臨床實驗

主要目的
•第1部分目的：評估在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之前使用patritumab deruxtecan（HER3 DXd）加pembrolizumab之前導性治療的安全性和耐受性。
•第2部分目的：比較在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之前使用HER3 DXd加pembrolizumab相對於carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用AC（doxorubicin/cyclophosphamide）／EC（epirubicin/cyclophosphamide）加pembrolizumab，在決定性手術時的病理完全反應（pCR）（ypT0／Tis ypN0）率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分目的：比較在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用HER3 DXd加pembrolizumab相對於carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用AC／EC加pembrolizumab在決定性手術時的pCR（ypT0／Tis ypN0）率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分：評估所有組別試驗治療的安全性和耐受性。

次要目的
•第2部分：評估所有組別在決定性手術當時達到pCR-無乳腺管原位癌（DCIS）（ypT0 ypN0）的比率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分：評估所有組別中由試驗主持人評估的無事件存活期（EFS）。
•第2部分：評估所有組別的整體存活期（OS）。
•第2部分：評估所有組別中由試驗主持人評估的無遠端惡化／無遠端復發存活期（DPDRFS）。
•第2部分：由當地病理學家使用MD Anderson殘餘癌症負荷（RCB）計算器評估所有組別在決定性手術當時的RCB。

第1部分：
不良事件（AE）。
劑量限制毒性（DLT）。
因AE造成的試驗治療停止。
第2部分：
pCR（ypT0／Tis ypN0）：在前導性全身性療法完成後，經蘇木紫伊紅染色法評估，完全切除的乳房檢體及所有採檢的區域淋巴結中未出現殘留的侵襲性癌症。
AE。
因AE造成的試驗治療停止。

主要的納入條件包括但不限於以下：
•患有局部晚期、非轉移性（M0）乳癌，依照現行美國癌症聯合委員會（AJCC）標準定義的下列任一原發性腫瘤（T）與區域淋巴結（N）合併分期：cT1c、N1-N2；cT2、N0-N2；cT3、N0-N2；或cT4a-d、N0-N2
•患有經中央確診的三陰性乳癌或荷爾蒙受體（HR）低陽性（+）／人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性（-）乳癌，並將按照三陰性乳癌（TNBC）典範進行治療
•B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且檢測不到HBV病毒量，則符合資格
•有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若無法測得HCV病毒量，則符合資格
•分配／隨機分配前28天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1
•左心室射出分率（LVEF）經由心臟超音波（ECHO）或多頻道心室功能攝影（MUGA）於篩選時執行的掃描評估達到≥50%或≥正常值下限（LLN）

主要的排除條件包括但不限於以下：
•在隨機分配前患有未受控制或重大心血管疾病
•患有臨床上顯著的角膜疾病
•受人類免疫缺乏病毒（HIV）感染且有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯爾曼氏症病史
•先前曾接受抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、抗程序性細胞死亡配體1（PD-L1）或抗程序性細胞死亡配體2（PD-L2）藥物，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體的藥物治療
•曾接受任何針對目前所診斷乳癌的治療，包括放射療法、全身性療法和／或決定性手術
•先前已接受過抗人類表皮生長因子受體3（HER3）抗體，和／或由做為第一型拓撲異構酶抑制劑的exatecan衍生物（例如trastuzumab deruxtecan）組成的標靶抗體藥物複合體（ADC）治療
•患有轉移性（第IV期）乳癌或cN3淋巴結侵犯
•已知在過去5年內患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤
•已知患有活動性中樞神經系統（CNS）轉移和／或癌性腦膜炎
•有需要使用類固醇治療的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病，或無法透過標準診斷性評估排除的疑似間質性肺病（ILD）／肺炎
•患有需要全身性療法的活動性感染
•同時有活動性HBV和HCV感染
•由於併發肺部疾病而導致臨床上嚴重的呼吸系統損害

這項開放標記、多中心、第IIIb 期單組試驗，目的為探討ribociclib 合併標準輔助內分泌療法(ET)，用於更接近臨床實務之HR 陽性(HR+)、HER2 陰性(HER2－)，解剖學分期組別III、IIB 期及IIA 期亞群(如納入條件12 定義) 的早期乳癌(EBC) 患者族群，對於無侵襲性乳癌存活期(iBCFS) 的療效及安全性。

iBCFS 使用STEEP 第2.0 版標準(乳癌輔助治療臨床試驗療效指標的標準化定義)，依試驗主持人評估
 

試驗的主要納入條件包括：
1. 參與者簽署受試者同意書(ICF) 時，必須為年滿18 歲的成人男性或女性。
2. 納入試驗前，參與者由當地實驗室使用最近分析的組織檢體，經組織學及/或細胞學檢
驗，確診為雌激素受體陽性及/或黃體酮受體陽性乳癌(BC)。
3. 罹患HER2− BC 參與者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法(IHC)狀態為0、1+ 或2+。若IHC 為2+，則由當地實驗室依據最近分析的組織檢體，原位雜交(FISH、CISH 或SISH) 檢驗結果須為陰性。
4. 參與者簽署受試者同意書時，可能已接受過任何標準術前輔助及/或輔助ET，包括tamoxifen 或toremifene，但應在先前ET 開始日期起的36 個月內參加試驗，且參與者剩餘的內分泌輔助治療至少應有3 年。
a. 對於先前接受過ET 治療>12 個月的參與者，強烈建議重新分期(除非與當地法規抵觸)，在納入前排除疾病復發。
b. 先前接受過ET 治療12 至36 個月的參與者，上限為30%。此上限不適用於黑人或非裔美國籍參與者。
5. 參與者沒有本試驗中接受輔助ET 的禁忌症。
6. 參與者在接受手術完全切除腫瘤後，最終手術檢體在顯微鏡下的組織邊緣無腫瘤，且可歸類為以下其中一個類別：
• 解剖學分期組別III，或
• 解剖學分期組別IIB，或
• 解剖學分期組別IIA，符合下列任一項：
• N1，或
• N0，以及：
• 第3 級，或
• 第2 級，且符合下列任一項條件：
• Ki-67 ≥ 20%，或
• Oncotype DX 乳癌復發分數≥ 26 (停經前/更年期參與者的復發分數≥21，Sparano et al 2022) 或
• Prosigna/PAM50 分類為高風險，或
• MammaPrint 分類為高風險，或
• EndoPredict EPclin 風險分數分類為高風險。
7. 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態分數為0、1 或2 分。
8. 參與者有足夠的骨髓及器官功能。
9. 使用KardiaMobile-6L 裝置或標準12 導程心電圖(若無法使用KardiaMobile-6L，依當地試驗主持人決定)，評估的心電圖數值符合以下條件：
• 篩選時QTcF 間期< 450 msec (使用Fridericia 校正法的QT 間期)。
• 平均休息心跳速率每分鐘50-99 下(依心電圖決定)。

試驗的主要排除條件包括：
1. 參與者在接受治癒性手術後，有區域性淋巴結外的BC 遠端轉移(依AJCC 第8 版判定
為第IV 期) 及/或復發的證據。
2. 除了輔助ET 以外，參與者同時接受其他的抗腫瘤治療。
3. 參與者同時患有其他嚴重或控制不良的醫療病症，依試驗主持人判斷可能導致無法接受
的安全性風險，參與者不適合參加臨床試驗，或無法配合試驗計畫書，或預期壽命≤5
年。
4. 具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或心臟再極化異常。
5. 懷孕或哺乳(授乳) 的女性，或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
6. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止
治療後21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。

主要目的：
-由盲性獨立中央審查委員會（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準1.1版（RECIST 1.1）評估，針對belzutifan併用fulvestrant相較於everolimus併用ETPC的無惡化存活期（PFS）進行評估。

PFS：從隨機分配至首次疾病惡化的記錄或任何原因而死亡的時間，以先發生者為準。

•診斷為ER+／HER2-侵襲性乳癌，其為無法進行以根治為目的之切除的局部晚期疾病或為無法接受以根治為目的之治療的轉移性疾病。
•在進入試驗之前的最後一次施用ET期間或之後，已有疾病惡化的放射學影像確認記錄。
•提供額外組織來自同一樣本，用於當地確定雌激素受體（ER）和人類表皮生長因子受體2（HER2）狀態。
•已在非根治性情況中接受ET且有：1)在非根治性情況下接受12個月或以上ET併用CDK4/6抑制劑治療後，發生放射影像疾病惡化或2) 在非根治性情況下接受至少二線ET包括CDK4/6抑制劑，其中因不具耐受性而停用CDK 4/6抑制劑。
•隨機分配之前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能分數為0或1。
•由於先前的抗癌療法而出現AE的受試者，必須已復原至≤第1級或基期。發生內分泌相關AE且接受補充荷爾蒙充分治療的受試者，或患有≤第2級神經病變的受試者符合資格。
•B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果在第一劑試驗治療前內已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且在隨機分配前無法測得HBV病毒量，則符合資格。

•有可進行根治性治療的乳癌。
•無法接受任何ET（即fulvestrant或exemestane）。
•已知難以耐受口服藥物、無法吞嚥口服藥物或會損害口服藥物吸收的情況（例如：不受控制的噁心或嘔吐[即儘管已進行止吐治療， CTCAE）≥3級）、持續胃腸道阻塞、蠕動異常、吸收不良症候群或先前的胃繞道手術。
•患有晚期/轉移性、有症狀之內臟擴散，有迅速演變成危及生命的併發症之風險。
•活動性、易出血體質，或正在服用口服抗維生素K藥物。
•有非感染性肺炎/間質性肺病之病史，包括需要使用類固醇治療的放射性肺炎，或者目前患有肺炎/間質性肺病。
•具有已知的生殖系BRCA突變（有害或疑似有害），且先前曾接受過PARP抑制治療，無論是在輔助性或轉移性的情況下。
•曾在輔助性、無法切除的局部晚期或轉移性情況下接受fulvestrant。
•在無法切除或非根治性晚期／轉移性的情況下曾接受過任何細胞毒性化療或PARP抑制劑
•在第一劑試驗治療的14天內曾接受針對非中樞神經系統（CNS）疾病的先前放射治療，或接受過針對放射相關毒性（包括放射性肺炎）所需的皮質類固醇治療。
•目前正在接受強效CYP3A4抑制劑或誘導劑，且在試驗期間不能停藥。
•在隨機分配前4週內，曾接受全身性抗癌療法，包括試驗性藥物。
•在第一劑試驗治療前30天內曾接種活性或活性減毒疫苗。
•同時有活動性B型肝炎和C型肝炎病毒感染。
•患有臨床症狀顯著的心臟病，包括不穩定型心絞痛、距離施用試驗藥物的第1天起6個月內發生急性心肌梗塞，或紐約心臟協會III或IV級鬱血性心臟衰竭。
•尚未從重大手術中充分復原或具有持續的手術併發症者。

主要目的
• 估計整體存活期(OS)：自隨機分配或開始原試驗治療(對原試驗非為隨機分配設計的受試者)至因任何原因死亡的時間。

次要目的
• 針對曾接受或正在接受Pembrolizumab或以Pembrolizumab為基礎的合併治療第一療程期之試驗治療者，試驗主持人根據原試驗之評估標準，估計反應持續時間(DOR)和完全反應時間(DOCR)。
- DOR：自達到原試驗第一療程期或本試驗條件腫瘤反應(完全反應[CR]或部分反應[PR])之最早日期，至疾病惡化或因任何原因死亡的最早日期(根據試驗主持人評估，以較早發生者為準)。
- DOCR：自原試驗第一療程期或本試驗CR的最早日期，至疾病惡化或因任何原因死亡的最早日期(根據試驗主持人評估，以較早發生者為準)。
• 針對接受Pembrolizumab或以Pembrolizumab為基礎的合併治療為第一或第二療程期試驗治療的受試者，評估安全性和耐受性。
- 發生嚴重不良事件(SAEs)、特別關注不良事件(AEOSI)、Lenvatinib的臨床顯著不良事件(CSAE)和臨床關注事件(ECI)的受試者。
- 由於不良事件(AEs)而停用試驗藥物。

整體存活期OS。

• 在試驗委託者所建立的pembrolizumab原試驗中接受治療，為可以進入MK-3475-587的人選。
• 目前正在接受來自原試驗的pembrolizumab、以pembrolizumab為基礎的合併治療或lenvatinib，或在追蹤期。
一旦納入至MK-3475-587，進入第二療程期的受試者還需符合以下額外的資格條件：
• 自第一療程期的最後一劑pembrolizumab或以pembrolizumab為基礎的合併以來，未接受任何抗癌全身性治療。
• 美國東岸癌症研究合作小組（ECOG）體能狀態為0或1。
• 顯示適當的器官功能。
• 在開始第二療程期的試驗治療之前，使用pembrolizumab或以pembrolizumab為基礎的合併的第一療程期試驗治療的任何毒性反應已緩解至第1級或以下（掉髮除外）。如果受試者已接受重大手術或>30格雷（Gy）的放射療法，他們必須已從試驗治療的毒性和／或併發症中恢復。
• 女性受試者若未懷孕或未哺餵母乳，且適用≥1項下列條件則符合納入資格：具有生育能力的女性（WOCBP）同意在試驗治療期間以及對於具有遺傳毒性風險的試驗治療用避孕措施持續≥120天（相當於排除任何試驗合併治療所需的時間加上30天[月經週期]）。
進入使用lenvatinib給藥的受試者的額外資格條件：
• 充分控制血壓（BP）在<150/90 mmHg，無論是否使用降血壓藥物。
• 男性同意在接受試驗藥物期間及最後一劑lenvatinib後的7天內不進行陰莖-陰道性行為，或同意使用高度有效的避孕方法。
• 女性且未懷孕／哺乳，在試驗期間和試驗後≥4天內至少符合以下一項情況：不是具有生育能力的女性（WOCBP）、或者WOCBP且使用高度有效避孕方法（受使用者影響程度低的方法或受使用者影響的荷爾蒙法併用屏障法），或不進行異性性行為的WOCBP。

-參與MK-3475-587沒有排除條件。
一旦受試者納入至MK-3475-587，如果符合以下任何一項條件，將被排除進入第二療程試驗治療：
• 對pembrolizumab和／或任何其賦形劑嚴重過敏（≥第3級）。
• 曾在第二療程期試驗治療第一劑前30天內接種活性疫苗。
• 經診斷患有免疫不全，或者在第二療程期第1週期第1天的前7天內正在接受長期全身性類固醇療法（給藥超過每日10 mg prednisone的等同藥物）或任何其他形式的免疫抑制療法。
• 已知患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤。例外情況包括以根治為目的之治療的早期癌症（原位癌或第1期）、黑色素瘤（非潰瘍、薄原發性）、皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸原位癌或已接受潛在治癒性療法的原位乳癌。
• 已知患有活動性中樞神經系統轉移和／或癌性腦膜炎。
• 在過去2年內，患有活動性自體免疫疾病而需要接受全身性治療（亦即使用疾病修飾型藥物、皮質類固醇或免疫抑制劑）。補充療法（例如甲狀腺素、胰島素，或用於腎上腺或腦垂腺機能不足的生理性皮質類固醇替代療法）不被視為全身性治療形式，而且是允許的。
• 有需要使用類固醇的（非感染性）肺炎之病史，或者目前患有肺炎。註：在第一療程中出現非感染性肺炎但不符合永久停用條件的受試者具有資格。
• 僅限非小細胞肺癌（NSCLC）受試者：患有間質性肺病。
• 患有需要全身性療法的活動性感染。
• 已知有人類免疫缺乏病毒（HIV）的感染病史。
• 已知有B型肝炎或C型肝炎病史或呈陽性。對於允許納入患有肝炎受試者的原試驗，MK-3475-587將遵循原試驗的肝炎資格條件。
• 懷孕中、正在哺餵母乳，或預期從第二療程期資格回診開始到試驗治療最後一劑後120天內，在本試驗預計持續期間內受孕或使人懷孕。
• 患有重度心血管疾病（即心律不整，需要長期治療）、鬱血性心臟衰竭（紐約心臟學會第III或IV級）或有症狀的缺血性心臟病。
• 患有肝臟代償不全（Child-Pugh評分為>6 [B級和C級]）。
• 患有未受控制的甲狀腺功能障礙。
• 患有未受控制的糖尿病。
• 曾接受異體組織／實體器官移植。
• 已知有活動性結核病病史（TB，結核菌Bacillus tuberculosis）。
進入使用lenvatinib給藥的受試者之額外排除條件：
• 在首劑試驗治療之前3週內曾接受重大手術。
• 患有≥第3級胃腸道或非胃腸道瘻管。
• 尿蛋白≥1 g/24小時。
• 由多頻道心室功能攝影掃描（MUGA）或心臟超音波（ECHO）判定，左心室射出分率（LVEF）低於試驗機構（或當地實驗室）的正常範圍。
• 放射影像證據顯示主要血管被包圍或侵犯，或是腫瘤內空洞。
• 使用Fridericia（立方根）的校正QT間期（QTcF）間期延長至
>480毫秒。
• 在第一劑試驗治療前12個月內患有具臨床意義的心血管疾病，包括紐約心臟學會第III或IV級鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、腦血管意外，或與血液動力學不穩定相關的心律不整。
• 胃腸道吸收不良或存在任何其他可能影響lenvatinib吸收之病症。
• 在第一劑試驗藥物前3週內有活動性咳血（至少0.5茶匙的鮮紅色血液）。
• 有任何禁忌症病史，或對lenvatinib的任何成分產生嚴重過敏反應。

主要目的
- 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）評估，在PFS方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT與TPC。

次要目的
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在客觀反應率（ORR）方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在ORR方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在反應持續時間（DOR）方面評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，使用歐洲癌症研究和治療組織生活品質核心問卷30（EORTC QLQ-C30）比較sac-TMT與TPC在健康相關生活品質（HRQoL）從基期以來的平均變化。
- 針對所有受試者，使用EORTC QLQ-C30比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC在HRQoL從基期以來的平均變化。
- 評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC的安全性和耐受性。

• PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
• OS：從隨機分配至因任何原因死亡的時間。

主要的納入條件包括但不限於以下：
• 患有無法以根治為目的進行治療之局部復發性不可切除或轉移性三陰性乳癌（TNBC）
• 尚未接受針對局部復發性不可切除或轉移性TNBC的全身性治療
• 先前接受過早期乳癌治療的受試者，必須在首次疾病復發前至少6個月完成早期乳癌的所有以根治為目的之先前治療
• 適合使用其中一種醫師選擇之治療（TPC）選項進行治療：paclitaxel或nab-paclitaxel或gemcitabine + carboplatin
• 由於先前的抗癌療法而出現不良事件（AE）的受試者，除了掉髮或白斑以外必須已復原至≤第1級或基期。發生內分泌相關AE並接受荷爾蒙補充療法充分治療的受試者符合資格
• B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且檢測不到HBV病毒量，則符合資格
• 有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若無法測得HCV病毒量，則符合資格

主要的排除條件包括但不限於以下：
• 患有適合接受以根治為目的之治療的乳癌
• 患有可評估腫瘤程序性細胞死亡配體1（PD-L1）表現為綜合陽性分數（CPS）≥10的TNBC
• 曾接受先前全身性療法以治療局部復發性不可切除或轉移性TNBC
• 患有≥第2級周邊神經病變
• 紀錄證實有嚴重乾眼症、嚴重瞼板腺疾病和／或眼瞼炎，或阻止／延遲角膜癒合的角膜疾病之病史
• 患有需要免疫抑制藥物的活動性發炎性腸病，或先前有發炎性腸病的病史
• 患有未受控制的重大心血管疾病或腦血管疾病
• 僅患有皮膚轉移疾病
• 患有晚期／轉移性、有症狀之內臟擴散，有迅速演變成危及生命之併發症的風險
• 受人類免疫缺乏病毒（HIV）感染且有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯爾曼氏症病史的受試者
• 已知在過去5年內患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤
• 已知患有活動性中樞神經系統（CNS）轉移和／或癌性腦膜炎。先前曾接受腦部轉移治療的受試者可能可以參與，前提是在放射影像上穩定
• 在過去2年內，患有需要接受全身性治療的活動性自體免疫疾病。補充療法（例如甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇）是允許的
• 有需要使用類固醇的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病
• 同時有活動性B型肝炎（定義為HBsAg陽性和／或可偵測到HBV去氧核糖核酸[DNA]）和C型肝炎病毒（定義為抗HCV抗體[Ab]陽性且可偵測到HCV核糖核酸[RNA]）感染
• 有幹細胞／實體器官移植的病史
• 尚未從重大手術中充分復原或具有持續的手術併發症者