臨床實驗

這項開放標記、多中心、第IIIb 期單組試驗，目的為探討ribociclib 合併標準輔助內分泌療法(ET)，用於更接近臨床實務之HR 陽性(HR+)、HER2 陰性(HER2－)，解剖學分期組別III、IIB 期及IIA 期亞群(如納入條件12 定義) 的早期乳癌(EBC) 患者族群，對於無侵襲性乳癌存活期(iBCFS) 的療效及安全性。

iBCFS 使用STEEP 第2.0 版標準(乳癌輔助治療臨床試驗療效指標的標準化定義)，依試驗主持人評估
 

試驗的主要納入條件包括：
1. 參與者簽署受試者同意書(ICF) 時，必須為年滿18 歲的成人男性或女性。
2. 納入試驗前，參與者由當地實驗室使用最近分析的組織檢體，經組織學及/或細胞學檢
驗，確診為雌激素受體陽性及/或黃體酮受體陽性乳癌(BC)。
3. 罹患HER2− BC 參與者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法(IHC)狀態為0、1+ 或2+。若IHC 為2+，則由當地實驗室依據最近分析的組織檢體，原位雜交(FISH、CISH 或SISH) 檢驗結果須為陰性。
4. 參與者簽署受試者同意書時，可能已接受過任何標準術前輔助及/或輔助ET，包括tamoxifen 或toremifene，但應在先前ET 開始日期起的36 個月內參加試驗，且參與者剩餘的內分泌輔助治療至少應有3 年。
a. 對於先前接受過ET 治療>12 個月的參與者，強烈建議重新分期(除非與當地法規抵觸)，在納入前排除疾病復發。
b. 先前接受過ET 治療12 至36 個月的參與者，上限為30%。此上限不適用於黑人或非裔美國籍參與者。
5. 參與者沒有本試驗中接受輔助ET 的禁忌症。
6. 參與者在接受手術完全切除腫瘤後，最終手術檢體在顯微鏡下的組織邊緣無腫瘤，且可歸類為以下其中一個類別：
• 解剖學分期組別III，或
• 解剖學分期組別IIB，或
• 解剖學分期組別IIA，符合下列任一項：
• N1，或
• N0，以及：
• 第3 級，或
• 第2 級，且符合下列任一項條件：
• Ki-67 ≥ 20%，或
• Oncotype DX 乳癌復發分數≥ 26 (停經前/更年期參與者的復發分數≥21，Sparano et al 2022) 或
• Prosigna/PAM50 分類為高風險，或
• MammaPrint 分類為高風險，或
• EndoPredict EPclin 風險分數分類為高風險。
7. 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態分數為0、1 或2 分。
8. 參與者有足夠的骨髓及器官功能。
9. 使用KardiaMobile-6L 裝置或標準12 導程心電圖(若無法使用KardiaMobile-6L，依當地試驗主持人決定)，評估的心電圖數值符合以下條件：
• 篩選時QTcF 間期< 450 msec (使用Fridericia 校正法的QT 間期)。
• 平均休息心跳速率每分鐘50-99 下(依心電圖決定)。

試驗的主要排除條件包括：
1. 參與者在接受治癒性手術後，有區域性淋巴結外的BC 遠端轉移(依AJCC 第8 版判定
為第IV 期) 及/或復發的證據。
2. 除了輔助ET 以外，參與者同時接受其他的抗腫瘤治療。
3. 參與者同時患有其他嚴重或控制不良的醫療病症，依試驗主持人判斷可能導致無法接受
的安全性風險，參與者不適合參加臨床試驗，或無法配合試驗計畫書，或預期壽命≤5
年。
4. 具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或心臟再極化異常。
5. 懷孕或哺乳(授乳) 的女性，或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
6. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止
治療後21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。

這是一項第 3 期、開放性、隨機分配、兩部分臨床試驗，目的是評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和fulvestrant 的療效和安全性。本試驗包括兩項根據 PIK3CA 突變狀態區分的試驗。PIK3CA 突變狀態將使用 Therascreen (R) PIK3CA RGQ 聚合酶連鎖反應(PCR)檢測評估。根據經確認的 PIK3CA 突變狀態，受試者將被人工分配到試驗 1 (PIK3CA WT)或試驗 2 (PIK3CA MT)。這兩項試驗將分開進行隨機分配。試驗 1 預期於試驗 2 前完成納入。一旦完成試驗 1 的納入，僅患有 PIK3CA MT 疾病的患者能納入試驗 2。
試驗 1 的主要目的，是在曾接受 CDK4/6 抑制劑併用非類固醇 AI 療法的 HR+/HER2-/PIK3CA WT 晚期乳癌患者中，評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和 fulvestrant 以及 gedatolisib 併用 fulvestrant，是否相較於fulvestrant 帶來較佳的整體 PFS。試驗 1 還將評估 gedatolisib 併用 fulvestrant，以描述 gedatolisib 和palbociclib 促成效果的特性。將招募約 351 名受試者、以 1：1：1 的比例隨機分配到 A 組、B 組或 C組，同時根據是否存在臟器轉移(肺/肝) (是/否)、接受前一項療法期間放射學疾病惡化前所經時間(<=或>6個月)和地理區域(北美或世界其他地區)進行分層。
對於試驗 1 中隨機分配到 C 組的受試者，在根據試驗主持人評估發生經放射影像證實的疾病惡化後，將有機會根據主要試驗主持人的選擇換組至試驗 A 組或 B 組(選擇性)。放射學疾病惡化的日期將視為新的基準期。換組治療應於經放射影像證實的疾病惡化後 4 週內開始進行，且所有評估將從 C1D1 開始根據試驗計畫書載明的評估時程表繼續進行(例如：反應評估將從 A 組或 B 組的第一劑日期開始在最初 12 個月內繼續每 8 週進行一次，之後每 12 週進行一次)。換組後，受試者應繼續符合再治療的條件。換組至A 組和 B 組的受試者其所有療法和回診時程，皆須遵照試驗計畫書表 2 的治療時程表。
試驗 2 的主要目的，是在曾接受 CDK4/6 抑制劑併用非類固醇 AI 療法的 HR+/HER2-/PIK3CA MT 晚期乳癌患者中，評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和 fulvestrant，是否相較於 alpelisib 併用 fulvestrant 帶來較佳的整體 PFS。將招募 350 名受試者、以 3：3：1 的比例隨機分配到 D 組、E 組或 F 組，同時根據是否存在臟器轉移(肺/肝) (是/否)、接受前一項療法期間放射學疾病惡化前所經時間(<=或>6 個月)和地理(北美或世界其他地區)進行分層。

試驗1 (PIK3CA野生型)
主要:
- 使用Kaplan-Meier (KM)方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據盲性獨立中央審查(BICR)判定，並以實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版標準確認)所經過的時間

試驗2 (PIK3CA突變)
主要:
- 使用KM方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據BICR判定，並以RECIST第1.1版標準確認)所經過的時間

1.＞= 18歲且符合下列其中一項條件的成人：
a.已停經的女性，定義為下列其中一項：
i.(在同意當時)年齡為18-59歲、至少連續12個月停止規律月經、無其他病理或生理成因，並且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後女性之實驗室參考值範圍內的女性
ii.(在同意當時)年齡＞= 60歲，且至少連續12個月停止月經的女性
iii.有接受雙側卵巢切除術的紀錄
iv.醫學方法確認過的卵巢衰竭
b.因接受黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑goserelin、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑leuprolide (Lupron Depot)或誘導化學停經的等效藥物治療，達成藥物誘發性停經的更年期前/近更年期女性
c.男性受試者必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後(參閱附錄I))
2.具有生育能力的女性，驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性受試者，必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後(fulvestrant則為2年後) (參閱附錄I)
3.經組織學或細胞學方法證實，確診患有轉移性或局部晚期乳癌
4.根據美國臨床腫瘤醫學會/美國病理學家學會(ASCO-CAP)指引(2020)，以使用符合當地標準的檢測方法進行的最新腫瘤切片，確診為雌激素受體陽性和/或黃體素受體陽性
5.根據ASCO-CAP 2018年指引(Wolff 2018)，有紀錄顯示HER2免疫組織化學(IHC)陰性；如果IHC的結果是+2 (不明確)，則必須進行原位雜合檢測
6.有足夠的庫存或新腫瘤組織可利用Therascreen® PIK3CA RGQ PCR檢測分析PIK3CA突變狀態，且已確認PIK3CA狀態(突變型或非突變型)
a.如果沒有庫存組織可用且無法進行腫瘤切片，則將在與試驗委託者的醫療監測者或指派人員討論後，使用液態切片
b.確認為PIK3CA MT的患者有資格接受alpelisib併用fulvestrant治療(根據PIQRAY® 美國版仿單[USPI]、產品特性摘要[SmPC])，且將分配至試驗2
c.所有其他未確認PIK3CA MT的患者，將分配至試驗1 (除非試驗 1 的納入已完成)
7.受試者必須有在先前最後一項治療期間或之後發生放射學疾病惡化的紀錄，而且根據當地評估，還發生RECIST第1.1版定義的可測量疾病
a.針對僅有骨骼疾病：
i.受試者必須具有至少一種溶解性骨骼病灶或混合型溶解性/生長性骨骼病灶，且有可評估大小變化之可識別軟組織成分
ii.僅有生長性骨骼病灶但沒有軟組織成分的受試者不符合納入資格
b.在隨機分配前＜= 3個月期間，如有使用放射療法，反應評估所選的病灶必須在先前放射療法的照野之外，或有紀錄顯示在放射療法後惡化
8.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態評估為0 - 1。
9.預期壽命至少3個月
10.在CDK4/6抑制劑與非類固醇芳香環酶抑制劑(AI)併用治療期間或之後發生惡化
11.與先前治療或手術程序相關的所有毒性，均緩解至NCI CTCAE第5.0版定義的＜=第1級(掉髮除外)
12.基準期時左心室射出分率＞= 50%
13.在標靶療法、荷爾蒙療法或重大手術治療後已經過至少2週、在免疫療法和/或放射療法後已經過至少3週，且在隨機分配前已從所有急性毒性中康復(先前抗癌藥物引起的不良事件[AE]恢復至＜=第1級或更低；掉髮除外)
14.有充足的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能，定義如下：
a.絕對嗜中性白血球計數＞= 1.5 x 109/L (在C1D1的7天內，沒有生長因子支持下仍可維持)
b.血紅素＞= 9.0 g/dL (90 g/L) (在C1D1的7天內，沒有輸血支持下仍可維持)
c.血小板＞= 100 x 109/L
d.糖化血色素(HbA1c) ＜= 6.4%且空腹血糖(FPG) ＜= 140 mg/dL
e.鉀在正常範圍內，或用補充劑矯治
f.鈣(針對血清白蛋白校正後)和鎂落在正常範圍內，或者＜=第1級，前提是試驗主持人判斷無臨床意義
g.天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ＜= 2.5倍正常值上限(ULN) (如果沒有肝臟轉移)；如果肝臟受腫瘤侵犯，則AST和ALT ＜= 5倍ULN
h.總膽紅素＜= 1.5倍ULN (若為吉伯特氏症候群患者，則總膽紅素＜= 3.0倍ULN且直接膽紅素＜= 1.5倍ULN)
i.血清澱粉酶＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
j.血清脂酶＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
k.如果並未使用抗凝血劑，則凝血酶原時間(PT)/國際標準化比值(INR) ＜= 1.5倍ULN
l.使用Cockcroft和Gault公式計算的肌酸酐清除率(CrCL) ＞ 50 mL/min：

CrCL = {[(140 - 年齡) x (體重，單位為kg)] / [72 x (血清肌酸酐，單位為mg/dL)]} x (0.85，若為女性)

15.必須願意且能夠配合試驗計畫書載明的評估時程表、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序
16.能夠理解試驗的研究性質並簽署受試者同意書

1.有惡性腫瘤的病史，但不包括經過充分治療的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的子宮頸原位癌，或其他已接受治癒性療法且已有＞= 3年無罹病證據之實體腫瘤
2.先前接受磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白激酶B (Akt)抑制劑或雷帕黴素機轉標的(mTOR)抑制劑的治療
3.不允許曾以化療和抗體藥物複合體(例如Enhertu®)治療晚期疾病(允許先前進行輔助性或前導性化療)。對於在完成輔助性或前導性療法後6個月內惡化為轉移性或晚期疾病的受試者，將視為已接受化療治療晚期疾病。
4.先前接受超過第2線的內分泌療法治療轉移性或局部晚期乳癌
5.僅含生長性細胞且無軟組織成分的骨骼疾病
6.患有第1型糖尿病或未受控制之第2型糖尿病的受試者
7.活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
a.如果CD4+T細胞(CD4+)計數 ＞ 350 cells/μL，則可以允許罹患控制良好之HIV感染的受試者
b.受試者若無可定義後天免疫缺陷症候群(AIDS)之伺機性感染病史，則具有納入資格
8.已知B型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性病毒感染
a.B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性
b.HBsAg陰性、B型肝炎表面抗體(anti-HBs)陽性和/或B型肝炎核心抗體(anti-HBc)陽性，且可透過PCR檢測到病毒去氧核糖核酸(DNA)
[注意：HBsAg陰性且病毒DNA PCR陰性的受試者具有受試資格。]
9.已知C型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性感染
a.C型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的受試者，若HCV PCR檢測結果為陰性，則具有受試資格
10.已知患有未經治療的，或有活動性腦或軟腦膜轉移
a.患有曾接受治療之中樞神經系統(CNS)轉移的受試者，如果符合以下條件，則可以納入試驗：不需要使用類固醇進行支持性治療；沒有癲癇發作，也沒有表現出未受控制的神經學症狀；納入前至少4週內透過放射影像評估確認病情穩定
11.發生晚期、有症狀之臟器擴散，且短期內有危及生命的併發症風險的患者
12.具有臨床意義的心血管異常病史，例如：
a.進入試驗前的6個月內發生鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會(NYHA)分類 ＞=第II級[NYHA 1994])
b.進入試驗前的12個月內有發生心肌梗塞
c.在過去12個月內有下列疾病的病史：任何未受控制(或未經治療)且有臨床意義的心律不整(如心室性心搏過速)、完全性左束支傳導阻滯、高度房室(AV)傳導阻滯(如雙分支傳導阻滯、Mobitz第II型和第三級AV傳導阻滯)、心室上、結性心律不整，或傳導異常
d.未受控制的高血壓，定義為收縮壓(SBP) ＞= 160 mmHg和/或舒張壓(DBP) ＞= 100 mmHg，使用或未使用抗高血壓藥物(允許在篩選前開始使用或調整抗高血壓藥物)
e.長QT症候群、特發性猝死或先天性長QT症候群的家族病史，或下列任何一項：
i.多型性心室性心搏過速(TdP)的危險因子，包括未矯治的低鉀血症或低鎂血症，或有臨床意義/症狀性心搏過緩的病史
ii.在篩選時，無法測定心電圖(ECG)上以Fridericia公式校正的QT間期(QTcF) (即無法讀取或無法判讀)，或QTcF ＞ 480 msec (透過篩選時連續三次ECG判定)
13.導致無法吸收口服藥物的胃腸道疾病
14.有篩選前的12個月內發生急性胰臟炎的病史，或有慢性胰臟炎的過往病史
15.無法吞嚥口服藥物錠劑/膠囊
16.已知對試驗藥物或其成分過敏
17.在過去6個月內曾診斷和/或治療肺栓塞或深層靜脈血栓的病史
18.藥物誘發性肺炎或間質性肺病的病史
19.受試者經試驗主持人認定無法進行試驗治療或配合試驗要求
a.目前有未受控制的醫療、心理或社會狀況，可能影響患者參與試驗或試驗結果的評估
b.於國家法規適用的情況下，受試者目前不得因司法或行政機關所發布之命令而須安置於精神療養院、康復中心或監獄等類似機構
20.懷孕或哺乳的女性
21.同時參與另一項介入性臨床試驗
a.受試者必須同意在參與VIKTORIA-1期間以及停止試驗治療前，不參與另一項臨床試驗(觀察性試驗除外)
22.有本試驗之試驗藥物(alpelisib)禁忌之病史或併發情況
a.先前接受或併用bisphosphonates/denosumab治療導致目前有頜骨壞死
b.具有嚴重皮膚反應(例如史蒂芬強生症候群)之病史

主要目的：
•比較 sacituzumab govitecan (SG) 和 pembrolizumab，與醫師選擇的治療 (TPC) 和 pembrolizumab 之間，由盲性獨立中央審查 (BICR) 評估的無惡化存活期 (PFS)
次要目的：
•比較 2 組之間的整體存活期 (OS)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的客觀反應率 (ORR)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的反應持續時間 (DOR)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的反應發生時間 (TTR)
•比較 2 組之間的安全性和耐受性
•比較 2 組之間，以歐洲癌症研究治療組織生活品質問卷 (EORTC QLQ-C30 [第 3.0 版])，所測量的整體健康狀態/生活品質 (QOL)、疼痛和倦怠的惡化時間
探索性目的：
•評估滋養層細胞表面抗原-2 (Trop-2) 的腫瘤表現，做為對 SG 加上 pembrolizumab 之反應的可能生物標記
•探索可能與 SG 加上 pembrolizumab 反應相關的血液和腫瘤生物標記
•探索不良事件 (AE) 與二磷酸尿核苷葡萄糖醛酸轉移酶 1A1 (UGT1A1) 狀態的關係
•描繪 SG 的藥物動力學 (PK) 和免疫原性特性
•比較 2 組之間，以 5 等級 EuroQoL (EQ-5D-5L)、歐洲癌症研究治療組織乳癌單元 (EORTC QLQ-BR23)、EORTC QLQ-C30、和 FACT-GP5 測量的額外 QOL 結果。

主要評估指標：
•PFS 定義為，從隨機分配日期起，到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的客觀疾病進展 (PD) 日期，或死亡的時間 (以先發生者為準)。

主要納入條件：
病患必須符合下列所有納入條件，才可符合參加本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1)年滿 18 歲、能夠理解並提供的女性或男性病患（不拘種族和／或族裔）（台灣只會納入年滿 20 歲的受試者）。
2)罹患局部晚期、無法手術或轉移性 TNBC，其晚期疾病先前未接受過全身性療法，且篩選時腫瘤為 PD-L1 陽性的病患。
a)病患必須已完成第 I 至 III 期乳癌的治療（若適用），且從根治性意圖治療完成（例如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療 [包括抗 PD-(L)1 治療] 的日期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間，必須經過 ≥ 6 個月。術後放射療法的日期不列入此計算。允許在先前根治性 TNBC 環境中使用抗 PD(L)1 藥物。
b)就診時新發生轉移性 TNBC 的病患，符合本試驗資格。
c)將由中央實驗室根據近期或留存腫瘤檢體確認 TNBC 狀態和腫瘤 PD-L1 綜合陽性分數 (CPS)。
病患必須具有組織學或細胞學紀錄證實之 TNBC，其定義為依據現行美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 或美國病理科醫師學會 (CAP) 準則，雌激素受體 (ER)、黃體素受體和第 2 型人類表皮生長激素受體 (HER2) 陰性。初期診斷為荷爾蒙受體陽性或 HER2 陽性乳癌的病患，必須在進入試驗前經中央實驗室以局部復發或遠端轉移所獲腫瘤組織切片確認為 TNBC。
需使用 PD-L1 免疫組織化學染色 (IHC) 22C3 測定分析評估腫瘤 CPS ≥ 10 始符合資格。
d)病患必須具有當地實驗室依實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版條件評估，能夠以電腦斷層 (CT) 或核振造影 (MRI) 掃描量測得出的疾病。位於先前照射區域的腫瘤病灶，如果該病灶自放射治療後紀錄顯示有明顯惡化，則視為可測量疾病。
4)已提供具代表性的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 蠟塊（首選）腫瘤檢體，或是具有來自新採集組織切片或留存組織塊的至少 20 至 25 片新切未染色玻片，以對 ER、黃體素受體、HER2、PD-L1、Trop-2 進行中央實驗室檢測與其他生物標記檢測。若無法取得留存組織則需要在基準期採集組織切片，並需在病患提交書面知情同意後，以及首劑試驗治療之前進行此程序。細針抽吸穿刺與骨骼切片並非適當檢體。
備註：腫瘤組織的品質必須由中央實驗室確認。若提供的檢體不足以供應評估需求，可能需提交另一份腫瘤檢體。
3)美國東岸癌症研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數 0 或 1。
4)預期壽命 ≥ 3 個月。
5)從重大手術中復原 ≥ 2 週。
6)開始試驗治療的 2 週內，無輸血或生長因子支持之下有足夠的血液計數（血紅素 ≥ 9 g/dL、嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3，以及血小板 ≥ 100,000/μL）。
7)具有足夠的肝功能（膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) 與丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，或若已知有肝轉移則 ≤ 5 倍 ULN，以及血清白蛋白 ＞ 3 g/dL）。
8)依據 Cockcroft-Gault 公式評估的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min。
9)國際標準化凝血時間比 (INR)／凝血酶原時間 (PT) 與活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN，目前正接受治療性抗凝血療法的病患除外。
10)具生育能力且有異性性行為的男女性病患，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
11)感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病患必須接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，且 HIV 感染／疾病如下定義獲得良好控制：
a)接受 ART 的病患在篩選時 CD4+ T 細胞計數必須 ≥ 350 cells/mm3。
b)接受 ART 的病患必須已達到且維持病毒抑制，定義為篩選時以當地可用測定確認 HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定性下限（低於檢出限值），並在篩選前持續至少 12 週。
c)接受 ART 的病患必須維持藥物無變更或劑量未調整的穩定療程，並在進入試驗（第 1 天）前持續至少 4 週。
d)合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療

主要排除條件：
符合下列任一排除條件的病患，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1)血清驗孕陽性或哺乳期女性。
2)已知對於 SG、Pembrolizumab 和／或醫師選擇治療 (TPC) 組化療方案選項（例如：Nab-paclitaxel、Paclitaxel、Gemcitabine 或 Carboplatin）、其代謝物或劑型賦形劑過度敏感或過敏，或有嚴重（≥ 第 3 級）過度敏感或過敏。
3)先前曾接受以其他刺激性或共抑制性 T 細胞受體（例如：CTLA-4、OX-40、CD137）為導向的藥物療法
4)需要持續接受任何禁止的藥物治療，或先前曾使用任何禁止的藥物治療。
5)病患過去 6 個月內不可曾接受全身性抗癌治療，或者納入前 2 週內不可曾接受放射療法。病患如因先前施用的藥物而出現不良事件 (AE)，進入試驗時必須已恢復至 ≤ 第 1 級或基準值。
•備註：具有 ≤ 第 2 級神經病變或任何級別掉髮的病患不適用此條件，將可符合試驗資格。具有內分泌相關 ≤ 第 2 級 AE 而需要治療或荷爾蒙替代治療的病患可符合資格。
•備註：病患若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性和／或併發症必須已充分復原。
6)病患在隨機分配前 4 週內，不得參加使用研究性藥物或研究性醫材的試驗。病患如參加觀察性質的試驗，則可符合資格。
7)先前曾接受過 Topoisomerase 1 抑制劑或含有 Topoisomerase 抑制劑的抗體藥物複合體。
8)患有第二個活動性惡性腫瘤。
備註：病患的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，或病患的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完全切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
9)已知有進行性中樞神經系統 (CNS) 轉移和／或癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治療的病患，如 CNS 病情在納入前至少 4 週維持穩定（定義為治療後至少 2 次腦部影像評估顯示放射影像穩定；其中一次在篩選期間進行）且所有神經學症狀皆已恢復至基準值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證據，且用藥為 ≤ 10 mg/day 的 prednisone 或同等用藥可維持至少 2 週臨床穩定，則可參加（接受化學治療者除外）。所有患癌性腦膜炎的病患，不論臨床穩定與否皆予排除。
10)已接受異體組織或臟器器官移植。
11)符合下列任一心臟疾病的條件：
a)納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b)具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度房室傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c)紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
12)患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入的 6 個月內發生胃腸道 (GI) 穿孔。
13)患有需要使用抗生素的活動性嚴重感染。
14)病患為 HIV-1 或 2 陽性以及有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
15)患有活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測陽性）或 C 型肝炎病毒 (HCV)。
a)對於有 HBV 感染病史的病患，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現陽性，將進行 B 型肝炎去氧核糖核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則病患可符合資格。
b)HCV 抗體呈陽性但未檢出 HCV 病毒量的病患可符合資格。
16)具有其他根據試驗主持人意見，可能混淆試驗判讀或有礙完成試驗程序與追蹤檢查的其他並存神經或精神病況。
17)經診斷患有免疫缺乏症，或隨機分配前 14 天內正接受高於生理劑量（每日 ≥ 10 mg 的 prednisone 或同等用藥）的全身性皮質類固醇療法，或其他任何形式的免疫抑制療法。
18)隨機分配前 30 天內已接受活化或活性減毒疫苗。可允許施打死毒疫苗。
19)過去 2 年內患有需要全身性治療（例如：使用疾病修飾性藥物、皮質類固醇，或是免疫抑制藥物）的活動性自體免疫疾病。替代療法（例如：甲狀腺素、胰島素、生理性皮質類固醇替代療法，用於腎上腺或腦下垂體功能不足）並不視為一種全身性治療，可允許使用。
20)具有（非感染性）肺炎／間質性肺病的病史而需使用類固醇，或目前有肺炎／間質性肺病。具有已知的活動性結核病史。
21)開始試驗介入程序的 2 週內曾接受放射療法。病患必須已從所有放射相關毒性中復原，不需要使用皮質類固醇，並且未曾患有放射性肺炎。對於非 CNS 疾病採取的緩和性放療（為期 2 週放射療法），可允許 1 週清除期。

主要目標：
透過評估全分析集 (FAS) 中所有受試者的無惡化存活期 (PFS)，證明 AZD9833+ palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。

次要目標：
(1)透過評估 FAS 中的整體存活期 (OS)，證明 AZD9833 + palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。
(2)透過評估 FAS 中的下一線治療之無惡化存活期 (PFS2)，證明 AZD9833 + palbociclib較優於 anastrozole + palbociclib。
(3)透過評估FAS與在FAS中具可測量疾病之患者子群體中的客觀反應率(ORR)，證明AZD9833 + palbociclib較優於anastrozole + palbociclib。
(4)透過評估評估 FAS 中所有受試者的反應持續時間 (DoR)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於anastrozole + palbociclib 的療效。
(5)透過評估 FAS 中所有受試者的 24 週臨床受益率 (CBR24)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(6)透過評估 FAS 中所有受試者開始化療時間 (Time to chemotherapy)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(7)透過評估 FAS 中所有受試者的開始第一項後續療法或死亡時間 (TFST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(8)透過評估FAS中所有受試者的開始第二項後續療法或死亡時間 (TSST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(9)依試驗計畫書服用至少一次 AZD9833、且可提供至少一份可偵測藥物動力學 (PK) 濃度的所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib穩定狀態時的 PK 值。
(10)使用歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 - 核心問卷 (EORTC QLQ-C30) 和歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 – 乳癌單元 (EORTC QLQ-BR45) 問卷，針對 FAS 中所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 治療受試者的疾病相關症狀、功能和健康相關生活品質。