臨床實驗

試驗目的

本試驗的目的是為了評估 SAR439859（實驗性荷爾蒙療法）併用 Palbociclib（Ibrance®愛乳適）治療受試者的疾病，其療效和耐受性是否優於標準荷爾蒙療法 Letrozole（復乳納膜衣錠）併用 Palbociclib（Ibrance®愛乳適）。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

SAR439859

主成分,劑型,劑量

SAR439859,錠劑,200

宣稱適應症

ER(+)、HER2(-) 乳癌患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

• 無惡化存活期的定義為從隨機分組當天算起至第一次記錄腫瘤惡化（由當地放射科醫師/試驗主持人依據實質固態瘤反應評估標準（RECIST 第 1.1 版）進行評估）或（因任何原因）死亡當天（視何者先發生）為止的這段期間。

主要納入/排除條件
2 納入條件
只有符合以下所有條件的受試者，才有資格納入試驗：
年齡
I 01. 受試者在簽署受試者同意書時，必須年滿 18 歲（含）以上，或若法定成年年齡>18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定。
受試者類型和疾病特徵
I 02. 受試者經由組織學或細胞學證實，確診患有乳腺癌且有不適合接受放射性治療或根治性手術，且不建議化療的局部區域復發或轉移性疾病之證據。
I 03. 經證實為 ER-陽性（≥1% 染色細胞呈陽性），此乃依據與當地標準一致，最近常見的免疫組織化學 (IHC) 檢測法對腫瘤細胞進行染色。
-注意，若主要腫瘤為 ER- 陽性且任何進一步轉移病灶為 ER- 陰性，則受試者不得納入試驗。
I 04. 資料顯示，最近分析的切片（不論來自主要腫瘤或任何轉移部位）其 HER2 以 IHC 染色並無過度表現 (0, 1+)，或使用原位雜交技術-呈陰性反應，此乃依據美國臨床腫瘤學會準則，使用單探針 HER2 平均拷貝數目<6.0 訊號/細胞，或使用雙探針 HER2/ 著絲點探針的染色體 17(CEP17) 比值 <2 且 HER2 平均拷貝數目 <6.0 訊號/細胞而得(32)。
-注意，若主要腫瘤為 HER2- 陰性且任何進一步轉移病灶為 HER2- 陽性，則受試者不得納入試驗。
I 05. 受試者先前不曾接受任何全身性抗癌療法治療其局部區域復發或轉移之疾病。
I 06. 依 RECISTv.1.1 評估有可測量或不可測量的疾病。對於只有骨骼轉移者，必須存在至少一處主要的溶解性 (lytic) 骨病灶或混合型溶解性－生長性 (mixed lytic-blastic) 骨病灶。
對於先前曾接受放射性治療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，只有在完成治療後有明確記錄治療部位之疾病惡化狀況者，才能被視為可測量。
I 07. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0-2 分（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
I 08. 願意且能提供腫瘤組織[意即，病理室留存的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織]。若無法取得腫瘤組織，則患者參加試驗必須提供新鮮切片。
性別
I 09. 男性或任何停經狀態（停經前、停經中期或停經後）的女性皆符合參與資格。停經後狀態之定義，請參閱第 10.4 節（附錄 4）。停經前/停經中期女性係指不符合停經後條件者。
先前不曾進行雙側睪丸切除術的男性及停經前/停經中期婦女，應在隨機分組前接受性腺激素釋放素促進劑 (GnRH agonist) 治療至少 4 週。若受試者在進入試驗前，曾接受 GnRH 促進劑替代治療，則研究期間應改為使用 goserelin。
受試者同意書
I 10. 可以提供簽名的受試者同意書，這包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中所列出的要求和限制。
5.2 排除條件
如受試者符合下列任何標準，則被排除在研究之外：
醫療病況
E 01. 受試者已知有活動性腦轉移（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
受試者有腦轉移已接受治療/穩定，但若為下列情況，則符合參與資格：
- 試驗治療開始前至少 4 週已完成治療（全腦放射性治療、放射手術，或兩者併用）/維持穩定，且
- 已經從該治療的作用中康復，且
- 神經學狀態穩定
- 若使用皮質類固醇治療中樞神經系統不良事件，其劑量在 IMP 首次給藥前必須已維持穩定或減量至少≥2 週或以上。
E 02. 過去的病史或目前存在的胃腸道疾病有可能影響SAR439859及/或palbociclib的吸收。受試者無法正常吞嚥且無法吞服膠囊或錠劑。預期其對口服治療的順從性差。有活動性發炎腸道疾病或慢性腹瀉、短腸症候群，或全胃切除。
E 03. 隨機分組前 3 年內曾被診斷出有任何其他惡性腫瘤。已接受適當治療的基礎細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌，可允許加入。
E 04. 懷孕或哺乳婦女，或意欲在試驗期間懷孕的婦女。有生育能力的婦女 (WOCBP) 但不願意在治療期間，以及任何試驗藥物停藥後至少 12 週內採用高效的非荷爾蒙避孕措施以避免懷孕，以及/或 WOCBP 在試驗治療開始前、治療期間每 28 天以及任何試驗藥物最後一次給藥後至少 12 週內不願意進行懷孕檢測。

附註：WOCBP 的女性是指從月經初潮後至停經前，皆會被視為具有生育能力，但已永久絕育者除外。
E 05. 不同意在參與試驗期間及試驗藥物最後一次給藥後至少 14 週內完全禁慾或不同意與孕婦或具生育能力的婦女 (WOCBP) 發生性行為時使用保險套的男性受試者，

附註：若完全禁慾與患者偏好和慣常的生活方式一致，則可被接受。週期性禁慾(例如，安全期、排卵、基礎體溫，以及排卵期後避孕法)及體外射精皆不是可被接受的避孕方法。
E 06. 受試者先前接受抗癌治療或手術程序所發生的急性毒性作用(依據美國國家癌症研究院 (NCI) 不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版等級 >1)尚未復（不包括禿髮或依試驗主持人判斷，不認為會造成受試者安全性風險的其他毒性，例如，穩定持續 3 個月的第 2 級周邊神經病變）或受試者有肺炎或間質性肺病 (ILD)。
E 07. 受試者有晚期、症狀性的內臟擴散，短期內有引發危及生命併發症之風險（包括受試者有大量未獲控制的[胸膜、心包膜、腹膜]積液、肺部淋巴管炎、軟腦膜癌，以及肝臟侵犯部分超過 50%）。
E 08. 有包括精神病況在內的重大合併存在的疾病，依試驗主持人或試驗委託者的觀點，有可能對受試者參與試驗造成不良影響。
E 09. 受試者的凝血功能異常，或 IMP 首次劑量給藥前 6 個月內有任何凝血病變之病史，包括深層靜脈栓塞 (DVT) 或肺栓塞病史然而，受試者（不包括停經前/停經中期女性和男性受試者）在試驗藥品 (IMP) 首次劑量給藥前，已適當治療其導管相關靜脈栓塞超過1個月，將可參與試驗（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
E 10. 凝血酶原時間/國際標準化凝血酶原時間比值(INR)>1.5倍正常值上限(ULN)或若接受超出治療範圍的抗凝血劑有可能影響凝血酶原時間/INR。然而，若受試者（不包括停經前/停經中期女性和男性受試者）已接受抗凝血劑治療其穩定且可被允許的醫療狀況（例如，控制良好的心房纖維顫動），將可參與試驗，前提是劑量和凝血參數（依據當地標準照護之定義）在試驗藥物首次劑量給藥前維持穩定至少一個月。
既往/合併治療
E 11. 正在接受治療的藥物為 P-醣蛋白 (P-gp) 的敏感受質 (dabigatran、digoxin、fexofenadine) 或乳癌抗藥性蛋白 (BCRP)(rosuvastatin、sulfasalazine)。
E 12. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受強效 CYP3A 抑制劑及強效或中效 CYP3A 誘導劑治療。
E 13. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受強效或中效 CYP2C8 誘導劑治療。
E 14. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受的藥物有可能抑制二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶 (UGT)，包括但不限於 atazanavir 及 probenecid。
E 15. 醫療狀況必須合併使用治療範圍狹窄且經由 CYP3A 代謝的藥物，且該藥物不得降低劑量。
E 16. 接受含有芳香環酶抑制劑藥物（例如，letrozole、anastrozole、exemestane 單藥治療或作為標靶併用治療藥物）的前導性輔助治療期間或治療完成後 12 個月內疾病復發。
E 17. 先前曾接受另一種選擇性雌激素受體 (ER) 降解劑 (SERD) 作為（前導性）輔助治療。
E 18. 隨機分組前 4 週內曾進行重大手術或放射性治療。
若受試者先前有 ≥25% 骨髓曾接受放射性治療（與何時接受治療無關），則不符合參與資格。
E 19. 已知會延長 QT 間距的藥物（停經前及男性受試者）
既往/同期臨床研究經驗
E 20. 隨機分組前 4 週內曾參與使用研究性試驗藥物（包括抗癌製劑）的任何其他臨床試驗或隨機分組前 2 週內曾參加任何其他類型的醫學研究。
診斷評估
E 21. 血液功能異常包括：
- 嗜中性白血球 <1.5 x 109/L
- 血小板數目 <100 x 109/L
E 22. 腎功能異常，依腎病飲食改進簡化公式 (the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formula) 估算而得的腎絲球過濾率 (eGFR) <30 mL/min/1.73m²（見章節 10.12）。
E 23. 肝功能異常的定義如下：
- 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及/或丙胺酸轉胺酶 (ALT)>3 倍 ULN（若有肝轉移，則為>5.0 倍 ULN）
- 鹼性磷酸酶 (ALP)>2.5 倍 ULN（若有骨骼或肝轉移，則為>5.0 倍 ULN）
- 總膽紅素 >1.5 倍ULN（若有吉伯特氏症[Gilbert’s disease]，則為 >3.0 倍 ULN）。
其他排除
E 24. 已知對 goserelin（男性及/停經前/停經中期受試者）、palbociclib、letrozole，或這些藥物的任何賦形劑，或對 SAR439859 及其安慰劑的任何賦形劑過敏。
E 25. 由於監管或法律命令而被收容的個人；囚犯或被合法收容的受試者。
E 26. 根據研究者的判斷，受試者不適合參與研究，無論是出於何種原因，包括醫療或臨床狀況，或者受試者可能不遵守研究程序。
E 27. 受試者為試驗委託者或試驗主持人的親屬（請參見國際醫藥法規協合會 (ICH) 之優良臨床試驗規範 (GCP) 條例 E6 的章節 1.61）。
E 28. 受試者為臨床試驗中心的員工或直接參與試驗執行的其他個人，或這些個人的直系親屬。
E 29. 任何可能阻止受試者加入試驗的國家相關特定法規—見附件 6（章節 10.6）（國家特定要求）。

試驗計畫聯絡資訊

陳怡伶 (02)2176-5731

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數11 人，全球人數708 人

試驗目的

主要目標：
評估新型合併抗癌療法併用T-DXd的安全性與耐受性，並確認RP2D
次要目標：
(1) 評估新型合併抗癌療法併用T-DXd在 RP2D 下的抗腫瘤活性
(2) 評估血清中 T-DXd的 PK、抗 HER2 抗體總量及 MAAA-1181a
(3) 評估 durvalumab 的 PK
(4) 探討 T-DXd 和 durvalumab 的免疫原性

試驗階段分級

Phase Ⅰ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (ENHERTUR)
Durvalumab (Imfinzi?)
Capivasertib

主成分,劑型,劑量

trastuzumab deruxtecan (DS-8201a、T-DXd或AZD4552
Durvalumab
Capivasertib
,注射液
注射液
錠劑
,20mg/ml
50mg/ml
160mg/tablet, 200mg/tablet

宣稱適應症

HER2 低度表現之晚期或轉移性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、劑量限制毒性 (DLT)、實驗室檢查結果

主要納入/排除條件
納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ?18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ?1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ?50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ?9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ?9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ?1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ?100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，?1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺?和天門冬胺酸轉胺? ?3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ?2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ?30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血?原時間，以及部分凝血活?時間或活化部分凝血活?時間 ?1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] × 體重 (kg)」/「72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 × 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ?4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：?2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ?3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ?2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ?4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ?14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ?50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

排除條件：
以下條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：

醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不佳的高血壓、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道症狀，或有精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 不良事件的風險或損害參與者提供書面知情同意的能力。
2. 控制不佳或重大的心血管疾病包括以下任何一項：
– 受試者在納入前 6 個月內有心肌梗塞病史，或有症狀的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（紐約心臟學會第 II 至 IV 級）。若受試者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 正常值上限（依據製造商定義），且未發生任何心肌相關症狀，應在納入前諮詢心臟科，以排除心肌梗塞。
– 根據篩選時重複三次 12 導程 ECG 的平均，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔 (QTcF) 延長為 ＞470 ms（女性）或 ＞450 ms（男性）。
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病 (ILD) /肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎，或篩選時無法以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部條件：
– 臨床上顯著之肺部特定的陣發性疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內發生肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、肋膜積液等）
– 篩選時，有任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等），經證實或疑似有肺部侵犯。針對納入試驗中的受試者，應將其疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
– 曾接受肺切除術。
5. 患有脊髓壓迫或臨床活動性之中樞神經系統轉移，定義為未治療且有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。有臨床非活動性腦部轉移的受試者可能可以納入本試驗。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，並當其放射治療急性毒性效應已緩解時，可能可以納入本試驗。全腦部放射療法結束須間隔至少 2 週方可納入試驗。
6. 放射療法，包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（針對其他區域的緩解性立體定位放射療法則為 ?2 週）。
7. 患有活動性原發性免疫缺陷、已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染，或活動性 B 型肝炎（已知 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢測為陽性）或 C 型肝炎感染。曾經罹患或已緩解的 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染（定義為存在抗 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc]，但沒有 HBsAg）的受試者符合資格。只有在 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 的聚合?連鎖反應呈陰性時，HCV 抗體陽性的患者才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
8. 患有控制不佳的感染，而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 過去 3 年內曾有其他惡性腫瘤的病史，但經適當切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒療法的原位疾病或已接受治癒療法的其他實質腫瘤除外。
先前/併用療法
10. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗藥物 (IP)、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受針對非癌症相關病症併用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。允許持續使用雙磷酸鹽類藥物/RANKL 拮抗劑以治療骨骼轉移的併發症。
11. 在第一劑 T-DXd 前 30 天內曾接種活性減毒疫苗。註：納入受試者在試驗期間以及接受最後一劑 IP 後最多 30 天內，不應接種活性疫苗。
12. 有先前抗癌治療未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ? 第 1 級或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗委託者醫療監測員或指定人員後，有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可由試驗主持人判定是否符合資格。
13. 先前曾接受含有屬拓樸異構? I(topoisomerase I)抑制劑之 exatecan 衍生物的抗體藥物複合體 (ADC) 治療。
先前/同時的臨床試驗經驗
14. 已知對試驗治療或任何試驗藥物賦型劑過敏或有過度敏感反應。
其他排除條件
15. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和/或試驗中心人員）。
16. 若經試驗主持人判定，受試者不太能遵從試驗程序、限制與要求，則不宜參與試驗。
17. 不符合接受任一合併療法的資格。
18. 有異體器官移植的病史。
19. 懷孕中或哺乳中的女性受試者。
20. 第一劑試驗治療的 4 週內，曾接受重大手術（不包括放置血管通路）。註：可以接受為了緩和性目的而對單獨病灶進行的局部手術。

試驗計畫聯絡資訊

陳宣甫 0979-015-660

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數30 人，全球人數200 人

試驗目的

主要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)，關鍵次要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無疾病存活期 (DFS)。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a)

主成分,劑型,劑量

Trastuzumab deruxtecan
,Powder for Concentrate for Solution for Infusion
,100 mg/vial

宣稱適應症

HER2陽性原發性乳癌
殘餘侵襲性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 治療與 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)。

主要納入/排除條件
關鍵納入條件：
1. ?18 歲的成人。（如果參與試驗的法定同意年齡為 ＞18 歲，則遵守當地主管機關要求。）
2. 以病理學方法證實患有 HER2 陽性 BC：
- HER2 陽性表現的定義為免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 3+ 和／或原位雜交 (in situ hybridization, ISH) 為陽性（如定義依據2018 年美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會 [American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists, ASCO-CAP] 指引)，在試驗隨機分配前由中央實驗室確認。
3. 經組織學方法確認為侵襲性乳癌。
4. 疾病表現的臨床分期：T1-4、N0-3、M0（註：患有 T1N0 腫瘤的患者將不符合資格）。
5. 在完成下列高風險標準之一的前導性治療後，乳房和／或腋下淋巴結中有殘餘侵襲性癌症的病理證據。
- 在疾病表現時無法手術的乳癌（前導性治療之前），定義為臨床階段 T4、N0-3、M0 或 T1-3、N2-3、M0。
- 在疾病出現時可手術治療的疾病，定義為臨床階段 T1-3、N0-1、M0，在前導性治療後腋下淋巴結陽性疾病 (ypN1-3)。
6. 在手術前完成前導性全身性化療，包括紫杉醇類和 HER2 導向治療。
- 全身性療法必須包含至少 6 個週期的化療，且總持續時間至少為 16 週，包括至少 9 週的 trastuzumab (± pertuzumab) 和至少 9 週以 taxane 為基礎的化療。除了taxane化療外，患者可以接受過一種 anthracycline 作為前導性治療的一部分。
7. 依據醫療記錄確認為適當切除：手術移除乳房和淋巴結中所有臨床明顯的疾病。
8. 最後一次手術的日期與隨機分配日期間隔不超過 12 週。
9. 依據當地實驗室評估已知 HR 狀態，由 ASCO-CAP 準則定義 (?1%)：HR 陽性狀態，定義為雌激素受體 (estrogen receptor, ER) 陽性和／或黃體素受體 (progesterone receptor, PR) 狀態呈陽性。HR 陰性狀態，定義為已知 ER 陰性且已知 PR 陰性。
10. 隨機分配前 28 天內的左心室射出分率 (Left ventricular ejection fraction, LVEF) ?50%。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1。
12. 隨機分配前 14 天內有足夠的器官功能。

關鍵排除條件：
1. 第 IV 期（轉移性）BC。
2. 任何先前（同側或對側）乳癌病史，但乳小葉原位癌 (lobular carcinoma in situ, LCIS) 除外。
3. 在前導性治療和手術後具有臨床上明顯的外觀可見殘餘或復發性疾病的證據。
4. 先前曾接受 T-DXd、T-DM1 或其他抗 HER2 抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate, ADC) 治療
5. 暴露於下列 anthracycline 類藥物累積劑量的病史：
- Doxorubicin ＞240 mg/m2
- Epirubicin 或脂質體 Doxorubicin -Hydrochloride ＞480 mg/m2
- 在其他 anthracycline 類藥物方面，暴露量相當於 doxorubicin ＞240 mg/m2
6. 過去 5 年內有其他惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌 (CIS)、非黑色素瘤皮膚癌、第 I 期黑色素瘤皮膚癌、第 I 期子宮癌或其他已適當治療的非乳房惡性腫瘤除外。
7. 有需要類固醇治療的（非感染性）間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)／肺炎的病史，和／或在篩選時胸腔電腦斷層 (CT) 掃描發現 ILD／肺炎（不排除僅限於近期放射治療照野的無症狀間質性變化）。
8. 已知因併發肺部疾病造成肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如：隨機分配前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [chronic obstructive pulmonary disease, COPD]、限制性肺部疾病）。
9. 有肺部侵犯的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格連氏症候群、類肉瘤病等），或先前曾接受肺葉切除術或全肺切除術。
10. 隨機分配前 6 個月內曾有心肌梗塞、症狀性鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure , CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、隨機分配前 28 天內依據製造商定義的肌鈣蛋白濃度符合心肌梗塞標準。

試驗計畫聯絡資訊

林宭卉 (02)3518-5842

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數350 人，全球人數1600 人

試驗目的

本試驗將評估 GDC-9545 相較於醫師選擇的內分泌單一療法，對於先前曾因局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，並已接受一線或二線全身性治療的雌激素受體(ER)陽性、HER2 陰性局部晚期(復發或惡化)或轉移性乳癌病患的療效和安全性。內分泌單一療法定義為 Fulvestrant 或一種芳香環?抑制劑。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

GDC-9545AnastrozoleFulvestrantLetrozoleExemestane

主成分,劑型,劑量

GDC-9545
Anastrozole
Fulvestrant
Letrozole
Exemestane
,Hard Capsule
film-coated tablets
肌肉注射劑
film-coated tablets
film-coated tablets
,30mg
1mg
50mg/ml
2.5mg
25mg

宣稱適應症

雌激素受體陽性、HER2 陰性局部晚期或轉移性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要療效目的:
本試驗之主要療效目的是根據下列指標，以評估 GDC-9545 相較於醫師選擇的內分泌單一療法的療效：
-隨機分配後無惡化存活期(PFS)，定義為自隨機分配起至第一次出現疾病惡化或因任何原因死亡的時間(以先發生者為準)，由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版(RECIST v1.1)判定

主要納入/排除條件
納入條件：
納入試驗的病患必須符合以下條件：
�h 已簽署受試者同意書
�h 簽署受試者同意書時年齡? 18 歲 (台灣僅收? 20 歲之受試者)
�h 針對女性：停經後或停經前/更年期狀態，定義如下：
停經後，至少符合下列一項標準：
– 年齡? 60 歲
– 年齡＜ 60 歲且? 12 個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，由當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇濃度處於停經範圍
– 有切除雙側卵巢之紀錄(在第 1 週期第 1 天首次治療前? 14 天，同時已從手術恢復至基期狀態)
停經前/更年期，定義為不符合停經後之標準，並願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的 LHRH 促效劑療法
可能在第 1 週期第 1 天前 28 天展開 LHRH 促效劑療法
�h 針對男性：願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的 LHRH 促效劑療法
可能在第 1 週期第 1 天前 28 天展開 LHRH 促效劑療法
�h 經組織學或細胞學確診為局部晚期(復發或惡化)或轉移性乳腺癌者，不適合以治癒性目的治療
�h 針對局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，使用一線或二線全身性療法治療後的疾病惡化前幾線的全身性療法之一可能包括化學療法。
針對局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，病患先前可能不曾接受過一種以上的標靶治療。標靶治療可能包括但不限於 CDK4/6 抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白(mTOR)抑制劑，或磷酸肌醇 3 激?(PI3K)抑制劑
前幾線的全身性療法之一必須包括內分泌療法，其必須在局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病惡化前持續使用至少 6 個月。
若符合所有其他資格條件(包括至少連續 6 個月的內分泌療法)，則對最後一次全身性抗癌療程不耐受的病患可被視為符合資格。
不耐受被定義為出現任何與治療相關的第 4 級不良事件，或任何與治療相關的第 2級或第 3 級不良事件，而其對於病患是無法接受的，且即使病患採取標準處理方法，該不良反應仍然持續。必須充分記錄不耐受的原因。
�h 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範，腫瘤有 ER 陽性之紀錄，陽性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)評估有? 1%的腫瘤細胞為染色陽性
必須認定病患適合接受內分泌療法。
�h 腫瘤有當地實驗室評估為 HER2 陰性之紀錄，定義為符合下列其中一組條件：
– HER2 免疫組織化學分析法(IHC)分數為 0 或 1+分
– HER2 IHC 分數為 2+分伴隨螢光、顯色、或銀原位雜交檢測為陰性，表示無 HER2 基因訊號放大
– 依據最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)，HER2/CEP17 比例＜ 2.0
�h 具有最近採集且具代表性的腫瘤組織檢體(亦即留存福馬林固定石蠟包埋組織塊[建議]或 15 至20 片含未染色的新切連續斷面切片)，且附相關去除身分識別的病理報告，並盡可能採集轉移性疾病部位的組織
若無法取得腫瘤組織，病患欲參加試驗將需提供新採集的切片。一般而言，每個組織塊至少建議分為三份粗針切片。
若由於當地法規規定而無法符合上述要求之最低組織數量，在諮詢過醫療監測員(Medical Monitor)後，病患仍可符合資格參與本試驗。
�h 依照 RECIST v1.1 定義的可測量疾病
僅有骨骼疾病的病患必須有至少一處經電腦斷層掃描或磁核共振造影確認的主要溶骨性病灶
曾接受放療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，僅在已治療部位於療法完成後有明確疾病惡化紀錄時，方視為可測量。
�h 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0 至 1
�h 預期剩餘壽命＞ 6 個月
適當器官功能，定義標準如下：
– 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1.5 x 109/L (1500/uL)
– 血小板計數? 100 x 109/L (100,000/uL)
– 天門冬胺酸轉胺?(Aspartate transaminase；AST)和血清丙胺酸轉胺?(Alanine transaminase；ALT) ? 3 倍正常值上限(ULN)
經證實出現肝臟轉移的病患：AST 與 ALT ? 5 倍 ULN
– 血紅素? 90 g/L (9 g/dL)
– 血清膽紅素? 1.5 倍 ULN，以下情況除外：
已知病患患有吉伯特氏症候群：? 3 倍 ULN
– 血清肌酸酐 ? 1.5 倍 ULN，或估計肌酸酐清除率 ? 60 mL/min，依照機構規範計算
�h 國際標準化比值(INR) ＜ 1.5 倍 ULN 和部分凝血?時間(PTT) (或部分凝血活?時間[aPTT]) ＜ 1.5 倍 ULN (正接受抗凝血療法的病患除外)
對於接受Warfarin 之病患，穩定的 INR 需介於 2 到 3 之間。
對於接受肝素的病患，PTT (或 aPTT)需介於 1.5 到 2.5 倍 ULN (或病患開始接受肝素治療前的數值)。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定 INR 介於 2.5 到 3.5 之間。
�h 先前抗癌療法或手術的所有急性毒性作用都已緩解到 NCI CTCAT v5.0 等級? 1 (禿髮、等級?2 之周邊神經病變、或依照試驗主持人判斷未視為病患安全性風險的其他毒性除外)
�h 具生育能力的女性：同意對每個治療組採取如下所述的預防措施：
– 若分配至對照組(醫師選擇的內分泌單一療法)，則女性必須遵守對於所選的內分泌單一療法相關的當地避孕處方指引
– 若分配至 GDC-9545 組：女性必須持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕法，定義如下：
女性必須在治療期間及最後一劑 GDC-9545 給藥後 8 天內維持禁慾，或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續? 12 個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(亦即移除卵巢、輸卵管和/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒管發育不全)，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。LHRH 促效劑不是適當的避孕法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者
同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
針對男性：同意對每個治療組採取如下所述的預防措施：
– 若分配至對照組(醫師選擇的內分泌單一療法)，則男性必須遵守對於所選的內分泌單一療法相關的當地避孕處方指引
– 若分配至 GDC-9545 組：男性必須持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，並且不得捐贈精子，如下所述：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑 GDC-9545給藥後 8 天持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
�h 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
�h 願意且能夠使用電子裝置收集 PRO 資料
�h 對於在中國招募延伸期納入的病患：需現為中國大陸、香港或台灣的居民且為華裔

排除條件:
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
�h 先前曾接受雌激素受體抑制劑(SERD)治療，但若隨機分配前至少 28 天終止 Fulvestrant 治療者除外
�h 隨機分配前 28 天內曾接受任何試驗性療法治療
�h 隨機分配前 14 天內曾進行重大手術、化學療法、放射療法或其他抗癌療法
隨機分配前，病患必須已經從任何所致的急性毒性中復原(至等級 1 或更佳)。
排除預期在試驗期間需要進行重大手術者。
�h 篩選前 5 年內有乳癌以外的惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或第 I 期子宮內膜癌除外
�h 晚期、症狀性、內臟擴散而在短期內有危及生命之併發症風險(包括大量未獲得控制的積液[胸膜、心包、腹膜]或肺部淋巴管炎)
�h 已知具有活性、未獲控制或症狀性的 CNS 轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的病患若接受過確定性的局部療法(例如放射療法、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前 2 週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格。
�h 活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
– 篩選時，過去或目前有症狀性心搏徐緩或靜止心率＜ 50 bpm
若靜止心率至少 50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的�猁𣁋_劑或鈣離子通道拮抗劑的病患仍可符合試驗資格。
– 進入試驗前 12 個月內，曾有心絞痛或心肌梗塞病史
– 曾有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第 II - IV 類)或心肌病變紀錄
– 左心室射出率＜ 50%，以多閘道血管攝影掃描或心臟超音波判定
– 使用 Fridericia 公式校正後的 QT 間隔＞ 470 ms、曾有 QT 延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正 QT 間隔延長或多型性心室心搏過速病史
– 過去或目前有 ECG 異常並經主持人判斷為臨床重大情況，包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞、病竇症候群、長 QT 症候群或有證據顯示先前發生心肌梗塞
– 有心室節律失常的病史或心室節律失常的風險因子，如結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、左心室肥大)、冠狀動脈心臟病(症狀性或診斷檢測證實缺血)、臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)，或長 QT 症候群的家族病史
�h 已知臨床上有符合 Child-Pugh 第 B 或 C 級肝臟疾病，包括活動性病毒或其他肝炎病毒(例如Ｂ型肝炎或 C 型肝炎)的重大病史；目前有酒精濫用或肝硬化
�h 已知有 HIV 感染
�h 有活性發炎性腸病、慢性腹瀉、短腸症候群、或重大上腸胃(GI)手術包括胃切除手術、或可能影響腸道吸收者
�h 隨機分配前 14 天內曾有需要口服或 IV 注射抗生素之嚴重感染
�h 任何嚴重的醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，經試驗主持人判斷會使病患無法安全參與及完成本試驗
�h 已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或具過敏性反應
�h 對於停經前/更年期病患或男性病患：已知對 LHRH 促效劑過敏
�h 在試驗期間或在最後一劑 GDC-9545 給藥後 8 天內，或在醫師選擇的內分泌單一治療的最後
一次給藥後，根據當地處方指引規範的時間內懷孕、哺乳、或意圖懷孕者
具生育能力女性在開始試驗治療前 7 天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗計畫聯絡資訊

朱韻如 (02)2544-6672

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數15-30 人，全球人數300 人

試驗目的

主要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組接受pembrolizumab併用lenvatinib的客觀反應率(ORR)。(患有GBM的受試者，將根據神經腫瘤反應評估(RANO)標準評估其反應；所有對RECIST 1.1評估的進一步參考均適用於除了GBM以外的所有組別。)
2. 依不良事件(AE)比例評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib治療的安全性和耐受性。
次要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1 (GBM則根據RANO)評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)和無惡化存活期(PFS)。
2. 評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的整體存活期(OS)。
3. 了解每個腫瘤組別的受試者，在併用pembrolizumab治療情況下的lenvatinib族群藥物動力學(PK)。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

樂衛瑪R膠囊/LenvimaR capsules
吉舒達R注射劑/KeytrudaR injection

主成分,劑型,劑量

Lenvatinib mesilate
Pembrolizumab
,膠囊劑
注射劑
,4 mg或10 mg/capsule
100 mg/4 mL/vial

宣稱適應症

復發性/難治性三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤或膽道癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

客觀反應(OR)、完全反應(CR)或部分反應(PR)。
不良事件(AE)
由於AE導致的治療停止

主要納入/排除條件
若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤或膽道癌)，您或許能夠參加本試驗。
您可能會基於一些原因而無法參與本試驗。試驗醫師或人員將與您討論此部分。

試驗計畫聯絡資訊

黃韻靜 (02)6631-6167

陳伊婷 (02)6631-6158

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數20 人，全球人數600 人