臨床實驗

主要目標：
評估新型合併抗癌療法併用T-DXd的安全性與耐受性，並確認RP2D
次要目標：
(1)評估新型合併抗癌療法併用T-DXd在 RP2D 下的抗腫瘤活性
(2)評估血清中 T-DXd的 PK、抗 HER2 抗體總量及 MAAA-1181a
(3)評估 durvalumab 的 PK
(4)探討 T-DXd 和 durvalumab 的免疫原性

不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、劑量限制毒性 (DLT)、實驗室檢查結果

納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
–晚期或轉移性；
–具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
–根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
–根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
–針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
–針對患有 HR- 疾病的受試者：
o第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目實驗室數值
血紅素≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間≤1.5倍ULN
a肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] × 體重 (kg)」/「72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 × 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7足夠的治療洗除期
治療洗除期
重大手術≥4 週
放射療法包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine≥14 天
a允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
–對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
–若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]

納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
–晚期或轉移性；
–具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
–根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
–根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
–針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
–針對患有 HR- 疾病的受試者：
o第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目實驗室數值
血紅素≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間≤1.5倍ULN
a肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] × 體重 (kg)」/「72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 × 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7足夠的治療洗除期
治療洗除期
重大手術≥4 週
放射療法包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine≥14 天
a允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
–對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
–若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]

評估 TransCon IL-2 β/γ 單一療法或併用 pembrolizumab 的安全性和耐受性，並定義其最大耐受劑量 (MTD) 和第 2 期建議劑量 (RP2D)
評估 TransCon IL-2 β/γ 在劑量為 RP2D 時作為單一療法和併用pembrolizumab、標準照護 (SOC) 化療，或 TransCon TLR7/8 促效劑，或併用pembrolizumab 和 SOC 化療的安全性及耐受性

評估 TransCon IL-2 β/γ 單一療法或併用 pembrolizumab 的安全性和耐受性，並定義其最大耐受劑量 (MTD) 和第 2 期建議劑量 (RP2D)

評估 TransCon IL-2 β/γ 在劑量為 RP2D 時作為單一療法和併用 pembrolizumab、標準照護 (SOC) 化療，或 TransCon TLR7/8 促效劑，或併用 pembrolizumab 和 SOC 化療，或併用 SOC trastuzumab 或 SOC trastuzumab emtansine (T-DM1) 的安全性及耐受性

一般關鍵納入條件：
1.至少年滿 18 歲
2.能夠提供受試者同意書簽名
3.篩選時具有充足的器官功能
4.第 3 部分：ECOG 體能狀態為 0 或 1
5.第 4 部分：
oPembrolizumab 用於晚期治療情況下預期會有臨床活性，且試驗主持人認為參與本臨床試驗相較於任何其他現有療法更符合參與者最佳利益的腫瘤類型
o針對局部晚期、無法切除、復發性或轉移性疾病，接受不超過 2 線療法或治療療程
第 3 部分的特定關鍵納入條件（適應症特定劑量擴展群組）：
PROC（第 3 群組）：
1.有上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌的組織學或細胞學記錄的女性參與者
2.必須患有鉑類抗藥性卵巢癌，定義為在完成先前含鉑療法（至少 3 個週期）後 6 個月內癌症惡化
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
抗 PD-1 治療後黑色素瘤（第 4 群組）：
1.必須患有無法切除（第 III 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤，且在接受抗 PD-1 療法時惡化，或在接受輔助性抗 PD-1 療法後 <6 個月復發
2.必須在接受抗 PD-1 療法時或最後一劑抗 PD-1 療法的 3 個月內，根據 RECIST 1.1 判定為惡化
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病，且至少有一處最長直徑 ≥15 mm 的可安全觸及的病灶以便 IT 注射 TransCon TLR7/8 促效劑
2L + 子宮頸癌（第 5 群組）：
1.必須患有轉移性或復發性子宮頸癌，伴有骨盆腔區域外鱗狀細胞癌、腺癌或腺鱗狀癌組織學，且不適用於根治性治療
2.先前曾接受至少 1 種但不超過 2 種復發性或轉移性子宮頸癌全身性治療療程。輔助或新輔助情況下的化療，或併用放射療法不應視為復發性或轉移性疾病的先前全身性治療
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病

前導輔助性黑色素瘤（第 6a-c 群組）：
1.經組織學或細胞學檢查確認患有可切除的皮膚黑色素瘤，且屬於以下美國癌症聯合委員會 (AJCC) 腫瘤淋巴結轉移 (TNM) 分期之一：Tx 或 T1-4 和 N1b，或 N1c，或 N2b，或 N2c，或 N3b，或 N3c 和 M0
2.先前未曾因黑色素瘤接受放射療法或全身性抗癌療法
3.對於第 6c 群組，參與者必須至少有一處最長直徑 ≥15 mm 的可安全觸及的病灶，以便 IT 注射 TransCon TLR7/8 促效劑。
前導輔助性 NSCLC（第 7 群組）：
1.經組織學或細胞學檢查確認患有 NSCLC，必須不符合接受已知可行且可用的標靶治療（例如上皮生長因子受體 [epidermal growth factor receptor, EGFR] 突變、退行性淋巴瘤激酶 [anaplastic lymphoma kinase, ALK] 重組或 ROS 重組或 BRAF V600E 突變）的資格，並有可完全切除的疾病（腫瘤≥4 cm 或淋巴結陽性）。
2.先前未曾因 NSCLC 接受放射療法或全身性抗癌療法
3.根據 RECIST 1.1 標準，具有至少 1 個可測量目標病灶的可評估疾病
抗 PD-(L)1 治療後 NSCLC（第 8 群組）：
1.經組織學或細胞學檢查確認的轉移性（第 IV 期）鱗狀或非鱗狀 NSCLC
2.在抗 PD(L)-1 加上鉑類化療的治療以後，必須出現疾病惡化
3.必須曾接受或不符合資格接受已知可行且可用的標靶治療（例如，EGFR 突變、ALK 重組、ROS 重組或 BRAF V600E 突變）
4.在接受抗 PD-(L)1 治療期間或最後一劑抗 PD-(L)1 治療後 3 個月內，必須根據 RECIST 1.1 確定惡化
5.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
抗 PD-(L)1 治療後 SCLC（第 9 群組）：
1.經組織學或細胞學檢查確認的廣泛期 SCLC
2.在抗 PD(L)-1 加上鉑類化療的治療以後，必須出現疾病惡化
3.在接受抗 PD-(L)1 治療期間或最後一劑抗 PD-(L)1 治療後 3 個月內，必須根據 RECIST 1.1 確定惡化
4.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
抗 PD-1 治療後黑色素瘤（第 10 群組，TransCon IL-2 β/γ 單一療法）：
1.必須患有不可切除的（第 III 期）或轉移性（第 IV 期）黑色素瘤，且在抗 PD-1 治療時惡化或在輔助性抗 PD-1 治療後 <6 個月復發
2.在接受抗 PD-1 治療期間或最後一劑抗 PD-1 治療後 3 個月內，必須根據 RECIST 1.1 確定為惡化
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
3L + HER2+ 乳癌（第 11 群組，TransCon IL-2 β/γ 加 trastuzumab）：
1.必須患有目前美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學會 (College of American Pathologists, CAP) 或當地準則定義的 HER2+ 轉移性乳癌。
2.針對轉移性疾病情況曾接受至少 2 線抗 HER2 標靶治療
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
3L + HER2+ 乳癌（第 12 群組，TransCon IL-2 β/γ 加 T-DM1）：
1.必須患有目前 ASCO/CAP 或當地準則定義的 HER2+ 轉移性乳癌
2.針對轉移性疾病情況曾接受至少 2 線抗 HER2 標靶治療
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病
2/3L 子宮頸癌（第 13 群組，TransCon IL-2 β/γ 加 SOC 化療）：
1.必須患有骨盆腔外轉移性或復發性子宮頸癌，伴有鱗狀細胞、腺癌或腺鱗狀組織學，且不是根治性治療的候選人
2.曾接受至少 1 種但不超過 2 種復發性或轉移性子宮頸癌全身性治療療程。輔助或新輔助情況下給予的化療，或併用放射療法不應視為復發性或轉移性疾病的先前全身性治療療程
3.根據 RECIST 1.1，至少有 1 個目標病灶的可測量疾病

一般關鍵排除條件：
1.先前曾接受 IL-2 和變異株治療（所有參與者）或 TLR 促效劑治療（僅限第 3 部分第 4、5 和 6 群組）
2.活動性自體免疫疾病
3.重大心臟疾病
4.症狀性中樞神經系統轉移

主要目的
•針對所有受試者由當地病理學家評估，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療），在手術時的pCR（ypT0／Tis ypN0）率。
•針對所有受試者由試驗主持人評估，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）以及pembrolizumab搭配選擇性輔助性醫師選擇之治療（TPC）的EFS。
次要目的
•針對所有受試者，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）以及pembrolizumab搭配選擇性輔助性TPC的整體存活期（OS）。
•針對所有受試者由當地病理學家評估，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）在手術時的pCR-無乳腺管原位癌（DCIS）（ypT0 ypN0）率。
•針對所有高風險、早期TNBC受試者由當地病理學家評估，比較sac-TMT後接著carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）在手術時的pCR（ypT0／Tis ypN0）率。
•針對所有高風險早期TNBC受試者由試驗主持人評估，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）以及pembrolizumab搭配選擇性輔助性TPC的EFS。
•針對高風險、早期TNBC受試者，比較sac-TMT後接著使用carboplatin／paclitaxel相較於化學治療（均併用pembrolizumab做為前導性治療）以及pembrolizumab搭配選擇性輔助性TPC的OS。

pCR（ypT0／Tis ypN0）：在前導性全身性治療完成後，經蘇木紫伊紅染色法評估，完全切除的乳房檢體及所有採檢的區域淋巴結中未出現殘留的侵襲性癌症。
EFS：從隨機分配到發生以下任何事件的時間：疾病惡化以致無法進行手術、局部或遠端復發或因任何原因死亡，以先發生者為準。

若符合下列所有條件者，即具有納入本試驗資格：
受試者類型及疾病特徵
1.先前未接受治療的高風險、早期、非轉移性（M0）乳癌（BC），定義為依照第8版美國癌症聯合委員會（AJCC）標準，經由試驗主持人根據放射學和／或臨床評估所判定的下列任一原發性腫瘤（T）與區域淋巴結（N）合併分期：
•cT1c、N1-N2
•cT2、N0-N2
•cT3、N0-N2
•cT4a-d、N0-N2
註：是否存在遠端轉移（M0）要根據當地實務判定。除非試驗主持人認為臨床上有指示，否則不需要進行造影檢查來排除遠端轉移。
註：允許雙側腫瘤（即兩側乳房罹患同步性癌症）和／或多灶性（即同一象限內有2個個別病灶）／多中心性（即在不同象限內有2個個別病灶）腫瘤，以及發炎性BC，並應以T分期最晚期的腫瘤來評估是否符合參與資格。
2.受試者必須有中央證實的三陰性或HR低+／HER2-BC診斷。腫瘤必須是：
•三陰性，定義為根據*美國臨床腫瘤學會／美國病理學會（ASCO／CAP）指引，<1%的細胞中存在雌激素受體（ER）表現、<1%的細胞中存在黃體素受體（PgR）表現以及HER2-。
或
•根據*ASCO／CAP指引，HR低+／HER2-定義為1%至10%細胞中的ER低+表現和HER2-。HR低+／HER2-BC的受試者可以具有任何程度的PgR表現。
註：如果受試者患有雙側或多灶性／多中心性疾病，則所有病灶必須由中央證實為三陰性或HR低+／HER2-。
*ASCO／CAP 2018年HER2檢測指引[Wolff, A. C.,等人，2018]和2020年ER／PgR指引[Allison, K. H.,等人，2020]。
3.將取自原發性乳癌腫瘤（或在雙側或多灶性／多中心性疾病的情況下，取自每個乳房／病灶）的粗針組織切片，於篩選時提供給中央確認ER、PgR、HER2、滋養層細胞表面抗原2（TROP2）和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）狀態。
註：需要對BC診斷以及ER、PgR、HER2、TROP2、和PD-L1進行中央確認，以符合資格／分層條件。中央實驗室將用於上述分析之組織切片檢體的充足性進行確認。如果沒有提供足夠的腫瘤組織和／或無法透過檢體評估ER、PgR、HER2、TROP2和PD-L1，若試驗主持人認為延後開始療法是可接受的，則可提交額外組織一次。

排除條件
若符合任何以下條件者，即不得參與本試驗：
健康狀況
1.患有≥第2級周邊神經病變。
2.紀錄證實有嚴重乾眼症、嚴重瞼板腺疾病和／或眼瞼炎，或阻止／延遲角膜癒合的角膜疾病之病史。
3.患有需要免疫抑制藥物的活動性發炎性腸道疾病，或先前有發炎性腸道疾病（例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎或慢性腹瀉）的病史。

本試驗目的為：
- 測試手術前給予試驗藥物組合的安全性
- 了解手術前給予試驗藥物組合的效果為何

- 不良事件
- 因不良事件造成的試驗治療中止
- 病理完全反應

受試者類型及疾病特徵
1.受試者必須患有早期、新診斷、局部晚期、非轉移性（M0）和高風險疾病，疾病定義為依照現行美國癌症聯合委員會（AJCC）乳癌分期標準，經由試驗主持人根據放射學和／或臨床評估所判定的原發性腫瘤（T）與區域淋巴結（N）合併分期：
-cT1c、N1-N2
-cT2、N0-N2
-cT3、N0-N2
-cT4a-d、N0-N2
註：允許雙側腫瘤（即兩側乳房罹患同步性癌症）和／或多灶性（即同一象限內有2個個別病灶）／多中心性（即在不同象限內有2個個別病灶）腫瘤，以及發炎性乳癌，並應以T分期最晚期的腫瘤來評估是否符合參與資格。
2.受試者必須患有經中央確診的三陰性乳癌，定義為根據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會（ASCO／CAP）*指引，雌激素受體（ER）<1%、黃體素受體（PgR）<1%和人類表皮生長因子受體2陰性（HER2–）。需提供雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體2和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的狀態以符合資格／分層條件。
*美國臨床腫瘤學會／美國病理學會2018年人類表皮生長因子受體2檢測指引 [Wolff, A. C., et al 2018]和2020年雌激素受體／黃體素受體指引 [Allison, K. H., et al 2020]。
註：提供中央實驗室來自原發性腫瘤以及（適用時）每個病灶（雙側／多灶性／多中心性疾病）的個別腫瘤核心之粗針組織切片，以對每個乳房／病灶進行三陰性乳癌確認。如果受試者患有雙側或多灶性／多中心性疾病，則所有病灶必須為三陰性。
3.進行用於目前乳癌組織診斷之粗針組織切片的日期，於簽署知情同意的日期前少於29天。
註：針對在簽署知情同意之日期前29至56天之間取得的福馬林固定石蠟包埋腫瘤組織檢體或玻片，需要提供試驗委託者諮詢表。針對接受>1次組織切片進行組織診斷的受試者（例如患有雙側／多灶性或多中心性疾病的受試者），必須使用最早一次的組織切片日期以判定是否需要提供試驗委託者諮詢表。
人口統計資料
關於各國特定的要求，請參閱試驗計畫書附錄8。
4.提供知情同意時≥18歲的任何生理性別／社會性別之個人。
出生時性別為男性
5.如果有能力產生精子，則受試者在治療期間以及至少最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療所需的時間內，同意進行下列事項。每種試驗治療結束後需要繼續避孕的時間長度為：
-Pembrolizumab：無要求
-MK-5890：無要求
-Paclitaxel：95天
-Carboplatin：95天
-Doxorubicin：95天
-Epirubicin：95天
-Cyclophosphamide：95天
-Capecitabine：95天
-Olaparib：95天
•避免捐贈精子
加上以下其中一項：
•以不進行陰莖-陰道性行為做為其偏好及日常生活方式（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
•在與目前未懷孕之具有生育能力的非受試者進行陰莖-陰道性行為時，使用陰莖／外用保險套，「加上」伴侶使用一種額外的避孕方法（請參閱試驗計畫書第10.5.2.2節），因為保險套可能會破裂或洩漏
•使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。如果任何試驗治療的當地藥品仿單標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品仿單標示的要求。
註：如果受試者為無精子者（接受過輸精管切除或繼發性醫療原因，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實），則不需要避孕。
出生時性別為女性
6.如果在試驗治療期間以及最後一劑試驗治療後至少120天內未餵哺母乳，則出生時性別為女性的受試者符合參與資格。
7.具有生育能力的受試者如果未懷孕，並且根據當地法規的要求，在第一劑試驗治療前24小時內（尿液檢測）或72小時內（血清檢測）取得的高靈敏度驗孕（尿液或血清）呈陰性，則符合參與資格。若尿液檢測無法確認是否為陰性（例如結果不明確），則需進行血清驗孕。試驗治療期間與試驗治療之後的額外驗孕要求列於試驗計畫書第8.3.6節。
8.具有生育能力的受試者如果使用高度有效的避孕方法（每年失敗率<1%）且使用者依賴性較低，或若遵循將陰莖-陰道性交禁慾做為其偏好且平常即採行的生活方式（即長期且持續地禁慾），在試驗治療期間以及至少在最後一劑試驗治療後排除每種試驗治療所需的時間內遵守試驗計畫書附錄5所述的規定，則符合參與資格。此外，受試者同意在此期間不以生殖為目的向他人捐贈卵子（卵、卵母細胞）或冷凍／儲存卵子。每種試驗治療結束後需要繼續避孕的時間長度為：
oPembrolizumab：120天
oMK-5890：30天
oPaclitaxel：35天
oCarboplatin：185天
oDoxorubicin：185天
oEpirubicin：185天
oCyclophosphamide：185天
oCapecitabine：185天
oOlaparib：185天
註：試驗主持人應評估避孕方法失敗的可能性（亦即：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）與使用第一劑試驗治療之間的關聯性。具有生育能力的受試者使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品仿單標示的要求。試驗主持人應檢視受試者的醫療史、月經史與最近的性生活情況，以降低納入剛懷孕但未檢出之具有生育能力的受試者的風險。
知情同意
9.受試者（或法定代理人）已為試驗提供知情同意之紀錄。
關於各國特定的要求，請參閱試驗計畫書附錄8。
其他類別
10.人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的受試者必須進行抗反轉錄病毒治療（ART）使HIV獲得良好控制，定義為：
a.接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須在篩選時CD4+ T細胞計數≥350 cells/mm3
b.接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須已達到並維持病毒學抑制，定義為在篩選時及篩選前至少12週，使用當地可用的分析法確認HIV核糖核酸（RNA）濃度低於50或定量下限（低於偵測極限）。
c.建議受試者在過去12個月內不得發生任何定義為後天免疫缺乏症候群（AIDS）的伺機性感染。
d.接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須在進入試驗（第1天）前至少維持4週穩定的療程，且未變更藥物或調整劑量，並且同意在整個試驗過程中持續接受抗反轉錄病毒治療
11.B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且在隨機分配前檢測不到HBV病毒量，則符合資格。
註：受試者應在整個試驗治療期間繼續接受抗病毒療法，並在試驗治療完成後遵循當地的HBV抗病毒療法指引。
不需要進行B型肝炎篩選檢測，除非：
-已知有HBV感染的病史
-當地衛生主管機關規定必須進行
12.有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若篩選時無法測得HCV病毒量，則符合資格。
註：受試者必須在隨機分配前至少4週完成治癒性抗病毒療法。
不需要進行C型肝炎篩選檢測，除非：
-已知有HCV感染的病史
-當地衛生主管機關規定必須進行
13.隨機分配前28天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1。
14.有充足的器官功能，如表2所定義。檢體必須在隨機分配前14天內採集。
表2適當器官功能之實驗室數值
系統實驗室數值
血液
嗜中性白血球絕對計數（ANC）≥1500/µL
血小板≥100,000/µL
血紅素≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/La
腎臟
測量或計算之肌酸酐清除率b
≥ 60 mL/min
肝臟
總膽紅素≤1.5倍ULN，或針對總膽紅素濃度>1.5倍ULN的受試者，其直接膽紅素≤ULN
AST（SGOT）及ALT（SGPT）≤2.5倍ULN
凝血
國際標準化比值（INR）或凝血酶原時間（PT）
活化部分凝血活酶時間（aPTT）≤1.5倍ULN，除非受試者正在接受抗凝血療法，則只要PT或aPTT是在預期使用抗凝血劑的治療範圍內
ALT（SGPT）=丙胺酸轉胺酶（血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶）；AST（SGOT）=天門冬胺酸轉胺酶（血清麩胺酸草醋酸轉胺酶）；Cr=肌酸酐；CrCl=肌酸酐清除率；ULN=正常值上限。
a必須在不依賴紅血球生成素且過去2週內未輸注紅血球濃厚液（pRBC）的情況下才符合條件。
bCockcroft-Gault CrCl公式= [140–年齡（歲）] ×體重（kg） / [72 ×血清Cr（mg/dL）] × 0.85（適用於女性）
15.左心室射出分率經由心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估達到≥50%。
16.如果受試者有anthracycline暴露史，在完成試驗委託者諮詢表後，若累積終生劑量符合以下數值，則可符合資格：doxorubicin <100 mg/m2；epirubicin <180 mg/m2；mitoxantrone <40 mg/m2；idarubicin <22.5 mg/m2。
註：若已使用另一種anthracycline或超過一種的anthracycline，累積劑量不得超過相當於100 mg/m2的doxorubicin劑量。

健康狀況
1.有記錄顯示患有≥第2級周邊神經病變
2.在隨機分配前患有未受控制或重大心血管疾病，例如：
-過去6個月內有心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群病史或進行過冠狀動脈血管成形術／支架置入術／繞道術
-紐約心臟協會第二級到第四級之鬱血性心臟衰竭，或曾有紐約心臟協會第三級或第四級的鬱血性心臟衰竭病史。
先前／併用療法
3.先前曾接受抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、抗程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）或抗程序性細胞死亡蛋白配體2（PD-L2）藥物，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的藥物治療。
4.曾接受任何針對目前所診斷乳癌的治療，包括放射療法、全身性療法和／或決定性手術。
註：允許在卵巢刺激期間使用letrozole或其他藥物以保留生育能力。允許在預期對該乳癌進行化學治療時，為了保護卵巢而開始使用黃體生成素釋放激素類似物。
5.在隨機分配前4週或5個半衰期內（以較短者為準），曾接受先前的全身性抗癌療法，包括研究性藥物。
6.在第一劑試驗治療前30天內曾接種活性或活性減毒疫苗。允許接種不活化疫苗。
關於新冠併發重症（COVID-19）疫苗的資訊，請參閱試驗計畫書第6.5節。
先前／同時參與的臨床試驗經驗
7.在試驗治療前4週內曾接受研究性藥物或曾使用研究性醫療器材。
診斷性評估
8.在試驗治療前，已接受原發性腫瘤切除性組織切片和／或腋下淋巴結廓清術。
9.經診斷患有免疫不全，或者在第一劑試驗治療前7天內正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每日10 mg的prednisone等效藥物）或任何其他形式的免疫抑制療法。
10.已知在過去5年內患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潛在治癒性療法的受試者，不必排除。患有低風險早期前列腺癌（T1-T2a，Gleason分數≤6，並且前列腺特異性抗原[PSA] <10 ng/mL），不論是以明確意圖接受治療或在穩定疾病情況中積極監測下未接受治療的受試者，不必排除。
11.在過去2年內，患有需要接受全身性治療之活動性自體免疫疾病並需要改善病程進展的治療例如皮質類固醇或免疫抑製藥物。補充療法（例如甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇）是允許的。
12.有需要使用類固醇治療的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病。
13.需要全身性治療的活動性感染，且該治療不在試驗計畫書第5.1節允許的治療內。
14.有病史或目前的證據表示有任何狀況、療法、實驗室檢驗值異常或其他情況，經負責治療的試驗主持人認定可能混淆試驗結果或干擾受試者配合試驗要求之能力，以至於受試者參與試驗不符合其最佳利益。
15.有HIV感染且有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯爾曼氏症（Multicentric Castleman’s Disease）病史的受試者。
其他排除條件
16.對pembrolizumab、任何研究性藥物或試驗治療、其任何賦形劑和／或另一種生物療法嚴重過敏（≥第3級）。
17.有異體組織／實體器官移植的病史。
18.尚未從重大手術中充分復原或具有持續的手術併發症的受試者。
19.失去行為能力的受試者不符合參與本試驗的資格。
20.QTcF延長間期 ≥470 ms。
關於各國特定的要求，請參閱試驗計畫書附錄8。

比較Abemaciclib併用Fulvestrant相對於安慰劑併用Fulvestrant在試驗族群中的療效

由試驗主持人使用實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)評估判定無惡化存活期(PFS)

1.診斷為HR+、HER2-乳癌。
2.具有疾病惡化或復發的放射學證據
a)在CDK4和6抑制劑(palbociclib、ribociclib或abemaciclib)併用芳香環?抑制劑(aromatase inhibitor, AI) 作為晚期疾病初始療法的治療，或
b)在CDK4和6抑制劑(palbociclib、ribociclib或abemaciclib)併用內分泌療法 (endocrine therapy, ET)
3.必須經認定適合進行ET治療。
4.女性參與者必須因手術/自然停經、或抑制卵巢功能(而處於停經後狀態
5.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)量表的體能狀態(PS)為0或1分
6.能夠吞嚥膠囊和藥錠

1.有內臟危機、淋巴管擴散或軟腦膜癌病。
2.患有症狀性或未治療的中樞神經系統(CNS)轉移
3.在疾病復發/惡化和試驗篩選之間接受過任何介入性全身性療法。
4.接受過超過1線的療法治療晚期或轉移性疾病。
5.先前接受過化療治療MBC
6.先前曾接受fulvestrant、任何ER導向的研究性療法(包括SERD和非SERD)、任何PI3K、mTOR、或AKT抑制劑治療