臨床實驗

主要：根據實驗組和對照組的2年無侵襲性疾病存活率(iDFS)的比較，評估和比較AST-301的療效

主要
•2 年 iDFS 率。
[iDFS 事件的定義]
o同側侵襲性乳癌復發（侵襲性乳癌復發涉及與原發病灶相同的乳腺實質）o同側局部/區域侵襲性復發（腋部、區域性淋巴結、胸壁和/或同側乳房皮膚的侵襲性乳癌復發）
o遠端復發（除同側乳腺腫瘤和局部/區域性以外的任何解剖部位的乳癌）
o侵襲性對側乳癌
o死亡（乳癌/非乳癌原因/未知原因所致）
o第二原發侵襲性癌（非乳癌）
* 所有原位癌（包括乳管原位癌 [DCIS] 和乳小葉原位癌 [LCIS]）都被排除，不算 iDFS 事件。

1.簽署知情同意書 (ICF) 文件時年滿 18 歲的男性或女性。
2.在初始活體組織切片或先前收集的手術組織檢體中****，組織學或細胞學證實HER2 低表現（1+ 或 2+）* 和激素受體陰性**（雌激素受體 [ER] 和助孕酮受體 [PR] 都為陰性）乳癌***。
* HER2 低表現：根據美國臨床腫瘤學會/美國病理科醫師學會 (ASCO/CAP) 指南 (Allison 2020, Lin 2019) 診斷時，IHC 為 HER2 1+ 或 IHC 及 ISH 為 HER2 2+ 且原位雜交陰性。IHC 為 HER2 0 且 ISH 陰性的患者將不被定義為 HER2 低表現。
** 激素受體陰性（ER 和 PR）：當根據 ASCO/CAP 指南進行 IHC 診斷時，其條件應為不到 1% 或 0% 腫瘤細胞核有 ER 或 PR 染色。
*** 炎症性乳癌、雙側或多灶性乳癌也可以被納入。但是，對於雙側或多灶性乳癌，只有在每個腫瘤的所有組織學檢查均證實為 HER2 低表現型和激素受體陰性後才允許納入，並將根據各腫瘤中處於 T 分期的最晚期腫瘤加以評估。
****資格評估應依據在先前收集的手術組織檢體執行的 HER2 和激素受體 (hormone receptor, HR) 狀態。如果無法在手術組織檢體執行 HER2 和 HR 狀態的檢測（例如，儲存的組織量不足），初始活體組織切片檢體檢測的結果可用於進行資格評估。
如果初始活體組織切片和手術檢體之間不一致，若使用手術組織檢體確認為 HER2 低表現和激素受體陰性，患者可以被納入。在所有其他情況下，請諮詢試驗委託者。
3.根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第 8 版，基於手術前臨床、放射學或組織學評估為第 I、II 或 III 期的疾病。
4.已完成先導性全身性治療。以下是此條件的例外：
•接受過抗 PD-1（pembrolizumab 除外）、抗 PD-L1 或其他共抑制 T 細胞受體（例如，PD L2、CTLA-4、OX-40）標靶藥物的先導性全身性治療的患者。
5.已完成乳房和淋巴結病變的決定性切除（乳房切除術或乳防保留手術都可接受）如下：
•具有組織學陰性切緣的原發性腫瘤。
•淋巴結：
-如果在先導性治療前進行的任何活體組織切片為陽性，則需要在術前療法後對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療前進行的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後進行的前哨淋巴結活體組織切片為陽性，則建議對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-允許在沒有前哨淋巴結活體組織切片的情況下進行腋部切開術
6.在決定性手術時發現乳房中有殘存侵襲性癌（非 pCR）（根據 AJCC 第 8 版，pCR 定義為 “ypT0/Tis ypN0”）。
7.已完成放射治療（僅適用於根據每個部位的標準照護指南接受輔助放射治療的患者 + 需要至少 2 週的洗除期）。
8.ECOG 體能狀態 0 至 1 分。
9.根據篩選時實驗室檢測結果的評估，有足夠的骨髓、肝和腎功能。
10.尿液或血清驗孕（在第一次治療前 7 天內進行）確認為陰性的停經後*女性或有生育能力的女性 (WOCBP)。
*評估更年期時，按年齡遵循以下要求：
•50 歲以下：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，並且根據當地政策有停經後狀態的生化證據，或 (ii) 有絕育手術之書面證明（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）
•50 歲及以上：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，(ii) 無月經至少 12 個月並因放射治療導致已進行卵巢切除術，或 (iii) 無月經至少 12 個月並因全身性治療引發停經，或 (iv) 已進行絕育手術（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）。
同意以下避孕方法的 WOCBP 和有生育能力的男性：
•持續時間（必須滿足以下所有條件）：
-自簽署同意書時起
-自臨床試驗所用藥物最後一次施用日期起 6 個月
•方法：
-有生育能力的女性患者或有生育能力的男性患者之女性伴侶必須使用高度有效（定義為每年失敗率低於 1%）的避孕方法（例如，絕育手術、口服避孕藥或植入式荷爾蒙避孕劑），並且必須在上述規定時期內或直到更年期之前不得捐贈卵子。
-其伴侶懷孕或有具生育能力之女性伴侶的男性患者，或有生育能力女性患者的男性伴侶必須在上述規定時期內進行絕育手術或禁慾、或使用避孕套，以避免藥物接觸胚胎，並且不得捐贈精子。
11.已充分瞭解此臨床試驗的目的、內容及臨床試驗所用藥物的特性，已決定自願參加試驗，並提供本人或其法定代理人簽署的知情同意書。

1.簽署知情同意書 (ICF) 文件時年滿 18 歲的男性或女性。
2.在初始活體組織切片或先前收集的手術組織檢體中****，組織學或細胞學證實HER2 低表現（1+ 或 2+）* 和激素受體陰性**（雌激素受體 [ER] 和助孕酮受體 [PR] 都為陰性）乳癌***。
* HER2 低表現：根據美國臨床腫瘤學會/美國病理科醫師學會 (ASCO/CAP) 指南 (Allison 2020, Lin 2019) 診斷時，IHC 為 HER2 1+ 或 IHC 及 ISH 為 HER2 2+ 且原位雜交陰性。IHC 為 HER2 0 且 ISH 陰性的患者將不被定義為 HER2 低表現。
** 激素受體陰性（ER 和 PR）：當根據 ASCO/CAP 指南進行 IHC 診斷時，其條件應為不到 1% 或 0% 腫瘤細胞核有 ER 或 PR 染色。
*** 炎症性乳癌、雙側或多灶性乳癌也可以被納入。但是，對於雙側或多灶性乳癌，只有在每個腫瘤的所有組織學檢查均證實為 HER2 低表現型和激素受體陰性後才允許納入，並將根據各腫瘤中處於 T 分期的最晚期腫瘤加以評估。
****資格評估應依據在先前收集的手術組織檢體執行的 HER2 和激素受體 (hormone receptor, HR) 狀態。如果無法在手術組織檢體執行 HER2 和 HR 狀態的檢測（例如，儲存的組織量不足），初始活體組織切片檢體檢測的結果可用於進行資格評估。
如果初始活體組織切片和手術檢體之間不一致，若使用手術組織檢體確認為 HER2 低表現和激素受體陰性，患者可以被納入。在所有其他情況下，請諮詢試驗委託者。
3.根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第 8 版，基於手術前臨床、放射學或組織學評估為第 I、II 或 III 期的疾病。
4.已完成先導性全身性治療。以下是此條件的例外：
•接受過抗 PD-1（pembrolizumab 除外）、抗 PD-L1 或其他共抑制 T 細胞受體（例如，PD L2、CTLA-4、OX-40）標靶藥物的先導性全身性治療的患者。
5.已完成乳房和淋巴結病變的決定性切除（乳房切除術或乳防保留手術都可接受）如下：
•具有組織學陰性切緣的原發性腫瘤。
•淋巴結：
-如果在先導性治療前進行的任何活體組織切片為陽性，則需要在術前療法後對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療前進行的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後進行的前哨淋巴結活體組織切片為陽性，則建議對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-允許在沒有前哨淋巴結活體組織切片的情況下進行腋部切開術
6.在決定性手術時發現乳房中有殘存侵襲性癌（非 pCR）（根據 AJCC 第 8 版，pCR 定義為 “ypT0/Tis ypN0”）。
7.已完成放射治療（僅適用於根據每個部位的標準照護指南接受輔助放射治療的患者 + 需要至少 2 週的洗除期）。
8.ECOG 體能狀態 0 至 1 分。
9.根據篩選時實驗室檢測結果的評估，有足夠的骨髓、肝和腎功能。
10.尿液或血清驗孕（在第一次治療前 7 天內進行）確認為陰性的停經後*女性或有生育能力的女性 (WOCBP)。
*評估更年期時，按年齡遵循以下要求：
•50 歲以下：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，並且根據當地政策有停經後狀態的生化證據，或 (ii) 有絕育手術之書面證明（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）
•50 歲及以上：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，(ii) 無月經至少 12 個月並因放射治療導致已進行卵巢切除術，或 (iii) 無月經至少 12 個月並因全身性治療引發停經，或 (iv) 已進行絕育手術（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）。
同意以下避孕方法的 WOCBP 和有生育能力的男性：
•持續時間（必須滿足以下所有條件）：
-自簽署同意書時起
-自臨床試驗所用藥物最後一次施用日期起 6 個月
•方法：
-有生育能力的女性患者或有生育能力的男性患者之女性伴侶必須使用高度有效（定義為每年失敗率低於 1%）的避孕方法（例如，絕育手術、口服避孕藥或植入式荷爾蒙避孕劑），並且必須在上述規定時期內或直到更年期之前不得捐贈卵子。
-其伴侶懷孕或有具生育能力之女性伴侶的男性患者，或有生育能力女性患者的男性伴侶必須在上述規定時期內進行絕育手術或禁慾、或使用避孕套，以避免藥物接觸胚胎，並且不得捐贈精子。
11.已充分瞭解此臨床試驗的目的、內容及臨床試驗所用藥物的特性，已決定自願參加試驗，並提供本人或其法定代理人簽署的知情同意書。

主要目的：
-評估OBI-866／OBI-821用於治療晚期／轉移性之卵巢癌、腎臟癌、腦癌、胰臟癌、乳癌或肺癌患者的安全性與耐受性
次要目的：
-評估皮下注射OBI-866／OBI-821後出現抗SSEA-4 IgG與IgM之體液免疫反應的發生頻率與強度
-根據腫瘤反應評估OBI-866／OBI-821的初步療效

主要評估指標：
(1)使用以下參數評估OBI-866／OBI-821的安全性資料：
•不良事件（AE）與嚴重不良事件（SAE）的發生率
•注射部位局部反應
•實驗室檢測結果的變化，包括血液學、血清生化學、凝血檢測與尿液分析
•生命徵象的變化
•心電圖（ECG）的變化
•身體檢查（PE）結果的變化
(2)根據美國國家癌症研究所（NCI）不良事件通用術語標準（CTCAE5.0版）評估之劑量限制性毒性（DLT）以確認OBI-866／OBI-821的耐受性。

1.納入條件：
受試者必須符合以下所有條件，方可被納入試驗：
(1)篩選時受試者至少年滿20歲。
(2)受試者經組織學或細胞學檢查證實罹患晚期／轉移性的卵巢癌、腎臟癌、腦癌、胰臟癌、乳癌或肺癌，且所有可用療法對其均無治療效果，或是醫師判定這些現有療法的療效不佳，或受試者拒絕接受依據當地臨床實務的標準照護。
(3)受試者至少有一個原發性腫瘤病灶且可依據RECIST 1.1版標準進行評估。
(4)篩選返診時受試者的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態分數小於等於1。
(5)受試者的預期壽命須超過3個月。
(6)受試者必須具有適當器官功能，如以下定義：
-天門冬氨酸轉胺酶（AST）與丙氨酸轉胺酶（ALT）小於等於3倍正常值上限（ULN）；有肝臟癌轉移者為AST與ALT 小於等於5倍ULN
-總膽紅素小於等於1.5倍ULN
-血清肌酸酐小於等於1.5倍ULN
-絕對嗜中性球數（ANC）大於等於1,200/微升
-血小板大於等於75,000/微升
(7)具有生育能力的男性與女性受試者必須同意在試驗期間採用可接受的避孕方法（例如，屏障式避孕法[男用保險套、女用保險套或帶有殺精凝膠的隔膜]、荷爾蒙避孕藥[植入劑、注射劑、口服複合避孕劑、經皮貼片或避孕環]、與子宮內避孕器）。
(8)不具生育能力的受試者（即永久絕育、已停經）可被納入試驗；停經的定義為至少12個月無月經且無其他醫療因素導致。
(9)受試者有能力瞭解受試者同意書內容，並願意依照試驗中心指示簽署同意書。
(10)受試者願意且能夠與試驗主持人進行良好溝通，並配合所有試驗返診與程序。

2.排除條件：
符合以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
(1)有未經治療或不穩定之中樞神經系統（CNS）癌症轉移（腦瘤除外）的受試者。已接受治療且穩定控制之CNS癌症轉移的受試者，將由試驗主持人判定其是否符合試驗參與資格。
(2)曾接受脾臟切除術的受試者。
(3)有人類免疫缺乏病毒（HIV）感染、活動性B型肝炎病毒（HBV）感染，或活動性C型肝炎病毒（HCV）感染的受試者。
(4)有COVID-19 症狀或曾與 COVID 19 患者接觸的受試者應進行 SARS-CoV-2 感染檢測。在篩選時以標準反轉錄聚合酶鏈反應（RT PCRPCR）進行之SARS-CoV-2 檢測結果呈陽性的受試者應暫時排除試驗。
(5)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內，患有需要以靜脈注射（iv）／口服類固醇或免疫抑制或免疫調節療法治療之任何自體免疫或其他疾病的受試者。
(6)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內，曾參與任何其他試驗性產品或未經核准產品（包括藥物、疫苗與器材）之臨床試驗的受試者。
(7)受試者患有任何已知之不穩定性間歇性發生的疾病，包括持續性或活動性感染、有症狀之鬱血性心衰竭（紐約心臟協會[NYHA] 第3級與第4級）、不穩定型心絞痛、心律不整或患有精神疾病／社交情況且會限制其遵從試驗規定。
(8)在第一劑OBI 866866／OBI 821 治療前2 週內，曾接受重大手術、放射療法或全身性抗癌療法的受試者。在接受試驗藥物治療前，受試者因先前抗癌治療導致的所有毒性必須已緩解或恢復至基準期狀態。而受試者預期無法自先前治療有關的毒性緩解且將造成長期後遺症，若這些毒性或長期後遺症已經穩定，其亦可參與試驗。
(9)根據試驗主持人的判斷，尚未從先前治療所引起的AE恢復的受試者。
(10)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內曾接種疫苗的受試者。
(11)已知或疑似對OBI-866／OBI-821或其賦形劑過敏的受試者。
(12)篩選時已懷孕或正在哺乳或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性受試者。
(13)具有試驗主持人認為不適合參加試驗之任何狀況的受試者。

1.納入條件：
受試者必須符合以下所有條件，方可被納入試驗：
(1)篩選時受試者至少年滿20歲。
(2)受試者經組織學或細胞學檢查證實罹患晚期／轉移性的卵巢癌、腎臟癌、腦癌、胰臟癌、乳癌或肺癌，且所有可用療法對其均無治療效果，或是醫師判定這些現有療法的療效不佳，或受試者拒絕接受依據當地臨床實務的標準照護。
(3)受試者至少有一個原發性腫瘤病灶且可依據RECIST 1.1版標準進行評估。
(4)篩選返診時受試者的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態分數小於等於1。
(5)受試者的預期壽命須超過3個月。
(6)受試者必須具有適當器官功能，如以下定義：
-天門冬氨酸轉胺酶（AST）與丙氨酸轉胺酶（ALT）小於等於3倍正常值上限（ULN）；有肝臟癌轉移者為AST與ALT 小於等於5倍ULN
-總膽紅素小於等於1.5倍ULN
-血清肌酸酐小於等於1.5倍ULN
-絕對嗜中性球數（ANC）大於等於1,200/微升
-血小板大於等於75,000/微升
(7)具有生育能力的男性與女性受試者必須同意在試驗期間採用可接受的避孕方法（例如，屏障式避孕法[男用保險套、女用保險套或帶有殺精凝膠的隔膜]、荷爾蒙避孕藥[植入劑、注射劑、口服複合避孕劑、經皮貼片或避孕環]、與子宮內避孕器）。
(8)不具生育能力的受試者（即永久絕育、已停經）可被納入試驗；停經的定義為至少12個月無月經且無其他醫療因素導致。
(9)受試者有能力瞭解受試者同意書內容，並願意依照試驗中心指示簽署同意書。
(10)受試者願意且能夠與試驗主持人進行良好溝通，並配合所有試驗返診與程序。

2.排除條件：
符合以下任何條件的受試者不得參與本試驗：
(1)有未經治療或不穩定之中樞神經系統（CNS）癌症轉移（腦瘤除外）的受試者。已接受治療且穩定控制之CNS癌症轉移的受試者，將由試驗主持人判定其是否符合試驗參與資格。
(2)曾接受脾臟切除術的受試者。
(3)有人類免疫缺乏病毒（HIV）感染、活動性B型肝炎病毒（HBV）感染，或活動性C型肝炎病毒（HCV）感染的受試者。
(4)有COVID-19 症狀或曾與 COVID 19 患者接觸的受試者應進行 SARS-CoV-2 感染檢測。在篩選時以標準反轉錄聚合酶鏈反應（RT PCRPCR）進行之SARS-CoV-2 檢測結果呈陽性的受試者應暫時排除試驗。
(5)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內，患有需要以靜脈注射（iv）／口服類固醇或免疫抑制或免疫調節療法治療之任何自體免疫或其他疾病的受試者。
(6)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內，曾參與任何其他試驗性產品或未經核准產品（包括藥物、疫苗與器材）之臨床試驗的受試者。
(7)受試者患有任何已知之不穩定性間歇性發生的疾病，包括持續性或活動性感染、有症狀之鬱血性心衰竭（紐約心臟協會[NYHA] 第3級與第4級）、不穩定型心絞痛、心律不整或患有精神疾病／社交情況且會限制其遵從試驗規定。
(8)在第一劑OBI 866866／OBI 821 治療前2 週內，曾接受重大手術、放射療法或全身性抗癌療法的受試者。在接受試驗藥物治療前，受試者因先前抗癌治療導致的所有毒性必須已緩解或恢復至基準期狀態。而受試者預期無法自先前治療有關的毒性緩解且將造成長期後遺症，若這些毒性或長期後遺症已經穩定，其亦可參與試驗。
(9)根據試驗主持人的判斷，尚未從先前治療所引起的AE恢復的受試者。
(10)在第一劑OBI-866／OBI-821治療前4週內曾接種疫苗的受試者。
(11)已知或疑似對OBI-866／OBI-821或其賦形劑過敏的受試者。
(12)篩選時已懷孕或正在哺乳或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性受試者。
(13)具有試驗主持人認為不適合參加試驗之任何狀況的受試者。

證明針對 HR 陽性/HER2 陰性晚期或轉移性乳癌女性 (不論其停經狀態)，palbociclib 併用 tamoxifen (不論是否有 goserelin) 在延長試驗主持人評估的 PFS 方面優於單獨使用 tamoxifen (不論是否有 goserelin)。

由試驗主持人評估的無惡化存活期 (PFS)。

納入條件
1. 女性進行知情同意時年滿 18 歲。(台灣受試者需年滿20歲)
2. 經組織學或細胞學確診為乳癌，證據顯示為局部晚期或轉移性疾病，不適合進行治癒性的手術切除或放射線療法。
3. 依據最近期腫瘤組織切片 (除非僅有骨骼轉移，可採用先前腫瘤檢體的檢測結果)，並使用符合當地標準之分析方法，有ER 陽性及/或黃體酮受體 (PgR) 陽性腫瘤 (至少�d1% 陽性染色細胞，或 Allred 分數為 3 以上) 之文件記錄。
4. 依據使用最近期腫瘤組織切片 (除非僅有骨骼轉移，可採用先前腫瘤檢體的檢測結果)，並使用符合當地標準之分析方法的當地檢測，有HER2 陰性腫瘤之文件記錄。
5. tamoxifen 必須是患者晚期/轉移性疾病之第一線或第二線內分泌治療。因此，患者的先前療法必須符合下列條件：
• 之前針對其 HR 陽性/HER2 陰性晚期/轉移性疾病，未曾接受任何內分泌療法；
如果患者曾接受過輔助內分泌療法，患者必須符合下列條件。
�俞t自結束最後一劑 tamoxifen 或其他選擇性雌激受體調節劑 (SERM，例如 toremifene 或 raloxifene 等) 之輔助療法 (不論是否併用 LH-RH 促效劑) 起後12 個月以上，疾病才惡化；
或
�俞t使用芳香環酶抑制劑 (AI) 進行輔助療法期間或之後疾病惡化，不論從輔助內分泌療法至疾病惡化的時間間隔。
或
• 先前針對晚期/轉移性乳癌曾接受過一線內分泌治療，於治療期間或結束三個月內疾病惡化。先前治療可以是AI或其他藥物，但是不可以是tamoxifen 或其他SERM。
除了內分泌療法，允許先前一線針對晚期/轉移性疾病之化療。
6. 依據實體腫瘤療效反應評估標準 (RECIST) 1.1 版定義之可量測疾病或非可量測疾病。先前曾接受放射治療或其他局部治療之腫瘤病灶，在治療完成後疾病惡化必須有明確的記錄，才可視為可量測的疾病。
7. 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 1。
8. 具有足夠的器官與骨髓功能，定義如下：
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) �d1,500/mm3 (1.5 x 109/L)；
• 血小板 �d100,000/mm3 (100 x 109/L)；
• 血紅素 �d9 g/dL (90 g/L)；
• 血清肌酸酐 �T1.5 x 正常值上限 (ULN)，或使用試驗機構標準方法計算之肌酸酐清除率估算值 �d60 ml/min；
• 血清總膽紅素 �T1.5 x ULN (若為 Gilbert 氏症，�T3.0 x ULN)；
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及/或丙胺酸轉胺酶 (ALT) �T3 x ULN (若存在肝臟轉移，�T5.0 x ULN)；
• 鹼性磷酸酶 �T2.5 x ULN (若存在骨骼或肝臟轉移，�T5.0 x ULN)。
9. 先前療法或手術的所有不良反應已緩解至美國國家癌症研究院 (NCI) 不良事件常用術語標準 (CTCAE) 第 4.0 版的第 1 級以下 (禿髮除外)。
10. 親自簽名並加註日期之受試者同意書文件證據，指出患者 (或法定代理人) 已知悉本試驗的所有相關層面。
11. 患者願意且有能力配合排定回診、治療計畫、實驗室檢驗，及其他試驗程序。排除條件
1.先前曾使用過任何細胞週期蛋白依賴激酶 (CDK) 抑制劑或 tamoxifen (完成 tamoxifen 做為輔助療法 [不論是否併用 LH-RH 促效劑] 超過 12 個月，之後疾病惡化的患者符合資格)，或曾使用 everolimus，或任何作用機轉為抑制 PI3K-mTOR 路徑的藥物。
2.有嚴重的內臟轉移且合併臨床症狀，短期內具有可能致命併發症的風險 (「內臟危機」，如大量控制不良的積水 [肋膜、心包膜、腹膜]、肺部淋巴管炎、肺部轉移伴隨呼吸困難，以及超過 50% 肝臟受侵犯等)。
3.由下列至少一項狀況指出已知有活動性非受控或症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌症腦膜炎，或腦膜轉移：臨床症狀、腦水腫，或持續生長。曾患有 CNS 轉移或脊椎壓迫的患者，如果已經確定接受過治療 (例如放射線療法、立體定位手術治療)，並於隨機分配前至少 4 週不須接受癲癇藥物或類固

納入條件
1. 女性進行知情同意時年滿 18 歲。(台灣受試者需年滿20歲)
2. 經組織學或細胞學確診為乳癌，證據顯示為局部晚期或轉移性疾病，不適合進行治癒性的手術切除或放射線療法。
3. 依據最近期腫瘤組織切片 (除非僅有骨骼轉移，可採用先前腫瘤檢體的檢測結果)，並使用符合當地標準之分析方法，有ER 陽性及/或黃體酮受體 (PgR) 陽性腫瘤 (至少�d1% 陽性染色細胞，或 Allred 分數為 3 以上) 之文件記錄。
4. 依據使用最近期腫瘤組織切片 (除非僅有骨骼轉移，可採用先前腫瘤檢體的檢測結果)，並使用符合當地標準之分析方法的當地檢測，有HER2 陰性腫瘤之文件記錄。
5. tamoxifen 必須是患者晚期/轉移性疾病之第一線或第二線內分泌治療。因此，患者的先前療法必須符合下列條件：
• 之前針對其 HR 陽性/HER2 陰性晚期/轉移性疾病，未曾接受任何內分泌療法；
如果患者曾接受過輔助內分泌療法，患者必須符合下列條件。
�俞t自結束最後一劑 tamoxifen 或其他選擇性雌激受體調節劑 (SERM，例如 toremifene 或 raloxifene 等) 之輔助療法 (不論是否併用 LH-RH 促效劑) 起後12 個月以上，疾病才惡化；
或
�俞t使用芳香環酶抑制劑 (AI) 進行輔助療法期間或之後疾病惡化，不論從輔助內分泌療法至疾病惡化的時間間隔。
或
• 先前針對晚期/轉移性乳癌曾接受過一線內分泌治療，於治療期間或結束三個月內疾病惡化。先前治療可以是AI或其他藥物，但是不可以是tamoxifen 或其他SERM。
除了內分泌療法，允許先前一線針對晚期/轉移性疾病之化療。
6. 依據實體腫瘤療效反應評估標準 (RECIST) 1.1 版定義之可量測疾病或非可量測疾病。先前曾接受放射治療或其他局部治療之腫瘤病灶，在治療完成後疾病惡化必須有明確的記錄，才可視為可量測的疾病。
7. 美東癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 1。
8. 具有足夠的器官與骨髓功能，定義如下：
• 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) �d1,500/mm3 (1.5 x 109/L)；
• 血小板 �d100,000/mm3 (100 x 109/L)；
• 血紅素 �d9 g/dL (90 g/L)；
• 血清肌酸酐 �T1.5 x 正常值上限 (ULN)，或使用試驗機構標準方法計算之肌酸酐清除率估算值 �d60 ml/min；
• 血清總膽紅素 �T1.5 x ULN (若為 Gilbert 氏症，�T3.0 x ULN)；
• 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及/或丙胺酸轉胺酶 (ALT) �T3 x ULN (若存在肝臟轉移，�T5.0 x ULN)；
• 鹼性磷酸酶 �T2.5 x ULN (若存在骨骼或肝臟轉移，�T5.0 x ULN)。
9. 先前療法或手術的所有不良反應已緩解至美國國家癌症研究院 (NCI) 不良事件常用術語標準 (CTCAE) 第 4.0 版的第 1 級以下 (禿髮除外)。
10. 親自簽名並加註日期之受試者同意書文件證據，指出患者 (或法定代理人) 已知悉本試驗的所有相關層面。
11. 患者願意且有能力配合排定回診、治療計畫、實驗室檢驗，及其他試驗程序。排除條件
1.先前曾使用過任何細胞週期蛋白依賴激酶 (CDK) 抑制劑或 tamoxifen (完成 tamoxifen 做為輔助療法 [不論是否併用 LH-RH 促效劑] 超過 12 個月，之後疾病惡化的患者符合資格)，或曾使用 everolimus，或任何作用機轉為抑制 PI3K-mTOR 路徑的藥物。
2.有嚴重的內臟轉移且合併臨床症狀，短期內具有可能致命併發症的風險 (「內臟危機」，如大量控制不良的積水 [肋膜、心包膜、腹膜]、肺部淋巴管炎、肺部轉移伴隨呼吸困難，以及超過 50% 肝臟受侵犯等)。
3.由下列至少一項狀況指出已知有活動性非受控或症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌症腦膜炎，或腦膜轉移：臨床症狀、腦水腫，或持續生長。曾患有 CNS 轉移或脊椎壓迫的患者，如果已經確定接受過治療 (例如放射線療法、立體定位手術治療)，並於隨機分配前至少 4 週不須接受癲癇藥物或類固

本試驗的主要療效目標如下：
在隨機的時間點比較兩研究組的無事件存活期間(EFS)。

本試驗的次要療效目標如下：
 比較病理完全緩解率(pCR)，其定義為：在乳房及淋巴結沒有侵襲性或原位之癌細胞，或雖沒有侵襲性癌症發現，但仍有原位癌，ypT0-ypTis ypN0
 比較前導性療法結束時的臨床整體反應(cOR)
 遠處無事件存活期間 (DEFS)
 在隨機的時間點比較總存活期間
 在不同的研究組評估治療方案的耐受性
 進行分子與臨床分析，以評估具效益及/或對治療方案具抵抗力預後及/或預測標記之存在性，並增進我們對乳癌疾病的認識。

1. 主要評估指標：
無事件存活期間(EFS)
在這份計畫書中，無事件存活期間被定義為從隨機的時間點，到疾病開始進展的第一天；當在手術後或任何原因造成的死亡後，無論疾病是在原本的治療方法下進展或是疾病復發- 局部，區域，遠處，侵入對側乳房。終止此試驗且無任何上述事件證據的患者將在最大以下日期受到審查：最後的放射學檢查日期，最後的治療日期(同時考慮前導性治療與輔助性治療)，手術日期。

2. 次要評估指標：
病理完全緩解率(pCR)
病理完全緩解綠被定義為在乳房和淋巴結沒有侵襲性疾病(ypT0/ypTis, ypN0)。

臨床整體反應(cOR)
所有的臨床測量將由乳房和腋下的觸診進行評估。客觀反應率的評估是根據為了本計畫書而特意修改後的RECIST標準（1.1版），其定義為獲得完整反應或在試驗中獲得部分反應的患者比例。

遠處無事件存活期間(DEFS)
遠處無事件存活期間被定義為從隨機的時間點到疾病遠處進展的第一日，當在手術後或任何原因造成的死亡後，無論疾病是在原本的治療方法下進展或是遠處轉移(包括侵入對側乳房)。

總存活期間(OS)
總存活期間被定義為從隨機的時間點直到死亡之日。在分析時時仍存活的患者，將在她們最後一次的聯絡日被審查。

1. 主要納入條件：
要參與此項研究的患者必須符合以下標準：
1. 18歲以上，患有早期高風險性 (T1cN1; T2N1;T3N0)或局部晚期及發炎性乳癌(AJCC分期標準第三
期A-C)且適合先導性療法之女性患者。
2. 經組織學證實為高增殖能力或高惡性度且無其他分類(NOS)之單側侵入性乳管癌。
3. HER2陰性。經免疫組織化學染色技術(IHC)檢測確認HER2表現為0-1+，或HER2表現為2+，但原位
雜交技術(ISH)或其他基因放大測試皆無HER2基因表現異常擴增。
4. 雌激素受體(ER)及黃體激素受體(PgR)皆呈陰性反應(<1%)。
5. 必須提供以石蠟包埋(FFPE)的腫瘤檢體進行組織切片來檢測HER2, ER和PgR是否適合用於PD-L1表現的評估及探索性生物標記的研究。
注意：第一個治療週期結束後必須再次提供FFPE腫瘤檢體；手術組織(殘餘腫瘤或病理完全緩解的腫瘤區域)也應提供。
6. ECOG(美國東岸癌症臨床研究組織)體能狀態(PS)為0或1。
7. 在進行任何具體的篩選過程前已獲得參與此項試驗(由人體試驗委員會[IRB]/獨立倫理委員會[IEC]批准)的書面知情同意。
8. 願意且能夠遵守此計畫書內容。
9. 同意於先導性治療開始前、第一個療程結束後、先導性治療結束時(手術前)、術後輔助性化學治療結束時及後續2年的每年一次追蹤中提供血液樣本。
10. 未停經(未接受治療狀況下停經超過12個月)或手術絕育(卵巢切除或子宮切除)之女性患者：同意在治療期間及注射最後一劑試驗藥物後至少90天內禁慾或採用年失敗率小於1%之單一或複合式避孕方法。禁慾僅適用於其符合患者偏好及一般之生活形態之狀況。週期性禁慾法(例如：計算安全期、黏液徵狀體溫法)及性交中斷法不屬於可接受之避孕方法。年失敗率小於1%之避孕方法包含輸卵管結紮術、男性絕育、皮下植入式避孕器、正確使用複合口服型或注射型避孕藥及某些子宮腔內避孕器。此外，亦可同時使用2種避孕方法(例如；同時使用保險套和子宮頸帽兩種阻隔避孕器)以達到小於1%的年失敗率。但阻隔避孕法必須配合殺精劑使用。

2. 主要排除條件：
患者若符合以下任ㄧ條件則不適合參加本試驗：
1. 有雙側乳癌或轉移性乳癌(M1)的證據。
2. 組織學上不屬於高增殖能力或高惡性度且無其他分類(NOS)之侵入性乳管癌。
3. 依據美國臨床腫瘤協會(ASCO)/美國病理學家協會(CAP)2013年的臨床準則為HER2陽性(免疫組織化學染色技術(IHC)檢測為3+，或原位雜交技術(ISH)檢測為陽性)之患者不適合參與本試驗。
4. 懷孕或哺乳期女性。停經未滿一年或有完整生殖器官之停經前女性必須提供懷孕測試為陰性之證明文件。
5. 曾接受過化學治療、賀爾蒙治療或服用過任何治療惡性腫瘤的研究藥物。
6. 過去4週內曾接受過任何研究性治療。
7. 在第一療程開始前4週內已接種或可預期於研究期間需接種活體減毒疫苗。
8. 曾患過侵入性乳癌、曾患過或目前患有其他種侵入性惡性腫瘤。但已治癒的皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌不在此限。
9. 患有不論任何原因之高於第1級的運動或感覺神經病變。
10. 對嵌合抗體、人類化抗體、融合蛋白、人類白蛋白溶液與含鉑化合物有嚴重過敏、過敏性或其他超敏反應。
11. 已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab的任何成份過敏。
12. 曾接受過同種異體幹細胞移植或器官移植。
13. 患有自體免疫疾病，包含但不限於：系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、腸道
炎症、抗磷脂症候群引起的血管栓塞、韋格納肉芽腫、乾燥症候群、貝爾氏痲
痹、格林-巴利症候群、多發性硬化症、血管炎及腎小球腎炎。
14. 患有特發性肺纖維化(包含阻塞性細支氣管炎合併組織化肺炎)或於胸部電腦斷層
掃描中有活動性肺炎的證據。
15. 已知患有肝病，包括：活動性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎，以及肝硬
化、脂肪肝和遺傳性肝病。
16. 已知感染人體免疫缺乏病毒(HIV)、活動性Ｂ型肝炎(急性或慢性)或Ｃ型肝炎。曾
患有Ｂ型肝炎但已治癒(B型肝炎病毒核心抗體[anti-HBc]為陽性、B型肝炎病毒
表面抗原[HBsAg]為陰性)者不在此限。C型肝炎病毒抗體為陽性，但經聚合酶鏈
鎖反應(PCR)測試C型肝炎病毒RNA為陰性者亦不在此限。
17. 患有活動性肺結核。
18. 第一療程開始前4週內曾發生嚴重感染，包括但不限於：因感染之併發症住院治
療、菌血症或嚴重肺炎。或是第一療程開始前兩週內曾出現明顯的感染症狀。
19. 第一療程開始前2週內曾口服或靜脈注射抗生素。
20. 其他嚴重的疾病或醫療狀況，包含：充血性心臟衰竭病史、紐約心臟協會(NYHA)
第二級以上之充血性心臟衰竭、須以藥物治療之心絞痛或第一療程開始前6個月
內曾有不穩定型心絞痛、心電圖表現為透壁性心肌梗塞、第一療程開始前6個月
內曾有心肌梗塞引起的心因性中風或短暫性腦缺血發作(TIA)、控制不佳的高血壓
(收縮壓>180mmHg或舒張壓>100mmHg；但配合藥物控制良好的高血壓患者不在此
限)、瓣膜性心臟病或高危險性且控制不佳的心律不整。
21. 曾有控制不佳的癲癇或中樞神經系統疾病之病史，或患有可能妨礙受試者簽署同
意書或配合受試程序之精神殘疾。
22. 有嚴重且無法控制的感染(細菌或病毒)或控制不佳的糖尿病。
23. 血液檢查數值有任何不符合下列基準的狀況：
a. 白血球計數 (WBC) < 2.5 x 109/L
b. 絕對嗜中性白血球數 (ANC) <1.5 x 109/L
c. 淋巴球計數 < 0.5 x 109/L
d. 血小板計數 < 100 x 109/L
e. 血紅素 (Hb) < 10 g/dL
24. 下列檢驗數值有任何不符合基準的狀況：
a. 血清總膽紅素 > 1.5 x ULN (正常值上限)，但吉伯特氏症(Gilber’s syndrome)患者不在此限。
b. 丙氨酸轉氨酶 (ALT) 或天門冬氨酸轉氨酶 (AST) > 1.25 x ULN
c. 鹼性磷酸酶 > 2.5 x ULN
d. 血清肌酸酐 > 1.5 x ULN
e. 進行篩選前2週內，國際標準化比值 (INR)、活化部份凝血活酶時間 (aPTT)
> 1.5 x ULN。
此項僅適用於未曾使用治療性抗凝血藥物之患者；使用穩定劑量之治療性抗凝血
藥物的患者不在此限。
25. 經心臟超音波或核醫心室功能檢查(MUGA)評估，左心室射血分數 (LVEF) < 50%。
26. 在第一療程開始前28天內接受重大外科手術，或在研究期間需要接受重大外科手
術。
27. 僅在流感季節(約10月至3月)接種流感疫苗。患者在第一療程開始前4週內及研
究期間不得接受活性減毒流感疫苗（例如：FluMist®)。

1. 主要納入條件：
要參與此項研究的患者必須符合以下標準：
1. 18歲以上，患有早期高風險性 (T1cN1; T2N1;T3N0)或局部晚期及發炎性乳癌(AJCC分期標準第三
期A-C)且適合先導性療法之女性患者。
2. 經組織學證實為高增殖能力或高惡性度且無其他分類(NOS)之單側侵入性乳管癌。
3. HER2陰性。經免疫組織化學染色技術(IHC)檢測確認HER2表現為0-1+，或HER2表現為2+，但原位
雜交技術(ISH)或其他基因放大測試皆無HER2基因表現異常擴增。
4. 雌激素受體(ER)及黃體激素受體(PgR)皆呈陰性反應(<1%)。
5. 必須提供以石蠟包埋(FFPE)的腫瘤檢體進行組織切片來檢測HER2, ER和PgR是否適合用於PD-L1表現的評估及探索性生物標記的研究。
注意：第一個治療週期結束後必須再次提供FFPE腫瘤檢體；手術組織(殘餘腫瘤或病理完全緩解的腫瘤區域)也應提供。
6. ECOG(美國東岸癌症臨床研究組織)體能狀態(PS)為0或1。
7. 在進行任何具體的篩選過程前已獲得參與此項試驗(由人體試驗委員會[IRB]/獨立倫理委員會[IEC]批准)的書面知情同意。
8. 願意且能夠遵守此計畫書內容。
9. 同意於先導性治療開始前、第一個療程結束後、先導性治療結束時(手術前)、術後輔助性化學治療結束時及後續2年的每年一次追蹤中提供血液樣本。
10. 未停經(未接受治療狀況下停經超過12個月)或手術絕育(卵巢切除或子宮切除)之女性患者：同意在治療期間及注射最後一劑試驗藥物後至少90天內禁慾或採用年失敗率小於1%之單一或複合式避孕方法。禁慾僅適用於其符合患者偏好及一般之生活形態之狀況。週期性禁慾法(例如：計算安全期、黏液徵狀體溫法)及性交中斷法不屬於可接受之避孕方法。年失敗率小於1%之避孕方法包含輸卵管結紮術、男性絕育、皮下植入式避孕器、正確使用複合口服型或注射型避孕藥及某些子宮腔內避孕器。此外，亦可同時使用2種避孕方法(例如；同時使用保險套和子宮頸帽兩種阻隔避孕器)以達到小於1%的年失敗率。但阻隔避孕法必須配合殺精劑使用。

2. 主要排除條件：
患者若符合以下任ㄧ條件則不適合參加本試驗：
1. 有雙側乳癌或轉移性乳癌(M1)的證據。
2. 組織學上不屬於高增殖能力或高惡性度且無其他分類(NOS)之侵入性乳管癌。
3. 依據美國臨床腫瘤協會(ASCO)/美國病理學家協會(CAP)2013年的臨床準則為HER2陽性(免疫組織化學染色技術(IHC)檢測為3+，或原位雜交技術(ISH)檢測為陽性)之患者不適合參與本試驗。
4. 懷孕或哺乳期女性。停經未滿一年或有完整生殖器官之停經前女性必須提供懷孕測試為陰性之證明文件。
5. 曾接受過化學治療、賀爾蒙治療或服用過任何治療惡性腫瘤的研究藥物。
6. 過去4週內曾接受過任何研究性治療。
7. 在第一療程開始前4週內已接種或可預期於研究期間需接種活體減毒疫苗。
8. 曾患過侵入性乳癌、曾患過或目前患有其他種侵入性惡性腫瘤。但已治癒的皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌不在此限。
9. 患有不論任何原因之高於第1級的運動或感覺神經病變。
10. 對嵌合抗體、人類化抗體、融合蛋白、人類白蛋白溶液與含鉑化合物有嚴重過敏、過敏性或其他超敏反應。
11. 已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab的任何成份過敏。
12. 曾接受過同種異體幹細胞移植或器官移植。
13. 患有自體免疫疾病，包含但不限於：系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、腸道
炎症、抗磷脂症候群引起的血管栓塞、韋格納肉芽腫、乾燥症候群、貝爾氏痲
痹、格林-巴利症候群、多發性硬化症、血管炎及腎小球腎炎。
14. 患有特發性肺纖維化(包含阻塞性細支氣管炎合併組織化肺炎)或於胸部電腦斷層
掃描中有活動性肺炎的證據。
15. 已知患有肝病，包括：活動性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎，以及肝硬
化、脂肪肝和遺傳性肝病。
16. 已知感染人體免疫缺乏病毒(HIV)、活動性Ｂ型肝炎(急性或慢性)或Ｃ型肝炎。曾
患有Ｂ型肝炎但已治癒(B型肝炎病毒核心抗體[anti-HBc]為陽性、B型肝炎病毒
表面抗原[HBsAg]為陰性)者不在此限。C型肝炎病毒抗體為陽性，但經聚合酶鏈
鎖反應(PCR)測試C型肝炎病毒RNA為陰性者亦不在此限。
17. 患有活動性肺結核。
18. 第一療程開始前4週內曾發生嚴重感染，包括但不限於：因感染之併發症住院治
療、菌血症或嚴重肺炎。或是第一療程開始前兩週內曾出現明顯的感染症狀。
19. 第一療程開始前2週內曾口服或靜脈注射抗生素。
20. 其他嚴重的疾病或醫療狀況，包含：充血性心臟衰竭病史、紐約心臟協會(NYHA)
第二級以上之充血性心臟衰竭、須以藥物治療之心絞痛或第一療程開始前6個月
內曾有不穩定型心絞痛、心電圖表現為透壁性心肌梗塞、第一療程開始前6個月
內曾有心肌梗塞引起的心因性中風或短暫性腦缺血發作(TIA)、控制不佳的高血壓
(收縮壓>180mmHg或舒張壓>100mmHg；但配合藥物控制良好的高血壓患者不在此
限)、瓣膜性心臟病或高危險性且控制不佳的心律不整。
21. 曾有控制不佳的癲癇或中樞神經系統疾病之病史，或患有可能妨礙受試者簽署同
意書或配合受試程序之精神殘疾。
22. 有嚴重且無法控制的感染(細菌或病毒)或控制不佳的糖尿病。
23. 血液檢查數值有任何不符合下列基準的狀況：
a. 白血球計數 (WBC) < 2.5 x 109/L
b. 絕對嗜中性白血球數 (ANC) <1.5 x 109/L
c. 淋巴球計數 < 0.5 x 109/L
d. 血小板計數 < 100 x 109/L
e. 血紅素 (Hb) < 10 g/dL
24. 下列檢驗數值有任何不符合基準的狀況：
a. 血清總膽紅素 > 1.5 x ULN (正常值上限)，但吉伯特氏症(Gilber’s syndrome)患者不在此限。
b. 丙氨酸轉氨酶 (ALT) 或天門冬氨酸轉氨酶 (AST) > 1.25 x ULN
c. 鹼性磷酸酶 > 2.5 x ULN
d. 血清肌酸酐 > 1.5 x ULN
e. 進行篩選前2週內，國際標準化比值 (INR)、活化部份凝血活酶時間 (aPTT)
> 1.5 x ULN。
此項僅適用於未曾使用治療性抗凝血藥物之患者；使用穩定劑量之治療性抗凝血
藥物的患者不在此限。
25. 經心臟超音波或核醫心室功能檢查(MUGA)評估，左心室射血分數 (LVEF) < 50%。
26. 在第一療程開始前28天內接受重大外科手術，或在研究期間需要接受重大外科手
術。
27. 僅在流感季節(約10月至3月)接種流感疫苗。患者在第一療程開始前4週內及研
究期間不得接受活性減毒流感疫苗（例如：FluMist®)。