臨床實驗

試驗目的

主要目標：
在Hormone receptor (HR) 陽性、HER2 低表現（IHC 2+/ISH- 和 IHC 1+）族群中，由盲性中央獨立審查委員會(BICR) 以progression-free survival (PFS) 評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)相較於試驗主持人選擇的化療之療效

次要目標：
關鍵次要目標為：
(1) 在 HR陽性、HER2 低表現族群中，以 overall survival (OS) 評估 T-DXd 相較於試驗主持人選擇的化療之療效
(2) 在意圖治療 (ITT) 族群（HER2 IHC ＞0 ＜1+ 和HER2 低表現）中，由 BICR 以 PFS 和 OS 評估 T-DXd 相較於試驗主持人選擇的化療之療效

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (ENHERTUR)

主成分,劑型,劑量

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a、T-DXd或AZD4552)
,凍晶注射劑
,20 mg/mL

宣稱適應症

在乳癌轉移情況下已接受內分泌療法仍疾病惡化的HER2低表現、荷爾蒙受體陽性患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

由盲性中央獨立審查委員會 (BICR) 根據 RECIST 1.1，評估 HR陽性、HER2 低表現族群的 PFS

主要納入/排除條件
納入條件：
1. 男性或女性患者：
(a) ?18 歲–適用於除日本以外的所有參與試驗的國家，
(b) ?20 歲–僅適用於日本
(台灣須年滿 20歲 )
2. 具病理學紀錄符合下列條件的乳癌：
(a) 晚期或轉移性
(b) 曾有 HER2 低表現或陰性表現的病史，定義為經驗證的檢測結果顯示 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）或 IHC 0（ISH- 或未經檢測）
(c) 曾有 HER2 低表現或 HER2 IHC 0 表現病史的患者，必須分別經中央實驗室檢測確認為 HER2 低表現或 HER2 IHC ＞0 ＜1+表現。若當地 HER2 結果未經中央實驗室結果確認（即，必須以最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 低表現且中央實驗室檢測顯示為 HER2 低表現，或最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 IHC 0且中央實驗室檢測顯示為 HER2 IHC ＞0 ＜1+），該患者將不符合參與試驗的資格。
o 若患者曾有多筆病史/當地 HER2 結果，則將採用最近一次的結果與中央實驗室 HER2 結果進行比較，以確認是否符合資格。
o 用於與中央實驗室 HER2 結果比較的最近一次病史/當地 HER2 結果必須為來自轉移性疾病或更晚的檢測。
o 若最近一次當地 HER2 檢測僅將患者的腫瘤歸類為 HER2 陰性（無 IHC 狀態結果），則將由中央實驗室檢測結果決定是否符合資格。
(d) 依據 ASCO/CAP 指引，以前從未記錄為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH +）。
(e) 在轉移情況下，根據 ASCO/CAP 指引記錄證實為 HR陽性（ER 和/或 PgR 陽性 [ER 或 PgR ?1%]）。若病患在轉移性疾病後有多筆 ER/PgR 結果，則將使用最近一次的檢測結果來確認是否符合資格。
3. 必須具有足夠的腫瘤組織檢體供中央實驗室進行HER2評估和其他探索性生物標記分析，並且為在轉移性疾病或更晚時期取得的必要性福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體，以 FFPE 蠟塊為優；需要在隨機分配前、轉移性疾病發生時或之後最新採集且符合計畫書之組織要求的腫瘤檢體。若無既存檢體可用，則可接受新取得的切片檢體。。
4. ECOG 體能狀態為 0 或 1
5. 在開始接受試驗治療前的最後一項全身性療法期間或之後，有放射學或客觀證據確認疾病惡化
6. 必須針對轉移性疾病而於先前接受至少2 線內分泌療法搭配或未搭配標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K抑制劑）後仍疾病惡化。請注意：
- 用於治療轉移性疾病的單一抗 CDK4/6 療法可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法開始後24個月內發生疾病惡化可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法完成後發生任何惡化將不被計為1線治療
- 給藥時間的變更、或終止/重新開始相同的藥物治療、或在無惡化情形下，於內分泌療法中增加標靶治療（例如，在當前的芳香?抑制劑療程中增加 CDK4/6），將不單獨視為1線療法。
7. 未曾針對晚期或轉移性乳癌而接受化療。在前導性或輔助性療程情況下接受過化療的患者，若其無疾病間隔期 (定義為自全身性化療完成至確診晚期或轉移性疾病) ＞12 個月則符合受試資格
8. 篩選時的平均生存期 ?12 週
9. 至少有 1 個先前未接受輻射的病灶，並能夠準確重覆以電腦斷層掃描 (CT) 或磁振造影 (MRI)測量，病灶在基準期時準確測量的最長直徑 ?10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸必須為 ?15 mm），或
患有可使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的不可測量、純骨骼疾病。在沒有上述定義的可測量疾病之情況下，可接受使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的溶骨性或混合型溶骨性病灶；在沒有可測量疾病的情況下只患有硬化性/成骨性骨骼病灶的患者則不符合資格。
10. 隨機分配前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ?50%
11. 隨機分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能：
(a) 血紅素 ?9 g/dL。註：需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ?9 g/dL 的患者，則不符合資格。（不允許在篩選評估前 1 週內紅血球輸血）
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ?1500/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球聚落刺激因子 [G-CSF]）
(c) 血小板計數 ?100000/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內輸注血小板）
(d) 基準期時，若無肝轉移，總膽紅素 (TBL) ?1.5 倍正常值上限 (ULN)；或若紀錄患有吉伯特氏症候群（非結合性膽紅素血症）或肝轉移，總膽紅素 (TBL) ＜3 倍 ULN。
(e) 丙胺酸轉胺? (ALT) 和天門冬胺酸轉胺? (AST) ?3 倍 ULN，對肝轉移患者則為 ＜5 倍 ULN。
(f) 血清白蛋白 ?2.5 g/dL
(g) 肌酸酐清除率 ?30 mL/min（使用 Cockcroft and Gault 公式計算）
Cockcroft-Gault 公式:
肌酸酐清除率(CLcr) (mL/min) ={ [140 – 年齡 (年)] × 體重 (公斤) }/ [72 × 血清肌酸酐 (mg/dL )] {× 0.85 用於女性}
(h) 國際標準化比值 (INR)或凝血?原時間 (PT) 以及部分凝血?或部份凝血活?時間(aPTT)其一 ?1.5 倍 ULN
12. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義為：
(a) 重大手術：?4 週
(b) 放射療法，包括對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為 ?2 週）。
(c) 荷爾蒙治療：?3 週 (?2週或5個半衰期，小分子標靶藥物以較長者為準)
(d) 以抗體為主的抗癌療法：?4 週，但 kappa-B 型細胞核因子配體之受體活化蛋白(RANKL) 的抑制劑除外（例如，用於治療骨轉移引起併發症的 denosumab）
(e) 氯化奎寧/羥氯奎寧：?14天
13. 有停經後狀態的證據，或具有生育能力的女性且與未絕育男性伴侶有性行為，其血清懷孕檢測為陰性。對於具有生育能力的女性，在篩選回診時的血清懷孕檢測結果必須為陰性（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素 (β-HCG) 懷孕檢測。若在無其他醫療因素下女性無月經達 12 個月，將視為停經。適用於以下特定年齡之要求：
女性年齡 ?50歲，若在停止外源性荷爾蒙治療後，無月經達 12 個月或更長的時間，並且其黃體激素 (LH) 和濾泡刺激素 (FSH) 的濃度在停經後數值範圍內，則視為停經後婦女。
年齡 ?50 歲的女性，若停止所有外源性荷爾蒙治療、接受放射誘導卵巢切除術且上一次經期時間 ＞1 年前、接受化療誘導停經且自上一次經期時間間隔 ＞1 年，或接受手術絕育（雙側卵巢切除術或子宮切除術）後已無月經達 12 個月以上，則視為停經。
14. 具有生育能力之女性患者且與未絕育的男性伴侶有性行為，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意持續至接受最後一劑試驗治療後 7 個月內都使用此類預防措施。並非所有避孕方法都是高度有效。女性患者在進行試驗治療時以及在最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。在試驗治療期間和藥物清除期（7 個月）內不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。
15. 未絕育男性患者與具有生育能力的女性伴侶有性行為，必須從篩選至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內使用含有殺精劑的保險套。在試驗治療期間和藥物清除期間不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。強烈建議男性患者的女性伴侶在此期間也使用至少一種計畫書列表的高度有效避孕方法。此外，男性病患在試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或捐贈精子。
16. 從篩選開始、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，女性患者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。

排除條件：
1. 不符合試驗主持人選擇的化療組中所有治療選項的資格
2. 具未受控制的併發疾病，包含但不限於進行中或具活性的感染症、未受控制或重大的心血管疾病、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況導致可能限制受試者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發不良事件的風險或影響受試者提供書面知情同意書的能力。
3. 未受控制或重大的心血管疾病包括以下任何一項：
(a) 患者在隨機分配前 6 個月內有心肌梗塞病史或症狀性的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（美國紐約心臟協會 [NYHA] 分類第 II 級至 IV 級）。在篩選期的肌鈣蛋白濃度高於ULN(依製造商定義)且沒有任何心肌梗塞相關症狀的患者，應於納入前諮詢心臟科醫師，以排除心肌梗塞之狀況
(b) 未受控制的高血壓
(c) 未受控制和/或臨床上嚴重的心律不整
(d) 根據篩選時三重複 12 導程心電圖 (ECG) 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔 (QTcF) 延長為 ＞470 ms（女性）或 ＞450 ms（男性）
4. 曾有（非傳染性）間質性肺病/肺炎病史、目前患有間質性肺病/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似間質性肺病/肺炎。
5. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的患者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
6. 特定肺部併發的臨床重大疾病，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（即試驗納入前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、嚴重肋膜積水等），以及任何影響肺部的自身免疫性、結締組織或發炎疾病（例如，類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等）和/或先前接受肺切除手術。
7. 患有需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物的未受控制感染症
8. 患有脊髓壓迫症或臨床具活性之中樞神經系統轉移，其定義為未治療且有症狀，或需要皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀。患有臨床無活性之腦轉移的受試者可納入本試驗。患有已治療、不再有症狀的腦轉移且不需接受皮質類固醇或抗癲癇藥物的受試者，若其已自放射治療的急性毒性作用中康復，則可納入本試驗。全腦放射治療結束後至少須間隔兩週方可納入試驗。
9. 活性先天免疫缺乏症、已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染，或活性 B 型或 C 型肝炎感染。C 型肝炎抗體陽性的患者，只有在聚合?連鎖反應呈 HCV RNA 陰性時才符合資格。若依當地法規或人體研究倫理審查委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC) 要求，受試者應在隨機分配前進行 HIV 檢測。
10. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗。註：若患者納入後，則在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
11. 患有先前抗癌治療未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?1 級或基準值的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗委託者試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性的患者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格(例如：第 2 級化療誘導的神經病變)。
12. 任何同步用於癌症治療的化療、試驗性產品 (IP)、生物療法或荷爾蒙療法。
13. 懷孕或正在哺餵母乳的女性患者。
14. 曾對藥物成分、藥品中的非活性成分或對其他單株抗體產生嚴重過敏性反應
15. 過去 3 年內曾患有其他原發性惡性腫瘤，但充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的原位疾病、其他已治癒的實體腫瘤，或對側乳癌除外。
16. 曾使用抗 HER2 療法治療
17. 曾使用含有 exatecan 衍生物之抗體藥物複合體進行治療，該等 exatecan 衍生物屬於拓撲異構? I 抑制劑
18. 先前已接受其他 trastuzumab deruxtecan 臨床試驗，無論被分配的治療組別

試驗計畫聯絡資訊

陳瑩真 0937-008-620

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數50 人，全球人數850 人

試驗目的

主要目標
安全性導入第1 部分：
確認第2 部分中alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的建議劑量。
雙盲、隨機分配、安慰劑對照第2 部分：
探討帶有PIK3CA 突變、HER2 陽性的晚期乳癌成人患者接受alpelisib 併用
trastuzumab 及pertuzumab，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，是否能夠延長PFS。

次要目標
安全性導入第1 部分
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的安全性和耐受性
‧ 探討alpelisib 與trastuzumab 及pertuzumab 併用時的暴露量
雙盲、隨機分配、安慰劑對照第2 部分：
‧ 探討帶有PIK3CA 突變、HER2 陽性的晚期乳癌成人患者接受alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，是否能夠延長OS。
‧ 評估安全性及耐受性
‧ 評估其他療效參數
‧ 探討alpelisib 與trastuzumab 及pertuzumab 併用時的暴露量
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab 的患者自評結果
‧ 評估alpelisib 治療時，以循環腫瘤DNA (ctDNA) 測得的基準點PIK3CA 突變狀態與PFS 之間的關聯
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，美東癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態的惡化時間

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

alpelisib (BYL719)

主成分,劑型,劑量

alpelisib (BYL719)
,film-coated tablet
,50mg, 200mg

宣稱適應症

PIK3CA 突變HER2 陽性的晚期乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

第 1 部分：安全性導入部分
在安全性導入部分，主要評估指標為治療開始後6 週內，與alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 相關的每個劑量濃度劑量限制毒性(DLT) 發生率。
第 2 部分：雙盲、隨機分配、安慰劑對照
隨機分配部分的主要評估指標(主要被估量的變項屬性；請見2.1 節) 為無惡化存活期。
統計模型、假設及分析方法
第 1 部分：安全性導入部分
合併療法的劑量遞減，將依據適應性BLRM 加上EWOC 準則，直到達到alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的隨機分配部分建議劑量。將依據試驗治療前兩個療程(42 天) 的DLT 資料(即是否發生DLT)，採用合併療法的10 參數貝氏邏輯迴歸分析模型(BLRM)，以建立alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的劑量–毒性關係模型。
第 2 部分：雙盲、隨機分配、安慰劑對照
在隨機分配部分，主要療效分析為比較兩治療組的PFS，採整體單側顯著水準2.5% 的分層對數秩檢定。
將假設 PFS 的比例風險模型，檢定下列統計假設，以探討主要療效目標：
H01: θ1 ? 0 相對於Ha1: θ1 ＜ 0
θ1 為PFS 的對數危險比(alpelisib + trastuzumab + pertuzumab 治療組相對於placebo + trastuzumab + pertuzumab 治療組)。
PFS 的主要療效指標分析(主要被估量的變項屬性；請見2.1 節) 將使用全分析資料集(FAS)，在群集逐次設計的期中檢視和最終檢視時，依據患者隨機分配的治療組及分層(依IRT 取得的隨機分配因子而分層) 進行。將使用Kaplan-Meier 方法估計PFS。將依照治療組別，列出PFS 中位數及95% 信賴區間。將使用分層Cox 迴歸模型估計PFS 危險比，以及95% 信賴區間。

主要納入/排除條件
重要納入條件
‧ 受試者經組織學檢驗證實患有HER2 陽性晚期(局部無法手術切除或已轉移) 的乳癌。
‧ 受試者在試驗前接受過紫杉醇(docetaxel、paclitaxel、nab-paclitaxel) 併用trastuzumab 及pertuzumab 誘導治療，不超過6 個療程。使用紫杉醇治療至少4 個療程後，如果因毒性而停藥，則允許納入。
‧ 受試者的ECOG 體能狀態為0 分或1分
‧ 受試者有適當的骨髓及器官功能
‧ 僅適用於第2 部分：依諾華指定的中央實驗室判定，受試者在納入試驗前，腫瘤組織帶有PIK3CA 突變。
重要排除條件
‧ 受試者在篩選時患有發炎性乳癌。
‧ 受試者在試驗前的誘導治療中，尚未接受第一劑alpelisib (或第2 部分的安慰劑) 之前，已有疾病惡化的證據
‧ 確診罹患第一型糖尿病或依據空腹血漿葡萄糖(FPG) 及糖化血色素(HbA1c) 判斷，控制不良的第二型糖尿病(請見納入條件7)。
‧ 受試者已知在篩選前1 年內曾發生急性胰臟炎，或曾有慢性胰臟炎的病史
‧ 受試者患有具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或最近發生心臟事件

試驗計畫聯絡資訊

蔡冠威 (02)2322-7715

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 1:2；2:10 人，全球人數548 人

試驗目的

主要目的：
評估RCN3028 的療效。
次要目的：
評估RCN3028 的療效及安全性。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

RCN3028

主成分,劑型,劑量

Risperidone,口服膠囊劑,0.4或0.8

宣稱適應症

Moderate to Severe Vasomotor Symptoms

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1. 共同主要指標：
(1) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)頻率自基準期至第4 週的平均變化值。
(2) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)頻率自基準期至第12 週的平均變化值。
(3) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)嚴重度自基準期至第4 週的平均變化值。
(4) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)嚴重度自基準期至第12 週的平均變化值。
2. 次要評估指標：
評估RCN3028 的療效及安全性。將評估下列指標：
(1) 每週加權嚴重度分數自基準期起的變化。
(2) 自基準期起輕度、中度、及重度熱潮紅的次數的變化。
(3) 自基準期起因為熱潮紅而夜醒的次數的變化。
(4) 更年期專用生活品質問卷。
(5) 50%、75%、及100%反應者比率(自基準期起中度及重度熱潮紅次數降低至少
50%、至少75%、及100%的受試者)。
(6) 至療效發生所需時間(熱潮紅降低50%，連續至少3 天)。
(7) 受試者及醫師的整體評估。
(8) 安全性特性。

主要納入/排除條件
納入條件：
欲納入試驗的受試者必須符合下列所有條件：
1. 女性乳癌患者(年齡20歲或以上)，在基準期時已完成化學治療及放射線治療，並使用固定劑量的tamoxifen或芳香酶抑制劑(AIs)至少8週，且在整個試驗期間將持續接受相同治療及藥物劑量。
2. 在基準期時，已有記錄顯示每日平均出現7次或更多次(平均數)的中度至重度血管舒縮症狀 ，或每週50次中度至重度熱潮紅症狀。
3. 在基準期的血液、肝、腎臟功能符合以下定義：
• 血液：
- 絕對嗜中性白血球數>1,500/mm3
- 血小板數>100,000/mm3
• 肝臟：
- 麩胺酸草酸轉胺脢/丙酮酸轉胺脢≤3倍的正常值上限
- 總膽色素≤1.5倍的正常值上限
• 腎臟：
- 肌酸酐≤1.5倍的正常值上限
4. 日常體能狀態(以美國東岸癌症臨床研究合作組織的評分依據)≤ 1。
5. 能夠理解且遵循試驗主持人的說明指示，包含完成計畫書中所描述的試驗流程(例如：血管舒縮症狀(VMS)紀錄日誌)。
6. 有能力且願意提供書面的受試者同意書。

排除條件：
受試者若符合以下任一項條件者將不符合試驗參與資格：
1. 正在懷孕中或哺育中的受試者。
2. 具有生育能力、但沒有意願在試驗期間使用有效的避孕方式且持續至試驗結束後至少1週的女性受試者。
3. 患有多重原發性癌症的受試者(但已完全切除的基底細胞癌、第一期鱗狀細胞癌、原位癌、黏膜內上皮癌或淺層膀胱癌，或患者已經至少5年沒有復發的任何其他癌症病史除外)。
4. 受試者患有無法以手術切除的乳癌(第IIIB、IIIC、IV期)。
5. 受試者有心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭、缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、間質性肺病之病史。
6. 基準期時的收縮壓超出100到150 mmHg的範圍、舒張壓超出60到90 mmHg之間範圍、以及/或心跳速率每分鐘超出50到100 次的受試者。
7. 在篩選期前30天內接受過低血壓治療的受試者。
8. 在基準期時有無法控制的高血糖症狀且糖化血色素(HbA1c) ≥ 7%的受試者。
9. 在隨機分配前6個月內，曾發生諸如急性心肌梗塞或中風等嚴重疾病。
10. 有帕金森氏症病史的受試者。
11. 在篩選期前30天內服用risperidone的受試者。
12. 在篩選回診前30天內參與另一項臨床試驗並接受試驗性藥物的受試者。
13. 已知曾對試驗藥物內成分發生過敏反應、過敏症或臨床顯著不耐受性的受試者。
14. 依據試驗主持人之判斷目前有藥物或酒精濫用問題的受試者。
15. 經試驗主持人判定在藥物遵從度或依循約定時間回診的配合度方面無法被信賴、或是依據試驗主持人之判斷不適合納入試驗的受試者。
16. 在篩選期前4週內使用選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)的受試者。
17. 在基準期前2週內使用包括黑升麻、黃豆、植物性雌激素等中草藥或營養補充品、或已知對更年期症狀有療效的成藥的受試者。
18. 患有嚴重、不穩定、或臨床上顯著的生理或心理疾病，且試驗主持人認為該疾病不適合參與試驗的受試者。

試驗計畫聯絡資訊

羅逸倩 (02)2657-7777 #2522

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數120 人，全球人數120 人

試驗目的

-To assess the safety and tolerability of ZW25 in combination with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer, and ZW25 in combination with tislelizumab and chemotherapy in patients with HER2-positive gastric/gastroesophageal Junction (GEJ) adenocarcinoma
-To evaluate the preliminary antitumor activity of ZW25 in combination with docetaxel in
patients with HER2-positive breast cancer, and ZW25 in combination with tislelizumab and
chemotherap

試驗階段分級

Phase Ⅰ,Phase Ⅱ

藥品名稱

ZW25; Tislelizumab (BGB-A317)

主成分,劑型,劑量

Fulvestrant
GDC-0077
Palbociclib,錠劑
肌肉注射劑
膠囊,3毫克、9毫克
250mg/5ml
75mg; 100mg; 125mg

宣稱適應症

Breast Cancer or Gastric/Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要：
-不良事件 (Adverse event，AE) 及嚴重不良事件(serious adverse event，SAE)，視需要以類型、頻率、嚴重度(依美國國家癌症研究所常見不良事件評價標準[National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE] 第5.0 版分級)、發生時間點、嚴重性及與試驗治療之關係、因毒性而停用試驗藥品，以及相較於基準期的實驗室檢驗、心電圖(electrocardiogram，ECG)、心臟超音波圖或多頻道心室功能攝影掃描(multiple gated acquisition scan，MUGA) 及生命徵象之變化描述特性
-試驗主持人依據實體腫瘤療效反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 第1.1 版評估的客觀療效反應率
次要：
-試驗主持人依據RECIST 第1.1 版評估的療效反應持續時間
-試驗主持人依據RECIST 第1.1 版評估的反應出現前所經時間
-試驗主持人依據RECIST 第1.1 版評估的無惡化存活期
-試驗主持人依據RECIST 第1.1 版評估的疾病控制率
-整體存活期
-ZW25 的PK 和免疫原性：
1.ZW25 的血清濃度，做為時間的函數
2.針對單一 (第一) 劑量和多重劑量的PK 參數(若資料允許)
3.抗 ZW25 抗體及中和抗體的頻率、持續時間及首次出現時間
探索性：
-腫瘤組織及周邊血液中的療效、抗藥性或疾病惡化的潛在生物標記，包括但不限於HER2 狀態、程序性死亡配體1 (programmed death ligand 1，PD-L1) 表現、出現腫瘤浸潤性淋巴球(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)、循環中核酸(circulating nucleic acid，CNA)、基因表現圖譜及/或腫瘤突變負荷
-Tislelizumab 及抗Tislelizumab 抗體的血清濃度(如適用)。

主要納入/排除條件

Inclusion Criteria:
1. Able to provide written informed consent and can understand and agree to comply with
the requirements of the study and the schedule of assessments
2. Age ≥ 18 years on the day of signing the informed consent form (or the legal age of
consent in the jurisdiction in which the study is taking place)
3. Able to provide blood and tumor tissue (for archival tumor tissue: formalin-fixed
paraffin-embedded [FFPE] blocks or at least 12 unstained FFPE tumor specimen slides
for retrospective confirmation of HER2 status and/or other biomarker analysis). Note:
Patients may be permitted to be enrolled on a case-by-case basis after discussion with the
sponsor’s medical monitor if fewer than 12 unstained slides are provided.
a. Patients who have no archival tumor tissue available must consent to provide fresh
biopsy samples before receiving treatment, unless previously discussed with
sponsor’s medical monitor.
4. Disease diagnosis and prior treatment:
a. Cohort 1 (the first-line breast cancer treatment cohort):
-Female patients with histologically or cytologically confirmed unresectable,
locally advanced, recurrent or metastatic adenocarcinoma of the breast and
candidate for chemotherapy. Locally recurrent disease must not be amenable to
resection with curative intent.
-HER2 IHC 3+ or in situ hybridization positive on the archival tumor tissue or
fresh biopsy sample. The most recently collected tissues are required if
applicable. For patients who had anti-HER2 therapy in neoadjuvant or adjuvant
setting, tumor tissue sample collected after completion of any prior anti-HER2
therapy is preferred. HER2 status determined (see details in Appendix 11) in the
investigational site is acceptable. If HER2 status cannot be acquired in the
investigational site, HER2 positivity must be confirmed in the sponsor designated
central laboratory as study entry eligibility.
-Have not received previous systemic anticancer therapy for locally advanced
unresectable or metastatic disease (with the exception of one prior hormonal
regimen for metastatic breast cancer which must be stopped with at least 14 days
of washout period), including any approved or investigational EGFR or anti-HER2
agents or vaccines, cytotoxic chemotherapy, antibody drug conjugate, checkpoint
inhibitors, or more than one prior hormonal regimen for metastatic breast cancer.
If a patient receives hormonal therapy for metastatic breast cancer and is switched
to a different hormonal therapy due to disease progression, this will be counted as
two “regimens” and the patient is not eligible.
Note: Prior systemic treatment in neoadjuvant or adjuvant setting is permitted if
the disease-free interval from completion of the systemic treatment (excluding
hormonal therapy) to diagnosis of locally advanced recurrent or metastatic disease
is ≥ 12 months. Prior trastuzumab with or without pertuzumab used in
neoadjuvant or adjuvant setting is permitted.
b. Cohort 2 (the first-line gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma
treatment cohort):
-Histologically or cytologically confirmed unresectable, locally advanced,
recurrent or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal
junction
-HER2 IHC 3+ or HER2 IHC 2+ together with in situ hybridization positive on the
archival tumor tissue or fresh biopsy sample. The most recently collected tissues
are required if applicable. HER2 status determined (see details in Appendix 11) in
the investigational site is acceptable. If HER2 status cannot be acquired in the
investigational site, HER2 positivity must be confirmed in the sponsor designated
central laboratory as study entry eligibility.
-Have not received previous systemic anticancer therapy for locally advanced
unresectable or metastatic disease, including any approved or investigational
EGFR or anti-HER2 agents or vaccines, cytotoxic chemotherapy or checkpoint
inhibitors
Note: Prior systemic treatment in neoadjuvant or adjuvant setting will be
permitted if the disease-free interval from completion of the systemic treatment to
diagnosis of locally advanced recurrent or metastatic disease is longer than 6
months. Prior use of trastuzumab and/or pertuzumab is not allowed.
5. At least 1 measurable lesion as defined per RECIST Version 1.1
Note: The target lesion(s) selected have not been previously treated with local therapy.
OR The target lesion(s) selected that are within the field of prior local therapy have
subsequently progressed as defined by RECIST Version 1.1.
6. ECOG Performance Status ≤ 1
7. Adequate organ function as indicated by the following laboratory values during
screening:
a. Patients must not have required blood transfusion or growth factor support ≤ 14 days
before sample collection at screening for the following:
i. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
ii. Platelets ≥ 90 x 109/L
iii. Hemoglobin ≥ 90 g/L or ≥ 5.6 mmol/L
b. Serum creatinine ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), or estimated Glomerular
Filtration Rate ≥ 60 mL/min/1.73 m2 by Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration Equation (Appendix 7)
c. Serum total bilirubin ≤ 1.5 x ULN (total bilirubin must be < 4 x ULN for patients
with documented Gilbert’s syndrome)
d. International normalized ratio (INR) or prothrombin time (PT) ≤ 1.5 x ULN
e. Activated partial thromboplastin time ≤ 1.5 x ULN
f. AST and ALT ≤ 2.5 x ULN, or AST and ALT ≤ 5 x ULN for patients with liver
metastases
8. LVEF ≥ 50% at baseline as determined by either echocardiogram or MUGA
(echocardiogram is the preferred method) within 28 days before the first dose of study
drug
9. Females of childbearing potential must have a negative urine or serum pregnancy test
within 7 days of the first dose of study drug and must be willing to use a highly effective
method of birth control for the duration of the study, and ≥ 7 months after the last dose of
study drug(s). For Cohort 1 specifically, hormonal forms of contraception (oral,
injectable, or implantable) are not allowed. See Appendix 5.
10. Non-sterile males in Cohort 2 must be willing to use a highly effective method of birth
control for the duration of the study, and for ≥ 7 months after the last dose of study
drug(s).

Exclusion Criteria:
1. Prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways
2. History of approved or investigative tyrosine kinase/HER inhibitors in any treatment
setting
a. except trastuzumab with or without pertuzumab used in neoadjuvant or adjuvant
setting for Cohort 1
3. Active leptomeningeal disease or uncontrolled brain metastasis. Patients with equivocal findings or with confirmed brain metastases are eligible for enrollment provided that they are asymptomatic and radiologically stable without the need for corticosteroid treatment for ≥ 4 weeks before the first dose of study drug
4. Any active malignancy ≤ 2 years before the first dose of study drug, except for the
specific cancer under investigation in this trial and any localized cancer that has been treated curatively (eg, resected basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast)
5. Any condition that required systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily of prednisone or equivalent) or other immunosuppressive medication ≤ 14 days before the first dose of study drug
a. Adrenal replacement steroid (dose ≤ 10 mg daily of prednisone or equivalent)
b. Topical, ocular, intra-articular, intranasal, or inhaled corticosteroid with minimal
systemic absorption
c. Short course (≤ 7 days) of corticosteroid prescribed prophylactically (eg, for contrast dye allergy) or for the treatment of a non-autoimmune condition (eg, delayed-type hypersensitivity reaction caused by contact allergen)
6. With history of interstitial lung disease, non-infectious pneumonitis or uncontrolled systemic diseases, including diabetes, hypertension, pulmonary fibrosis, acute lung diseases, etc.
7. With severe chronic or active infections requiring systemic antibacterial, antifungal or antiviral therapy.
8. A known history of HIV infection
9. Currently active infection with hepatitis B virus or hepatitis C virus
10. Any major surgical procedure ≤ 28 days before the first dose of study drug, except if the procedure is minimally invasive (for example, introduction of peripherally inserted central catheter)
11. Any of the following cardiovascular risk factors:
a. Cardiac chest pain, defined as moderate pain that limits instrumental activities of
daily living, ≤ 28 days before the first dose of study drug
b. Symptomatic pulmonary embolism ≤ 28 days before the first dose of study drug
c. Any history of acute myocardial infarction ≤ 6 months before the first dose of study
drug
d. Any history of congestive heart failure meeting any New York Heart Association
(NYHA) Classification II-IV (Appendix 6) ≤ 6 months before the first dose of study
drug
e. Any event of ventricular arrhythmia ≥ Grade 2 in severity ≤ 6 months before the first dose of study drug
f. Any history of cerebrovascular accident ≤ 6 months before the first dose of study
drug
g. Inadequately controlled hypertension (ie, systolic blood pressure > 180 mmHg or
diastolic blood pressure > 100 mmHg)
h. Any history of LVEF decline to below 50% during or after previous trastuzumab/pertuzumab neoadjuvant or adjuvant therapy
i. Has a QTc prolongation to > 450 millisecond (ms) in males and > 470 ms in females
based on 12-lead ECG in triplicate.
12. A history of severe hypersensitivity reactions to other monoclonal antibodies
13. Has received any radiotherapy, hormonal therapy, immunotherapy (eg, interleukin,
interferon, thymosin) or any investigational therapies within 28 days or 5 half-lives
(whichever is shorter) of the first study drug administration. Exceptions may be considered for palliative radiotherapy to a limited field following consultation with the sponsor medical monitor.
14. Has received any herbal medicine or patent medicines used to control cancer within
14 days of the first study drug administration
15. Patients with toxicities (as a result of prior anticancer therapy) which have not recovered to baseline or stabilized. The following are exceptions: neuropathy (which must have resolved to ≤ Grade 2); congestive heart failure (which must have been ≤ Grade 1 in severity at the time of occurrence, and must have resolved completely); and specific laboratory abnormalities which are not considered a likely safety risk
16. Underlying medical conditions or alcohol or drug abuse or dependence that, in the
investigator’s opinion, will be unfavorable for the administration of study drug or affect the explanation of drug toxicity or AEs; or insufficient compliance during the study according to investigator’s judgement
17. Concurrent participation in another therapeutic clinical trial, unless it is an observational (noninterventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study
18. History of exposure to the following cumulative doses of anthracyclines in
adjuvant/neoadjuvant setting (for Cohort 1 only), meeting any one of the following
criteria:
a. doxorubicin or liposomal doxorubicin > 360 mg/m2
b. epirubicin > 720 mg/m2
c. mitoxantrone > 120 mg/m2 and idarubicin > 90 mg/m2
d. Other anthracycline > the equivalent of 360 mg/m2 of doxorubicin
e. If more than 1 anthracycline has been used, then the cumulative dose must not exceed
the equivalent of 360 mg/m2 of doxorubicin.
19. Prior allogeneic stem cell transplantation or organ transplantation (for Cohort 2 only)
20. Active autoimmune diseases or history of autoimmune diseases that may relapse (for
Cohort 2 only).
Note: Patients with the following diseases are not excluded and may proceed to further
screening:
a. Controlled Type I diabetes
b. Hypothyroidism (provided it is managed with hormone replacement therapy only)
c. Controlled celiac disease
d. Skin diseases not requiring systemic treatment (eg, vitiligo, psoriasis, alopecia)
e. Any other disease that is not expected to recur in the absence of external triggering factors
21. Was administered a live vaccine ≤ 4 weeks before the first dose of study drug (for
Cohort 2 only)

試驗計畫聯絡資訊

林佩儀 (02)7725-6669

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數20 人，全球人數50 人

試驗目的

本試驗將以罹患PIK3CA-突變、荷爾蒙受體(HR)-陽性、第二型人類表皮生長因子受體(HER2)-陰性之局部晚期或轉移性乳癌、病情在治療期間或完成輔助性荷爾蒙療法後的12個月內惡化、且先前未曾接受全身性療程治療局部晚期或轉移性癌症的病患為對象，評估GDC-0077併用palbociclib和fulvestrant相較於安慰劑併用palbociclib和fulvestrant的療效、安全性與藥物動力學。試驗的具體目的與對應指標列於下方。

主要療效目的
本試驗的主要療效目的乃是根據下列指標，評估GDC-0077併用palbociclib和fulvestrant相較於安慰劑併用palbociclib和fulvestrant的療效：
•無惡化存活期(PFS)，定義為自隨機分配起至第一次出現疾病惡化或因任何原因死亡的時間(以先發生者為準)，由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)判定。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

GDC-0077；Faslodex；Ibrance

主成分,劑型,劑量

Fulvestrant
GDC-0077
Palbociclib,錠劑
肌肉注射劑
膠囊,3毫克、9毫克
250mg/5ml
75mg; 100mg; 125mg

宣稱適應症

罹患PIK3CA-突變、荷爾蒙受體-陽性、HER2-陰性之局部晚期或轉移性乳癌病患。

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

本試驗將以罹患PIK3CA-突變、荷爾蒙受體(HR)-陽性、第二型人類表皮生長因子受體(HER2)-陰性之局部晚期或轉移性乳癌、病情在治療期間或完成輔助性荷爾蒙療法後的12個月內惡化、且先前未曾接受全身性療程治療局部晚期或轉移性癌症的病患為對象，評估GDC-0077併用palbociclib和fulvestrant相較於安慰劑併用palbociclib和fulvestrant的療效、安全性與藥物動力學。試驗的具體目的與對應指標列於下方。

主要療效目的：無惡化存活期(PFS)
次要療效目的：客觀反應率(ORR)、最佳整體反應率(BOR)、反應持續時間(DOR)、臨床受益率(CBR)、整體存活率(OS)、疼痛惡化時間(TTD)、生理功能惡化時間與整體健康狀態及健康相關生活品質惡化時間

主要納入/排除條件

受試者納入條件：
•已簽署受試者同意書
•簽署受試者同意書時年滿>=18歲的女性或男性 (台灣僅納入20歲以上者)
•若為女性病患，則必須符合以下至少一項定義：
停經後，至少符合下列一項標準：
年齡>= 60歲
年齡< 60歲且已12個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，由當地實驗室評估濾泡刺激素和血漿雌二醇濃度處於停經範圍
有切除雙側卵巢之紀錄(在第1週期第1天首次治療前>= 14天，同時已恢復至基期狀態)
停經前或更年期(亦即不符合停經後條件)且符合下列條件：
在第1週期第1天前至少2週開始接受黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑治療(例如：goserelin或leuprolide)，同時在試驗治療期間仍持續進行
若病患為男性，建議在第1週期第1天前至少2週開始接受LHRH促效劑治療(例如：goserelin或leuprolide)，同時在試驗治療期間仍持續進行
•經由組織學或細胞學確認為乳腺癌，並為局部晚期或轉移性而不適合進行具治癒目的之切除手術或輻射療法
•根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範，腫瘤有雌激素受體(ER)-陽性和/或黃體激素受體-陽性之紀錄，陽性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片評估有>= 1%的腫瘤細胞為染色陽性
•根據ASCO/CAP的規範，腫瘤有第二型人類表皮生長因子受體(HER2)-陰性之紀錄，陰性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片評估HER2免疫組織化學分析法(IHC)分數0分或1+分，或IHC分數2+分伴隨螢光、顯色或銀原位雜交檢測為陰性，表示無HER2基因訊號放大或HER2/CEP17比率< 2.0
•確認生物標記資格：來自中央實驗室血液檢測或當地實驗室血液或腫瘤組織檢測紀錄腫瘤狀態為PIK3CA-突變的有效結果
•同意提供新採集(較佳)或留存的腫瘤組織檢體。最近收集而得的腫瘤組織較佳，並盡可能採集轉移性疾病狀態部位的組織。檢體要求請參見實驗室手冊。
•病患必須是在輔助性荷爾蒙療法的治療期間惡化、或以芳香環酶抑制劑或tamoxifen完成輔助性荷爾蒙療法後的12個月內惡化
•按照實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)分類為可測量之疾病
•依據全國性或地方性治療規範，進入試驗時為建議接受內分泌療法(例如：palbociclib和fulvestrant)
•具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈卵子•男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子
•美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態為0或1
•預期剩餘壽命> 6個月
•開始進行試驗治療前14天內具有足夠的血液與器官功能
•根據試驗主持人之判斷，有能力且願意遵守所有試驗相關程序，包括完成病患通報指標


受試者排除條件：
•化生性乳癌
•有任何軟腦膜疾病或癌性腦膜炎病史者
•先前曾以任何全身性療法治療轉移性乳癌
•先前曾接受fulvestrant或任何選擇性雌激素受體降解劑治療
•先前曾接受任何PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療、或以抑制PI3K-AKT-mTOR路徑為作用機制的任何藥物治療
•依照全國性或地方性治療規範，進入試驗時的狀態適合接受細胞毒性化療
•進入試驗時罹患第2型糖尿病而需要全身性治療；或有任何第1型糖尿病病史
•無法或不願意吞服藥片或接受肌肉注射
•曾有吸收不良症候群或其他情況而可能干擾腸道吸收
•已知具有未治療或活動性中樞神經系統(CNS)轉移
•未受控制的胸腔積液、心包積液或需反覆進行引流程序的腹水
•患有嚴重感染且第1週期第1天前的7天內需要靜脈注射抗生素
•發生任何眼部或眼內疾病，根據試驗主持人之意見，在試驗期間需施行醫療介入或手術介入，以避免或治療疾病可能造成的失明
•任一眼罹患活性發炎性()疾病或感染性疾病，或任一眼有原發性或自體免疫相關的葡萄膜炎病史
•需要每天給予氧氣補充
•症狀性活動性肺病(包括肺炎)
•具有活性發炎性腸病或病史(例如：克隆氏症或潰瘍性大腸炎)
•罹患任何活性腸道發炎(包括憩室炎)
•需要持續接受雙磷酸鹽或denosumab治療的症狀性高血鈣症
•有臨床顯著意義的活性肝病，包括病毒性肝炎或其他肝炎、目前有酒精濫用或肝硬化的情形
•已知有HIV感染
•最近罹患嚴重、未受控制的全身性疾病或任何其他疾病、活性或未受控制的肺部功能不良、代謝功能不良、理學檢查結果或臨床實驗室結果導致合理懷疑所罹患之禁忌症不得使用試驗藥物，而可能影響對結果的解讀、或置病患於治療併發症的高風險之中
•在隨機分配前2週內接受化學療法、放射線治療或任何其他抗癌治療
•在隨機分配前4週內接受試驗藥物
•先前有>= 25%的骨髓接受放射線治療、或移植造血幹細胞或骨髓
•尚未從先前治療的毒性中獲得緩解，但熱潮紅、禿髮和<=第2級的周邊神經病變除外
•篩選前5年內有其他惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或第I期子宮癌除外
•有臨床顯著意義之活性心血管功能不良或病史
•有臨床顯著意義之電解質異常
•接受慢性皮質類固醇治療劑量>= 10 mg/day的prednisone，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑
•對GDC-0077/安慰劑、palbociclib或fulvestrant配方成份過敏或有過敏反應
•開始接受試驗治療前1週或5個藥物排除半衰期內(取時間較長者)，曾接受強效CYP3A4誘導劑或強效CYP3A4抑制劑治療
•在試驗期間或最後一劑試驗治療後60天內懷孕、授乳、哺乳或計畫懷孕•第1週期第1天前28天內曾接受重大手術或發生顯著創傷，或者預期在試驗治療期間需要接受重大手術
•在第一劑試驗治療前< 7天內曾進行小型手術

試驗計畫聯絡資訊

賴羿璇 (02)2544-6543

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數30 人，全球人數400 人