）。
附註：根據當地法規，為了證實處於停經狀態，若患者沒有使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙替代治療且沒有停經至少 12 個月，有可能必須連續測量 FSH 濃度。
停經前/停經中期女性，意即，不符合停經後條件者。
停經前/停經中期女性，若適合接受 goserelin 或其他在各別國家核准用於早期乳癌的 GnRH 類似物治療，則可納入。

受試者同意書
I 12. 如試驗計畫書附錄 1 所述有能力簽署受試者同意書，其包含遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。

其他納入條件
I 13. 患有 HIV 的受試者若疾病控制良好且病毒載量每毫升血液 ＜200 HIV 拷貝數，則符合資格。
附註：抗反轉錄病毒藥物可能干擾 IMP，請參見第 6.8 節。若受試者具備下方任何條件，則排除於本試驗之外：
醫療病況
E 01. 多中心、多病灶及／或雙側乳癌，其任何病灶經組織病理學檢查之結果，ER 和 PgR
皆呈陰性。
E 02. 過去的病史或目前存在的胃腸道疾病有可能影響 amcenestrant 及/或 tamoxifen 的吸
收。受試者無法正常吞嚥或無法吞服錠劑及膠囊。預期其對口服治療的順從性差。
活動性發炎性腸道疾病或長期腹瀉、已知有活動性 A/B/C 型肝炎*、肝硬化、短腸症
候群，或曾進行任何上胃腸道手術（包括胃切除術或胃束帶手術）。
附註：*活動性肝炎，定義為：A 型肝炎（HA 抗原陽性或 IgM 陽性）；B 型肝炎
（HBs 抗原陽性或 B 型肝炎病毒 DNA 檢查結果陽性且高於檢測的偵測下限）；C 型
肝炎（C 型肝炎抗體檢測結果陽性且定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測
結果高於檢測的偵測下限）。
E 03. 受試者先前有乳癌病史且曾接受 AI 治療
E 04. 不允許任何其他實質固態瘤或淋巴瘤診斷，除非若受試者已處於無疾病狀態 ≥5 年。
允許已接受適當治療的基礎細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
E 05. 懷孕或哺乳中女性，或在隨機分配前無陰性懷孕檢測結果的具生育能力女性。
E 06. AI 療法或手術程序引起之的急性毒性作用未恢復之受試者，其根據美國國家癌症研
究所常見不良事件評價標準 (NCI-CTCAE) 第 5.0 版為 ＞1 級（禿髮或其他在試驗主持
人判斷下，不視為受試者安全風險的毒性除外）。
E 07. 同時患有控制不良的疾病，包括可能限制試驗要求順從性的精神病症。
E 08. 受試者的凝血功能異常，或 IMP 第一劑給藥前 6 個月內有任何凝血病變的病史，包
括深層靜脈栓塞 (DVT) 或肺栓塞病史。然而，可允許下列情況的受試者參加試驗：
- 受試者在 IMP 首次劑量給藥前超過一個月，已適當治療其導管相關靜脈栓塞。
- 受試者因隨機分配前 6 個月以上曾發生的栓塞事件正接受抗凝血劑（例如
warfarin、肝素或直接口服抗凝血劑(DOAC；例如 dabigatran、rivaroxaban) 治療，或
為了維持穩定且可被允許的醫療狀況（例如，控制良好的心房顫動），若其劑
量和凝血參數（依據當地標準照護之定義）在 IMP 首次劑量給藥前維持穩定至
少 1 個月。

先前/併用治療
E 09. 不允許以任何 SERD、tamoxifen 或 toremifene 作為先前輔助性療法，但允許曾用於術
前輔助治療最長達 3 個月。不允許曾以術前輔助方式接受 SERD、tamoxifen 或
toremifene 治療且發生疾病惡化者。允許先前曾接受 raloxifene 或 tamoxifen 治療以改善骨骼健康、降低風險，或治療先前的乳癌 ，但該治療必須在診斷出目前的乳癌
前，已停藥至少 3 年。
E 10. 目前仍持續接受 HER2 導向療法。最後一劑 HER2 導向療法和隨機分配間的適當廓
清期應為至少 4 週。
E 11. 在隨機分配前 4 週內有重大手術。
E 12. 在 IMP 第一次給藥前 2 週內 曾接受為 OATP1B1/1B3 敏感受質的藥物（asunaprevir、
atorvastatin、bosentan、danoprevir、fexofenadine、glyburide、nateglinide、pitavastatin、
pravastatin、repaglinide、rosuvastatin 和 simvastatin acid）治療。
附註：請參閱美國食品和藥物管理局 (FDA) 網站：https://www.fda.gov/drugs/drug-
interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-
inducers#table5-1
E 13. 在 IMP 第一次給藥前 3 週內，曾接受強效 CYP3A 誘導劑治療。
附註：強效 CYP3A 藥物清單請參閱第 6.8 節併用療法
E 14. IMP 給藥前 2 週內曾接受可能抑制二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶 (UGT) 的藥物治療，
包括但不限於 atazanavir 及 probenecid。
E 15. 在 IMP 第一次給藥前 2 週內，曾接受強效 CYP2D6 抑制劑治療 附註：可能與
CYP450 發生交互作用的藥物列表可見於：
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

先前/同時進行的臨床試驗經驗
E 16. 隨機分組前 4 週內曾參與使用研究性試驗藥物治療（包括抗癌製劑）的任何臨床試驗。

診斷評估
E 17. 血液功能異常包括：
- 在隨機分配前 2 週內，血紅素 ＜9 g/dL 或需要輸血
- 在隨機分配前 2 週內，嗜中性白血球 ＜1.5 x 109/L 或需要給予生長因子
- 在隨機分配前 2 週內，血小板計數 ＜100 x 109/L 或需要輸注血小板
E 18. 腎臟功能異常，且使用腎臟疾病飲食調整 (MDRD) 公式估計的腎絲球過濾率估計值
(eGFR) ＜30 mL/min/1.73 m2。
先前/同時進行的臨床試驗經驗
E 19. 凝血酶原時間/國際標準化凝血酶原時間比值 (INR) ＞1.5 倍正常值上限 (ULN) 或若接
受有可能影響凝血酶原時間/INR 的抗凝血劑而超出治療範圍。
E 20. 如以下定義的肝功能異常：
- 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和/或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 1.5 x ULN
- 鹼性磷酸酶 (ALP) ＞1.5 x ULN
- 總膽紅素 ＞1.5 x ULN（在 Gilbert 症候群受試者中為 ＞3.0 x ULN 且直接膽紅素在
正常範圍內）

其他排除條件
E 21. 因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者。
E 22. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 請參閱試驗計畫書第 10.8
節（附錄 8，國家特定要求）。
E 23. 根據試驗主持人的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床
狀況，或受試者可能會有不遵守試驗程序的風險。
E 24. 試驗執行/過程中可能引發倫理考量的任何特定情況。
E 25. 對於任何試驗藥物或其成分或者藥物過敏，或者曾經發生其他過敏，經試驗主持人
認為無法參與試驗。
必須遵守所有資格條件。不允許試驗計畫書免除或豁免。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
與控制組(goserelin+fulvestrant)相較，其他三種治療的整體反應率(overall response rate)

主要納入/排除條件
依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，?1%）乳癌。
2. 局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3. 未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4. (i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5. 根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，而且進案時，病人的年齡小於等於五十歲，則仍視為符合納入條件。
6. ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7. 隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ? 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數?1,500/mcL;
■ 血小板計數 ? 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）?正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化?（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化?（SGPT）皆?正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化?（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
?（SGPT）皆?正常值上限的5 倍數值；
■ 肌氨酸酐（Creatinine）?正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐＞正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須?50 mL/min；
■ 部份凝血活?時間(aPTT) ＜正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白? 1+, 若 ＞ 1+, 則24小時尿蛋白必須? 1克。
8. 年紀大於20歲。
9. 有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10. 有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11. 受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12. 體重大於30公斤。
13. 預期存活時間必須至少大於12周1. 先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2. 先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3. 在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4. 腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5. 病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6. 除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7. 精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8. 嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9. 在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10. 七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11. 曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12. 懷孕或哺乳中。
13. 除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14. 活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15. HIV檢測為陽性。
16. 曾有接受異體器官移植病史者。
17. 具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18. 未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19. 曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20. 有軟腦膜轉移病史者。
21. 曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22. 在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23. 在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24. 在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
- 在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) ＞470 msec
- 靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
- 任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
- 在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級?2)
- 未受控制的低血壓：收縮壓＜90 mmHg 與/或 舒張壓 ＜50 mmHg
- 心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或＜50% (任何一個較高者)
25. 臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
- 病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
- 糖化血色素 ?8.0% (63.9 mmol/mol)
26. 在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27. 在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28. 在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29. 對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30. 研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。

試驗階段分級
其他

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
探討結合磁振造影及正子造影分析是否和乳癌分子次分類相關，能否預測臨床結果。
探討結合磁振造影及正子造影分析是否與新輔助化療療效相關，以做為臨床醫師診療之參考。

主要納入/排除條件
納入條件：
經確診為乳癌之25-75歲婦女。
排除條件：（若有下列情況者，不能參加本試驗）
1.預估腎絲球過濾速率＜60毫升／分／1.73平方公尺; 過去或現在有急性腎衰竭、洗腎患者。
2.近三個月剛接受體內金屬物或冠狀動脈金屬支架之置放；或體內有置放不能進入磁振掃描磁場內之人工心臟機械瓣膜；或有置放血管夾、心臟節律器。
3.密閉空間恐懼症患者。
4.預計或已懷孕，或正在哺乳者，未停經之婦女須驗孕。
5.在此次疾病確診前，於五年內曾有罹患乳癌者。
6.近一年曾接受化學治療者。
7.無法合作、配合受試之女性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標：
‧ PFS 定義為，從隨機分配日期起，到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的客觀疾病進展 (PD) 日期，或死亡的時間 (以先發生者為準)。

主要納入/排除條件
主要納入條件：
病患必須符合下列所有納入條件，才可符合參加本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1) 年滿 18 歲、能夠理解並提供的女性或男性病患（不拘種族和／或族裔）（台灣只會納入年滿 20 歲的受試者）。
2) 罹患局部晚期、無法手術或轉移性 TNBC，其晚期疾病先前未接受過全身性療法，且篩選時腫瘤為 PD-L1 陽性的病患。
a) 病患必須已完成第 I 至 III 期乳癌的治療（若適用），且從根治性意圖治療完成（例如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療 [包括抗 PD-(L)1 治療] 的日期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間，必須經過 ≥ 6 個月。術後放射療法的日期不列入此計算。允許在先前根治性 TNBC 環境中使用抗 PD(L)1 藥物。
b) 就診時新發生轉移性 TNBC 的病患，符合本試驗資格。
c) 將由中央實驗室根據近期或留存腫瘤檢體確認 TNBC 狀態和腫瘤 PD-L1 綜合陽性分數 (CPS)。
病患必須具有組織學或細胞學紀錄證實之 TNBC，其定義為依據現行美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 或美國病理科醫師學會 (CAP) 準則，雌激素受體 (ER)、黃體素受體和第 2 型人類表皮生長激素受體 (HER2) 陰性。初期診斷為荷爾蒙受體陽性或 HER2 陽性乳癌的病患，必須在進入試驗前經中央實驗室以局部復發或遠端轉移所獲腫瘤組織切片確認為 TNBC。
需使用 PD-L1 免疫組織化學染色 (IHC) 22C3 測定分析評估腫瘤 CPS ≥ 10 始符合資格。
d) 病患必須具有當地實驗室依實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版條件評估，能夠以電腦斷層 (CT) 或核振造影 (MRI) 掃描量測得出的疾病。位於先前照射區域的腫瘤病灶，如果該病灶自放射治療後紀錄顯示有明顯惡化，則視為可測量疾病。
4) 已提供具代表性的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 蠟塊（首選）腫瘤檢體，或是具有來自新採集組織切片或留存組織塊的至少 20 至 25 片新切未染色玻片，以對 ER、黃體素受體、HER2、PD-L1、Trop-2 進行中央實驗室檢測與其他生物標記檢測。若無法取得留存組織則需要在基準期採集組織切片，並需在病患提交書面知情同意後，以及首劑試驗治療之前進行此程序。細針抽吸穿刺與骨骼切片並非適當檢體。
備註：腫瘤組織的品質必須由中央實驗室確認。若提供的檢體不足以供應評估需求，可能需提交另一份腫瘤檢體。
3) 美國東岸癌症研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數 0 或 1。
4) 預期壽命 ≥ 3 個月。
5) 從重大手術中復原 ≥ 2 週。
6) 開始試驗治療的 2 週內，無輸血或生長因子支持之下有足夠的血液計數（血紅素 ≥ 9 g/dL、嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3，以及血小板 ≥ 100,000/μL）。
7) 具有足夠的肝功能（膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) 與丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，或若已知有肝轉移則 ≤ 5 倍 ULN，以及血清白蛋白 ＞ 3 g/dL）。
8) 依據 Cockcroft-Gault 公式評估的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min。
9) 國際標準化凝血時間比 (INR)／凝血酶原時間 (PT) 與活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN，目前正接受治療性抗凝血療法的病患除外。
10) 具生育能力且有異性性行為的男女性病患，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
11) 感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病患必須接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，且 HIV 感染／疾病如下定義獲得良好控制：
a) 接受 ART 的病患在篩選時 CD4+ T 細胞計數必須 ≥ 350 cells/mm3。
b) 接受 ART 的病患必須已達到且維持病毒抑制，定義為篩選時以當地可用測定確認 HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定性下限（低於檢出限值），並在篩選前持續至少 12 週。
c) 接受 ART 的病患必須維持藥物無變更或劑量未調整的穩定療程，並在進入試驗（第 1 天）前持續至少 4 週。
d) 合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療主要排除條件：
符合下列任一排除條件的病患，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1) 血清驗孕陽性或哺乳期女性。
2) 已知對於 SG、Pembrolizumab 和／或醫師選擇治療 (TPC) 組化療方案選項（例如：Nab-paclitaxel、Paclitaxel、Gemcitabine 或 Carboplatin）、其代謝物或劑型賦形劑過度敏感或過敏，或有嚴重（≥ 第 3 級）過度敏感或過敏。
3) 先前曾接受以其他刺激性或共抑制性 T 細胞受體（例如：CTLA-4、OX-40、CD137）為導向的藥物療法
4) 需要持續接受任何禁止的藥物治療，或先前曾使用任何禁止的藥物治療。
5) 病患過去 6 個月內不可曾接受全身性抗癌治療，或者納入前 2 週內不可曾接受放射療法。病患如因先前施用的藥物而出現不良事件 (AE)，進入試驗時必須已恢復至 ≤ 第 1 級或基準值。
‧ 備註：具有 ≤ 第 2 級神經病變或任何級別掉髮的病患不適用此條件，將可符合試驗資格。具有內分泌相關 ≤ 第 2 級 AE 而需要治療或荷爾蒙替代治療的病患可符合資格。
‧ 備註：病患若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性和／或併發症必須已充分復原。
6) 病患在隨機分配前 4 週內，不得參加使用研究性藥物或研究性醫材的試驗。病患如參加觀察性質的試驗，則可符合資格。
7) 先前曾接受過 Topoisomerase 1 抑制劑或含有 Topoisomerase 抑制劑的抗體藥物複合體。
8) 患有第二個活動性惡性腫瘤。
備註：病患的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，或病患的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完全切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
9) 已知有進行性中樞神經系統 (CNS) 轉移和／或癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治療的病患，如 CNS 病情在納入前至少 4 週維持穩定（定義為治療後至少 2 次腦部影像評估顯示放射影像穩定；其中一次在篩選期間進行）且所有神經學症狀皆已恢復至基準值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證據，且用藥為 ≤ 10 mg/day 的 prednisone 或同等用藥可維持至少 2 週臨床穩定，則可參加（接受化學治療者除外）。所有患癌性腦膜炎的病患，不論臨床穩定與否皆予排除。
10) 已接受異體組織或臟器器官移植。
11) 符合下列任一心臟疾病的條件：
a) 納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b) 具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度房室傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c) 紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
12) 患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入的 6 個月內發生胃腸道 (GI) 穿孔。
13) 患有需要使用抗生素的活動性嚴重感染。
14) 病患為 HIV-1 或 2 陽性以及有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
15) 患有活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測陽性）或 C 型肝炎病毒 (HCV)。
a) 對於有 HBV 感染病史的病患，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現陽性，將進行 B 型肝炎去氧核糖核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則病患可符合資格。
b) HCV 抗體呈陽性但未檢出 HCV 病毒量的病患可符合資格。
16) 具有其他根據試驗主持人意見，可能混淆試驗判讀或有礙完成試驗程序與追蹤檢查的其他並存神經或精神病況。
17) 經診斷患有免疫缺乏症，或隨機分配前 14 天內正接受高於生理劑量（每日 ≥ 10 mg 的 prednisone 或同等用藥）的全身性皮質類固醇療法，或其他任何形式的免疫抑制療法。
18) 隨機分配前 30 天內已接受活化或活性減毒疫苗。可允許施打死毒疫苗。
19) 過去 2 年內患有需要全身性治療（例如：使用疾病修飾性藥物、皮質類固醇，或是免疫抑制藥物）的活動性自體免疫疾病。替代療法（例如：甲狀腺素、胰島素、生理性皮質類固醇替代療法，用於腎上腺或腦下垂體功能不足）並不視為一種全身性治療，可允許使用。
20) 具有（非感染性）肺炎／間質性肺病的病史而需使用類固醇，或目前有肺炎／間質性肺病。具有已知的活動性結核病史。
21) 開始試驗介入程序的 2 週內曾接受放射療法。病患必須已從所有放射相關毒性中復原，不需要使用皮質類固醇，並且未曾患有放射性肺炎。對於非 CNS 疾病採取的緩和性放療（為期 2 週放射療法），可允許 1 週清除期。