臨床實驗

安全性導入
主要目標：
● 對於先前未曾為ABC 接受任何全身性抗癌療法的HR+/HER2- ABC 受試者，評估gedatolisib 合併ribociclib 與fulvestrant 的安全性和耐受性
● 確認gedatolisib 合併ribociclib 和fulvestrant 的第3 期建議劑量(RP3D)
次要目標：
● 依據指標ORR、反應持續時間(DOR) 以及6 和12 個月時的PFS，評估療效

第3 期(每個目標分別適用於第1 和2 群組)
主要目標：
● 依據各群組PFS (根據實體腫瘤反應評估標準[RECIST] 版本1.1，由盲性獨立中央審查[BICR] 評估) 的評估，比較gedatolisib 合併CDK4/6 抑制劑和fulvestrant (A 組) 與
fulvestrant 合併CDK4/6 抑制劑(B 組) 的療效
關鍵次要目標：
● 依據整體存活期(OS) 的評估，比較各組間的療效
● 比較各組間的安全性和耐受性

Safety Run-In
• Type, incidence, severity (as graded by National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v5.0), seriousness, and relationship to study medications of AEs and any laboratory abnormalities
• Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs), AEs graded according to NCI CTCAE v5.0, and dose reductions or modifications

Phase 3 Study (Each Objective Applies to Cohorts 1 and 2 Independently)
• Overall PFS using the KM method, where PFS is defined as the time from randomization to death or the first documented radiologically confirmed disease progression, whichever occurs first, using RECIST v1.1, as determined based on BICR

受試者須符合以下所有納入條件：
1. 簽署知情同意時年齡≥ 18 歲
2. 經組織學或細胞學資料確診患有晚期乳癌(ABC；不適合接受切除的局部晚期和／或轉移性乳癌)
3. 在完成(前導) 輔助性ET 期間或12 個月內疾病惡化
4. 允許曾接受下列療法：
a. 曾接受芳香環酶抑制劑或tamoxifen 作為(前導) 輔助性治療
b. 只有治療持續時間< 6 個月時，允許曾接受fulvestrant 或任何選擇性雌激素受體降解劑(SERD) 作為(前導) 輔助性治療
c. 曾接受(前導) 輔助性化療
d. 允許曾接受細胞週期蛋白依賴性激酶4 和6 (CDK4/6) 抑制劑作為(前導) 輔助性療法，除非疾病惡化是在CDK4/6 抑制劑治療期間或停藥後6 個月內發生
5. 依據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會(ASCO-CAP) 準則(2020)，使用符合當地標準的分析法，確診為雌激素受體陽性和／或黃體素受體陽性
6. 有依據ASCO-CAP 2018 年指引(Wolff 2018) 的HER2 免疫組織化學(IHC) 陰性記錄；若IHC 結果為+2 (不確定)，必須進行原位雜交檢測。
7. 根據當地評估，有依據實體腫瘤反應評估標準(RECIST) 版本1.1 的經放射影像確認可測量疾病記錄
a. 針對僅患有骨骼疾病的受試者：
i. 受試者必須至少有一處溶骨性骨骼病灶或混合型溶骨性／增骨性骨骼病灶，且具有可評估大小變化的可確認軟組織組成。
ii. 僅有增骨性骨骼病灶且無軟組織病灶的受試者不符合納入資格。
8. 受試者必須同意採集新鮮腫瘤切片、留存腫瘤組織或液體切片，並送交透過指定檢測進行PIK3CA 突變狀態中央評估。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態分數0 至2
10. 依據試驗主持人判斷，預期壽命> 6 個月
11. 受試者可在完成重大手術和放射療法後至少2 週開始用藥，且受試者必須已從副作用和併發症中恢復。
12. 在開始試驗治療前，任何先前全身性或荷爾蒙或標靶療法均必須進行2 週(或5 個半衰期，以時間較長者為準) 廓清期，而任何抗體治療均必須進行4 週廓清期。所有急性毒性均必須在隨機分配前達到緩解(先前抗癌療法的不良事件[AE] 已恢復至≤ 第1 級或更低；掉髮除外)。
14. 具有足夠的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能，定義如下：
a. 絕對嗜中性白血球計數≥ 1.5 × 109 /L (在第1 週期第1 天前7 天內未給予生長因子支持的情況下維持)
b. 血紅素≥ 9.0 g/dL (90 g/L) (在第1 週期第1 天前7 天內未輸血支持的情況下維持)
c. 血小板≥ 75 × 109 /L
d. 鉀濃度在正常限值內，或以補充劑校正
e. 鈣(依據血清白蛋白校正) 和鎂濃度在正常限值內，或者若試驗主持人判定不具臨床意義，則可為≤ 第1 級
f. 天門冬胺酸轉胺酶(AST) 和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3 × 正常值上限(ULN) (若無肝臟轉移) ；若侵犯肝臟腫瘤，則為AST 和ALT ≤ 5 × ULN
g. 總膽紅素≤ 1.5 × ULN (吉伯特氏症候群受試者的總膽紅素≤ 3.0 × ULN)
h. 使用Cockcroft and Gault 公式計算的肌酸酐清除率(CrCL) > 50 mL/min (可與醫療監測員討論體重較低且清除率40 至50 mL/min 受試者的納入)
15. 必須願意且能夠遵從試驗計畫書規定的評估時間表、治療計畫、實驗室檢測和其他試驗程序
16. 在進行任何試驗特定程序之前，能夠瞭解試驗的試驗性質並簽署受試者同意書
17. 必須符合其中一項條件：
a. 已停經的女性，定義為符合下列其中一項條件：
i. 年齡(簽署同意時) 18 至59 歲、在無其他病理或生理原因的情況下規律月經連續停止至少12 個月、且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH) 濃度在停經後女性實驗室參考範圍內的女性
ii. 月經連續停止至少12 個月≥ 60 歲女性(在簽署同意時)
iii. 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術或子宮切除術
iv. 醫學上確認為卵巢衰竭
b. 透過黃體生成素釋放激素(LHRH) 促效劑goserelin、促性腺激素釋放激素(GnRH) 促效劑leuprolide (Lupron Depot) 或等效藥物進行治療，以誘發化學性更年期的停經前／更年期女性
c. 依據附錄F，男性受試者應依據當地標準接受LHRH 促效劑，且必須在停止治療後最長2 年內避孕。
18. 具生育能力女性的驗孕結果必須為陰性；依據附錄F，具生育能力女性受試者必須依據當地標準和適用處方資訊使用避孕措施，最長直至中止治療後2 年。
 

受試者不得符合以下任何條件：
1. 排除同時罹患其他惡性腫瘤者。適用以下例外情況：
a. 先前患有緩解中的惡性腫瘤，但已治癒、無疾病惡化證據，且當地試驗主持人判定在試驗期間影響健康或存活之風險甚低
b. 允許患有經充分治療的非黑色素瘤皮膚癌或子宮頸原位癌。
2. 曾接受磷酸肌醇3-激酶(PI3K) 抑制劑、蛋白激酶B (AKT) 抑制劑或rapamycin 機轉標靶(mTOR) 抑制劑的治療
3. 先前曾為ABC 接受全身性抗癌療法
4. 患有第1 型糖尿病的受試者
5. 患有人類免疫缺乏病毒(HIV) 感染
a. 若CD4+ T 細胞(CD4+) 計數> 350 cells/μL，則可允許HIV 感染控制良好的受試者。
b. 有關無定義後天免疫缺乏症候群(AIDS) 之伺機性感染病史的受試者，若CD4+ T細胞(CD4+) 計數> 350 cells/μL 且確認治療遵從性，則可能可以符合納入資格。
6. 已知B 型或C 型肝炎病毒血清陽性或患有活動性病毒感染，除非可使用藥物適當控制
a. 若受試者的B 型肝炎表面抗原(HBsAg) 陰性，且B 型肝炎病毒(HIV) 的病毒去氧核糖核酸(DNA) 聚合酶連鎖反應(PCR) 測定結果為陰性，可符合資格。
b. 若受試者因接種疫苗而僅為B 型肝炎病毒表面抗體(HBsAb) 陽性，可符合資
格。
c. 有關C 型肝炎病毒(HCV) 抗體檢測陽性的受試者，若PCR 檢測結果為HCV 陰性，可符合資格。
7. 患有未治療或活動性的腦部或軟腦膜轉移
a. 患有中樞神經系統(CNS) 轉移且曾接受治療的受試者若符合下列條件，可納入試驗：
i. 不需要類固醇和／或抗痙攣劑的支持性療法
ii. 簽署知情同意前28 天內未發生新的癲癇發作和／或運動功能活動性神經功能衰退
8. 受試者患有晚期、症狀性、臟器擴散，短期內存在發生危及生命併發症的風險，包括器官轉移危急症狀和／或無法控制的積液(肋膜、心包膜、腹膜)，而需要重複引流
9. 有具臨床意義的心血管異常病史，例如：
a. 鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會[NYHA] 分類為第III 或IV 級[NYHA 1994])
b. 隨機分配前12 個月內曾發生心肌梗塞
c. 未受控制(或未治療) 且臨床上顯著的心律不整(例如：室性心搏過速) 、完全性左束支傳導阻滯、高度房室(AV) 傳導阻滯(例如：雙分支傳導阻滯、Mobitz 第二型和第三度AV 傳導阻滯) 、室上性、結性心律不整或傳導異常
d. 控制不良的高血壓，定義為收縮壓(SBP) ≥ 160 mmHg 和／或舒張壓(DBP) ≥ 10mmHg，且伴隨或未伴隨降血壓藥物(允許在隨機分配前開始或調整降血壓藥物)
e. 曾在隨機分配前6 個月內診斷出肺栓塞或深層靜脈栓塞
f. 長QT 症候群、特發性猝死或先天性長QT 症候群的家族病史，或以下任何一項：
i. 有尖端扭轉型心室搏動過速(TdP) 的危險因子，包括未矯治的低鉀血症或低鎂血症，或有臨床意義／症狀性心搏過緩病史
ii. 篩選時，無法在心電圖(ECG) 上確認(即無法讀取或無法判讀) 使用Fridericia 公式校正的QT 間期(QTcF)，或QTcF > 470 msec
g. 心臟射出分率超出機構正常範圍或< 50% (以較低者為準)
10. 任一眼患有活動性發炎或感染病症，或患有預期在試驗治療期期間需要手術的任何眼部病症
11. 有藥物誘發性症狀性間質性肺病(肺炎) 或肝炎的病史
12. 無法吞服口服藥物藥錠／膠囊，或已知因發炎性或短腸症候群而吸收不良
13. 已知對試驗藥物或其成分過敏
14. 試驗主持人認為無法接受試驗療法或無法遵從試驗要求的受試者
15. 目前有可能干擾受試者參與試驗或試驗結果評估的未受控制醫療、心理或社會狀況
16. 根據國家法規而適用時，受試者不得目前因司法或行政機關發布的命令而必須待在機構。
17. 懷孕或正在哺乳的女性
18. 同時參與另一項介入性臨床試驗

本試驗的目的為探討BT8009 作為單一療法和合併 pembrolizumab相對於化療用於局部晚期或轉移性尿道上皮癌參與者的療效及安全性。

群體 1：先前未曾接受治療
• 無惡化存活期測量期間為自隨機分配日起，直到盲性獨立中央審查依據實體腫瘤反應評估標準 1.1 版評估之首次疾病惡化記錄或死亡 (任何原因) 為止，以先發生者為準。
群體2：先前曾接受治療
• 客觀反應率測量方式為盲性獨立中央審查 依據實體腫瘤反應評估標準 1.1 版評估達到確認完全反應或部分反應的參與者百分比。

參與者必須符合以下試驗納入條件：
1. 能夠瞭解試驗程序，並簽署受試者同意書表示同意參加試驗。
2. 簽署受試者同意書時，年齡 ≥18 歲。
3. 經組織學或細胞學確診為腎、骨盆、輸尿管、膀胱或尿道的局部晚期 (無法手術切除) 或轉移性尿道上皮癌。
a. 組織學呈現混合特徵的參與者，必須有主要移行細胞樣式 (≥ 50%)。
4. 符合實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 1.1 版定義的可測量病灶。
a. 目標病灶若位於曾接受放射治療的區域，在放射治療後顯示出現惡化，則視為可測量。
5. 包含肌肉侵襲性尿道上皮癌或局部晚期或轉移性尿道上皮癌的封存或新鮮腫瘤組織，應可提交至中央實驗室。
6. 預期壽命 ≥ 12 週。
7. 足夠的器官功能：
a. 總膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，若為吉伯特氏症候群參與者，則 ≤ 3 倍 ULN
b. 血清白蛋白 ≥ 2.5 g/dL
c. 天冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 倍 ULN，若有肝轉移，則 ≤ 5 倍 ULN
d. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，若有肝轉移，則 ≤ 5 倍 ULN
e. 鹼性磷酸酶 ≤ 2.5 倍 ULN，若有肝或骨骼轉移，則 ≤ 5 倍 ULN
f. 估計腎絲球過濾率 (eGFR) ≥ 30 mL/min (以慢性腎病流行病學合作研究 [CKD-EPI] 肌酸酐公式並依患者體表面積調整後估計)
8. 國際標準化比值 (INR)/凝血酶原時間 (PT) ≤ 1.5 倍 ULN，除非參與者接受抗凝劑穩定劑量治療，且 PT 或部分凝血活酶時間 (PTT) 在預定使用之適當抗凝劑的治療範圍內。
9. 有生育能力的女性 (WOCBP) 驗孕結果為陰性 (篩選時血清驗孕結果為陰性，且第一劑前 72小時內尿液或血清驗孕結果為陰性)。
10. 有生育能力的女性及男性參與者，願意自篩選開始及整個試驗期間，直到最後一劑 avelumab 後至少 1 個月、最後一劑 pembrolizumab 後 4 個月、最後一劑BT8009 後 6.5 個月、最後一劑含鉑治療或 gemcitabine後 6 個月 (以最晚發生者為準)，遵循不低於臨床試驗促進小組 (CTFG，2020) 建議、失敗率 < 1% 的方式，採取高度有效的避孕方式。
11. 具生育能力的男性參與者必須同意，從第一劑到最後一劑 avelumab 後至少 1 個月、最後一劑 pembrolizumab 後 4 個月、最後一劑 BT8009 後 6.5 個月、最後一劑含鉑治療或 gemcitabine 後 6 個月 (以最晚發生者為準)，不可捐贈精子。女性從第一劑到最後一劑 avelumab 後 1 個月、最後一劑pembrolizumab 後 4 個月、最後一劑 BT8009 後 6.5 個月、最後一劑含鉑治療或 gemcitabine 後 6 個月 (以最晚發生者為準)，不可哺乳或捐贈卵子。
僅群體 1 適用的納入條件：先前未曾接受治療
12. 依試驗主持人的決定，有資格接受含鉑化療 (含 cisplatin 或 carboplatin 的化療)。Cisplatin 資格條件列於附錄 6。
13. 參與者先前不可曾接受全身性療法治療局部晚期或轉移性尿道上皮癌，但以下情況除外：
a. 允許先前曾接受局部膀胱內化療、局部手術 (若無法完全切除)、局部免疫療法、放射治療，前提是須在試驗治療開始前至少 4 週完成，且所有急性毒性皆已緩解。
b. 先前曾接受術前輔助/輔助化療或含細胞毒殺性小分子藥物(MMAE)治療，在完成治療後 > 12 個月復發。
c. 先前曾接受術前輔助/輔助免疫檢查點抑制劑治療 (CPI)，在完成治療後 > 12 個月復發
14. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS) ≤ 2。
15. 具有足夠的骨髓功能，包括以下條件：
a. 血紅素 ≥ 9 g/dL
b. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1500 cells/mm3
c. 血小板計數 ≥ 100,000 cells/mm3。
註：骨髓功能評估前 4 週不可給予紅血球 (RBC)，骨髓功能評估前 2 週不應給予血小板輸注或生長因子。
僅群體 2 適用的納入條件：先前曾接受治療
16. 參與者必須曾接受 ≥ 1 種全身性療法治療局部晚期或轉移性尿道上皮癌。包括術前輔助/輔助含鉑化療 (若完成治療後 12 個月內復發)。
17. 最近一次治療期間或之後，尿道上皮癌惡化或復發。
18. 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態 ≤ 1。
19. 具有足夠的骨髓功能，包括以下條件：
a. 血紅素 ≥ 8 g/dL
b. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1000 cells/ mm3
c. 血小板計數 ≥ 75,000 cells/mm3
註：骨髓功能評估前 4 週不可給予紅血球 (RBC)，骨髓功能評估前 2 週不應給予血小板輸注或生長因子。

參與者若符合以下任一項條件，即無法參與本試驗：
1. 急性角膜炎或角膜潰瘍。
2. 參與試驗期間必須使用人類細胞色素 P450 3A (CYP3A) 強效抑制劑或強效誘導劑或 P醣蛋白(P-gp)抑制劑治療，包括中草藥抑制劑或食物型抑制劑。
3. 目前需要使用高劑量皮質類固醇治療 (每天 > 10 mg prednisone 或等效藥物) 的狀況。
4. 已知對任何試驗介入治療的成分或對細胞毒殺性小分子藥物(MMAE)過敏。
5. 依試驗主持人判斷，近期重大手術後尚未充分復原 (不含置入血管通路)。
6. 第一劑前 30 天內接種活疫苗或減毒疫苗。
7. 已知有活動性癌性腦膜炎或未治療的中樞神經系統 (CNS) 轉移。
a. 先前曾治療腦轉移的參與者，如果在第一劑前病情穩定至少 4 週，未使用類固醇或使用穩定或調降劑量的 prednisone (每日 ≤ 10 mg) 或等效藥物，且沒有任何症狀，可以參加本試驗。
8. 糖尿病控制不良，定義為糖化血色素 (HbA1c) ≥ 8%。
9. 美國《國家癌症研究院不良事件常用術語標準》(NCI CTCAE) 第 2 級以上的周邊神經病變。
10. 肋膜積水控制不佳、心包積液或腹水，需要重複進行引流程序 (每月一次或更頻繁)。
11. 第一劑前高血壓 (HTN) 控制不良 (收縮壓 (BP) ≥ 150 mm Hg 或舒張壓 ≥ 95 mm Hg)。
12. 曾進行異體幹細胞移植或實體器官移植。
13. 活動性間質性肺病或非感染性肺炎，或曾患有間質性肺病或非感染性肺炎，而需要使用類固醇或其他免疫抑制藥物治療。
14. 曾使用導向其他刺激性或共同抑制性 T 細胞受體的藥物治療。
15. 治療開始前 2 週或 5 個半衰期內 (以較長時間為準)，曾使用全身性抗癌療法治療；允許以下例外情形：
a. 基準點影像檢查前 > 7 天完成尿道上皮癌相關骨骼或軟組織轉移的緩和性放射治療。
b. 使用促性腺素分泌激素 (GnRH) 促效劑進行雄激素去除療法。
c. 罹患荷爾蒙受體陽性乳癌的女性，接受 tamoxifen 或芳香環酶抑制劑輔助療法 ≥ 3年。
d.開始試驗治療前 > 28 天接受任何全身性抗癌免疫療法。
16. 第一劑試驗治療前 2 週或 5 個半衰期內 (以較長時間為準)，使用其他研究藥物治療，或是參加其他具治療意圖的臨床試驗。
17. 過去 2 年內，患有活動性自體免疫疾病且需要全身性治療 (即需要使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。
18. 接受免疫檢查點抑制劑時，曾發生任何第 3 級以上的免疫相關不良事件。
19. 已知感染人類免疫缺陷病毒 (HIV)，或罹患後天免疫缺乏症候群 (AIDS)。
a. 人類免疫缺陷病毒控制良好的參與者，如果納入時符合所有以下條件，可允許參加**：
i. 分化簇 (CD4+) 計數 ≥ 350 cells/uL；
ii. 人類免疫缺陷病毒病毒量 < 400 copies/mL；
iii. 過去 12 個月內未出現伺機性感染；
iv. 接受已確立的抗反轉錄病毒治療 (ART) 至少 4 週。
**不適用於中國。在中國，已知患有 HIV 或 AIDS 的參與者排除不可參加試驗。
20. 已知感染活動性 B 型肝炎，定義為表面抗原及/或抗 B 型肝炎核心抗體陽性。聚合酶鏈式反應檢驗結果陰性的參與者，允許使用適當的抗病毒治療。
21. 已知感染活動性 C 型肝炎，若 C 型肝炎病毒的抗體為陽性，病毒量也為陽性 (若抗體為陰性，則病毒量不適用)。曾治療 C 型肝炎感染的參與者，如果病歷記載病毒學反應持續 12 週以上，可納入試驗。
22. 曾發生其他活動性惡性腫瘤，可能干擾臨床試驗的安全性或療效分析。
23. 活動性全身性感染或發燒，非由既有惡性腫瘤導致，需要在試驗治療開始前 14 天內口服或靜脈輸注抗生素治療。接受預防性抗生素的參與者，可參加試驗。
24. 近期疑似發生相關的全身性病毒症候群，或需要檢疫/隔離，經試驗主持人判斷，在試驗治療開始前無法解除。
25. 依據試驗主持人的判斷，曾經或目前有證據顯示參與者的病症、治療或實驗室檢驗值異常，可能影響試驗結果、干擾參與者全程參與試驗，或是參加試驗不符合參與者最佳利益。第一劑試驗治療前 6 個月內，病歷記載參與者曾發生大腦血管事件 (中風或暫時性腦缺血)、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、充血性心臟衰竭或紐約心臟學會 (NYHA) 第 III或 IV 級症狀 (附錄 2)，或：
a. 依據 Fridericia QT 校正，靜態平均校正後 QT 間期 (QTc) >470 msec。
b. 任何增加 QTc 延長風險的因素，例如先天性 QT 間期延長症候群或 QT 間期延長症候群家族病史。
c. 靜態心電圖的心律、傳導或型態出現臨床重大異常 (依試驗主持人評估)，例如，左束支傳導完全阻滯、第三級心臟傳導阻滯等。
26. 已知有精神疾病或物質濫用問題，可能干擾參與者對試驗要求的配合度。
27. 曾患有史蒂芬強森症候群 (SJS)/毒性表皮溶解症 (TEN)/藥物反應合併嗜酸性白血球增多和全身性症狀 (DRESS)、急性廣泛性發疹性膿疱症 (AGEP)、多形性紅斑、對稱性藥物相關對磨部或屈側型疹病 (SDRIFE) 或狒狒症候群。
僅群體 1 適用的排除條件：先前未曾接受治療
28. 過去 12 個月內曾使用檢查點抑制劑治療其他惡性腫瘤。
僅群體 2 適用的排除條件：先前曾接受治療
29. 曾接受超過 1 種含鉑化療方案治療局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌。包括術前輔助/輔助化療 (若完成治療後 12 個月內復發)。使用 carboplatin 替代 cisplatin，不構成新的治療方案，前提是治療中未添加新的化療藥物。
30. 曾接受 enfortumab vedotin 或任何其他含細胞毒殺性小分子藥物(MMAE)療法治療。
31. 曾參加任何 BT8009 的研究試驗 (包括本試驗的群體 1)。
32. 先前尿道上皮癌治療 (包括放射治療或手術) 相關的臨床顯著毒性 (第 2 級以上) 持續存在。

1. Imlunestrant是否能幫助患有早期乳癌的試驗參與者。
2. Imlunestrant相較於標準照護內分泌療法的效果。

主要評估指標
無侵襲性疾病存活(IDFS)，不包含第二次非原發性侵襲性乳癌

1. 患者經診斷患有無證據顯示遠端轉移的ER+、HER2-初期侵襲性乳癌。
2. 患者曾接受至少24個月但不超過60個月的任何內分泌療法。
3. 患者可能曾接受(前導)輔助性化療和/或CDK4/6或PARP抑制劑標靶療法。
4. 根據臨床病理學風險特徵，患者必須被評估為有增加疾病復發的風險。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織量表的體能狀態為0或1分 。
6. 具有適當器官功能

1. 有任何證據顯示原發性乳癌診斷時有轉移性疾病(包含對側ALN)或發炎性乳癌
2. 患者先前接受輔助性內分泌療法ET期間，療法中斷連續6個月以上。
3. 篩選前，完成或中止先前輔助性內分泌療法ET ＞6個月的患者。
4. 先前乳癌病史的患者，但若為同側DCIS，且在≥5年前接受確定性局部區域療法治療者除外。
5. 試驗預計持續時間內、從篩選就診開始至最後一劑試驗藥物後180天懷孕、哺乳，或希望懷孕或讓他人受孕。
6. 不論使用時間，患者先前曾接受ET預防乳癌(tamoxifen或AI)或raloxifene。
7. 有任何其他癌症病史的患者
8. 根據試驗主持人的判斷，目前罹患嚴重的疾病將妨礙試驗參與

這個研究分為一期和二a期兩個部分。第一期臨床試驗旨在找到最大耐受劑量（MTD），以確定CAR001對復發/難治性實體腫瘤患者的安全性，而第二a期臨床試驗旨在評估經一期確認MTD後，探討復發/難治性於非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳癌（TNBC）、大腸直腸癌（CRC）或多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者中的潛在療效。

Phase I：
確定CAR001在受試者中的最大耐受劑量（MTD）。
Phase IIa：
客觀反應率(Objective response rate，ORR)：計算癌症患者完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的反應率。

1.Male or female subjects aged ≥ 18 years
2.For phase I part, subjects with histologically confirmed diagnosis of unresectable local advanced or metastatic solid tumor with expression of both PD-L1 and HLA-G positive are relapsed/refractory to at least two lines of standard-of-care therapy, or unwilling to undergo standard therapies.
Relapse is defined as disease progression after last regimen; refractory is defined as intolerable or progressing disease (PD), or stable disease (SD) to the last regimen.
For phase IIa part, subjects with histologically confirmed diagnosis of unresectable local advanced or metastatic TNBC, NSCLC, CRC or GBM with expression of both PD-L1 and HLA-G positive, and are relapsed/refractory to at least two lines of standard-of-care therapy, or unwilling to undergo standard therapies. Relapse is defined as disease progression after last regimen; refractory is defined as intolerable or progressing disease (PD) to the last regimen. The standard-of-care therapies of phase IIa for each disease are listed:
TNBC: Subject failed to anthracycline-containing (such as Doxorubicin and Epirubicin), taxane-containing (such as Paclitaxel and Docetaxel), antimetabolites (such as Capecitabine, Gemcitabine and Fluorouracil) or platinum-based (such as Cisplatin and Carboplatin) chemotherapy, microtubule dynamic inhibitor (such as Eribulin and Vinorelbine) and/or targeted therapy such as antibody drug conjugate (such as Sacituzumab govitecan-hzi) and PARP inhibitor, germline BRCA1/BRCA2 mutation (such as Olaparib and Talazoparib)
NSCLC: Subject failed to targeted therapies (according to the genetic testing results), such as Gefitinib and Afatinib and/or platinum-containing, pemetrexed, docetaxel chemotherapy with or without Immune checkpoint inhibitors (such as PD-1 or PD-L1 inhibitor: Atezolizumab, Nivolumab, and Pembrolizumab). For subject with non-squamous cell carcinoma using Immune checkpoint inhibitor, subjects should be with EGFR/ALK/ROS-1 wild type; for subject with squamous cell carcinoma using Immune checkpoint inhibitor, subjects should be with EGFR/ALK wild type.
CRC: Subject failed to chemotherapies (i.e. Folinicacid/ 5-fluorouracil/oxaliplatin (FOLFOX) and Folinicacid/ 5-fluorouracil/irinotecan (FOLFIRI)) and/or target therapies, including anti-EGFR (K-RAS and N-RAS wild type) (such as Cetuximab and Panitumumab) or anti-VEGF (such as Bevacizumab), Regorafenib and Lonsurf, according to the genetic testing results)
GBM: Subject failed to chemotherapy (such as Temozolomide (TMZ)) Carmustine implant (such as Gliadel Wafer) and/or anti-VEGF (such as Bevacizumab) treatment
3.With at least one measurable lesion as defined by RECIST1.1 (for TNBC, NSCLC or CRC) or RANO (for GBM)
4.Able to understand and sign the informed consent form (ICF)
5.Have a life expectancy of > 12 weeks
6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 1
7.Recovered from any previous therapy related toxicity to ≤ grade 2 at screening
8.With adequate renal function: serum creatinine ≤ 1.5X upper limit of normal (ULN); estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 50 ml/min
9.With adequate liver function: alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline phosphatase (ALP) ≤ 3X ULN or ≤ 5 X ULN if liver metastases; and total bilirubin ≤ 1.5 X ULN or ≤ 3 X ULN if due to Gilbert's disease.
10.With prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) ≤ 1.5X ULN
11.With adequate hematopoietic function:
−Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000 cells/μl
−Platelets ≥ 75,000 counts/μl
−Total white blood cell (WBC) ≥ 2,000 cells/μl
−Hemoglobin ≥ 8 g/dL

1.Has received autologous cell therapy or autologous tissue transplantation within 180 days before CAR001 infusion; or with a history of allogeneic or xenogeneic transplant, gene therapy or BiTE therapy
2.With known or suspected to be hypersensitivity to CAR001 or its excipients, such as DMSO or human serum albumin
3.With more than one kind of active diagnosed primary cancer
4.With active infection requiring systemic medication
5.With medical conditions who are receiving systemic steroid therapy >10 mg prednisone/day or equivalent dose, or other immune-suppressants in the past 2 weeks
6.With active infection of hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), human immunodeficiency virus (HIV), or human T-lymphotropic virus (HTLV) at the time of Screening. Suspected SARS-CoV-2 confirmed positive by PCR, or suspected tuberculosis infection.
Active HBV infection (chronic or acute), defined as having a positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) test during Screening. Subjects with a past or resolved HBV infection, defined as having a negative HBsAg test and a positive total hepatitis B core antibody (HBc Ab) test at screening are eligible for the study if HBV deoxyribonucleic acid (DNA) test is negative or ≤ 1000 copies/mL.
Active HCV infection, defined as having a positive HCV antibody test followed by a positive HCV ribonucleic acid (RNA) test during Screening. The HCV RNA test will be performed only for subjects who have a positive HCV test. Subjects with a history of treated HCV can be enrolled if negative by HCV PCR with investigator approval.
7.With acute cardiovascular disease; NYHA classification ≥ 3; or history of myocardial infarction during the past 6 months; or has active uncontrolled arterial hypertension by medical history; Or cardiac LVEF ≤ 40%, evidence of pericardial effusion as determined by an ECHO, and clinically significant pleural effusion; or uncontrolled cardiac arrhythmia; or cardiac enzyme levels including NT-proBNP > 450 pg/ml (age <50 yrs); > 900 pg/ml (age 50-75 yrs); > 1,800 pg/ml (age >75 yrs) by blood sampling. Per investigator’s judgment, would not make participation appropriate.
8.With historical or current auto-immune diseases, such as rheumatoid arthritis, type I diabetes, psoriasis or systemic lupus erythematosus
9.Has uncontrolled psychiatric disorder by medical history
10.Has CNS diseases except GBM or stroke (acute stroke within 6 months is excluded)
With treated CNS metastases (by whole brain radiation therapy, surgery or radiosurgery, etc.) are permitted on study if all of the following are met:
CNS metastases have been clinically stable for at least 4 weeks and baseline scans show no evidence of new or worsening CNS metastases
With medical conditions who are on a stable dose of ≤10mg/day of prednisone or equivalent for at least 2 weeks
11.Has received any investigational therapy from another clinical study within the last 4 weeks prior to CAR001 infusion
12.Inability to undergo radiological assessment, such as MRI or CT for any reason
13.Has received radiotherapy or chemotherapy within 2 weeks prior to CAR001 infusion (but palliative radiation therapy (R/T) for pain control are allowed); or targeted therapy or monoclonal antibodies within 4 weeks before CAR001 infusion
14.With historical record indicating a high disease burden, such as >5% bone marrow lymphoblasts or any peripheral blood lymphoblasts. Per investigator’s judgement would not be eligible for participation.
15.Has experienced severe CRS during previous treatments
16.Not suitable to participate the trial as judged by the investigator
17.With spinal cord compression, primary or metastatic brain tumors causing new neurological symptoms or unstable neurological symptoms, or those experiencing mass effect due to tumors requiring intervention therapy
18.Has received any therapy that target HLA-G
19.Female subject of childbearing potential who:
−Is lactating; or
−Has a positive pregnancy test result at eligibility checking; or
−Refuses to adopt at least two forms of birth control from signing informed consent to 1 year after the last administration of CAR001.
20.Male subject with a female spouse/partner who is of childbearing potential refuses to adopt at least two forms of birth control from signing informed consent to 1 year after the last administration of CAR001.
For exclusion criteria #19 and #20, acceptable forms of birth control include:
−Established use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception that have comparable efficacy (failure rate < 1 %), for example hormone vaginal ring or transdermal hormone contraception
−Placement of an intrauterine device or intrauterine system
−Barrier methods of contraception: condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps)

主要目的
•第1部分目的：評估在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之前使用patritumab deruxtecan（HER3 DXd）加pembrolizumab之前導性治療的安全性和耐受性。
•第2部分目的：比較在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之前使用HER3 DXd加pembrolizumab相對於carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用AC（doxorubicin/cyclophosphamide）／EC（epirubicin/cyclophosphamide）加pembrolizumab，在決定性手術時的病理完全反應（pCR）（ypT0／Tis ypN0）率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分目的：比較在carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用HER3 DXd加pembrolizumab相對於carboplatin／paclitaxel加pembrolizumab之後使用AC／EC加pembrolizumab在決定性手術時的pCR（ypT0／Tis ypN0）率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分：評估所有組別試驗治療的安全性和耐受性。

次要目的
•第2部分：評估所有組別在決定性手術當時達到pCR-無乳腺管原位癌（DCIS）（ypT0 ypN0）的比率，由當地病理學家進行評估。
•第2部分：評估所有組別中由試驗主持人評估的無事件存活期（EFS）。
•第2部分：評估所有組別的整體存活期（OS）。
•第2部分：評估所有組別中由試驗主持人評估的無遠端惡化／無遠端復發存活期（DPDRFS）。
•第2部分：由當地病理學家使用MD Anderson殘餘癌症負荷（RCB）計算器評估所有組別在決定性手術當時的RCB。

第1部分：
不良事件（AE）。
劑量限制毒性（DLT）。
因AE造成的試驗治療停止。
第2部分：
pCR（ypT0／Tis ypN0）：在前導性全身性療法完成後，經蘇木紫伊紅染色法評估，完全切除的乳房檢體及所有採檢的區域淋巴結中未出現殘留的侵襲性癌症。
AE。
因AE造成的試驗治療停止。

主要的納入條件包括但不限於以下：
•患有局部晚期、非轉移性（M0）乳癌，依照現行美國癌症聯合委員會（AJCC）標準定義的下列任一原發性腫瘤（T）與區域淋巴結（N）合併分期：cT1c、N1-N2；cT2、N0-N2；cT3、N0-N2；或cT4a-d、N0-N2
•患有經中央確診的三陰性乳癌或荷爾蒙受體（HR）低陽性（+）／人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性（-）乳癌，並將按照三陰性乳癌（TNBC）典範進行治療
•B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且檢測不到HBV病毒量，則符合資格
•有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若無法測得HCV病毒量，則符合資格
•分配／隨機分配前28天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1
•左心室射出分率（LVEF）經由心臟超音波（ECHO）或多頻道心室功能攝影（MUGA）於篩選時執行的掃描評估達到≥50%或≥正常值下限（LLN）

主要的排除條件包括但不限於以下：
•在隨機分配前患有未受控制或重大心血管疾病
•患有臨床上顯著的角膜疾病
•受人類免疫缺乏病毒（HIV）感染且有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯爾曼氏症病史
•先前曾接受抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、抗程序性細胞死亡配體1（PD-L1）或抗程序性細胞死亡配體2（PD-L2）藥物，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體的藥物治療
•曾接受任何針對目前所診斷乳癌的治療，包括放射療法、全身性療法和／或決定性手術
•先前已接受過抗人類表皮生長因子受體3（HER3）抗體，和／或由做為第一型拓撲異構酶抑制劑的exatecan衍生物（例如trastuzumab deruxtecan）組成的標靶抗體藥物複合體（ADC）治療
•患有轉移性（第IV期）乳癌或cN3淋巴結侵犯
•已知在過去5年內患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤
•已知患有活動性中樞神經系統（CNS）轉移和／或癌性腦膜炎
•有需要使用類固醇治療的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病，或無法透過標準診斷性評估排除的疑似間質性肺病（ILD）／肺炎
•患有需要全身性療法的活動性感染
•同時有活動性HBV和HCV感染
•由於併發肺部疾病而導致臨床上嚴重的呼吸系統損害