臨床實驗

主要目標
依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST)第 1.1版，比較治療組間由試驗主持人評估的無惡化存活期 (PFS)

次要目標
關鍵次要目標為：
比較治療組間的整體存活期 (OS)
依據RECIST v1.1，在基準期時有腦轉移的受試者中，比較治療組間由試驗主持人評估的PFS (依據試驗主持人評估的PFS.BM)
依據 RECIST v1.1，比較治療組間由試驗主持人評估的客觀反應率(ORR)
在基準期時有腦轉移的受試者中，比較治療組間的整體存活期(OS.BM)

其他次要目標為：
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由盲性獨立中央審查 (BICR)得到的PFS
依據 RECIST v1.1，在基準期時有腦轉移的受試者中，評定治療組間由 BICR得到的 PFS (依據BICR評估的PFS.BM)
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由 BICR得到的 ORR
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由試驗主持人評估的反應持續時間(DOR)
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由 BICR得到的 DOR
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由試驗主持人評估的臨床得益率(CBR；穩定疾病 [SD]或無完全反應 [CR]/疾病未惡化 [PD]維持 ≥ 6個月，或最佳反應達到 CR或部分反應 [PR])
依據 RECIST v1.1，評定治療組間由 BICR得到的 CBR
評定 tucatinib併用 T-DM1的安全性

依據 RECIST 版本 1.1 的 PFS，由試驗主持人評估判定

1.由試驗委託者指定的中央實驗室組織學確認的 人類表皮生長因子受體 2 陽性 (HER2+) 乳癌
2.先前以任何方式接受 taxane 與 trastuzumab 治療 (單獨或合併) 的治療史。
3.最近一次 全身性療法後無法切除之 局部晚期或轉移性乳癌惡化 ，或無法耐受最近一次全身性療法
4.可以實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版 評估、可測量或不可測量的疾病
5.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1
6.中樞神經系統 (CNS) 納入條件 －根據篩選顯影腦部核磁共振造影 ( MRI)，受試者必須具備下列至少 一個 條件：
a.無腦轉移佐證
b.未治療且不需要即刻接受局部療法的腦轉移
c.先前曾接受治療的腦轉移
1.先前接受局部療法治療的腦轉移可為治療以來穩定或先前的局部 CNS 療法後惡化，前提是並無即刻需要局部療 法再治療的臨床指徵
2.針對新發現病灶或先前已治療並惡化之病灶而接受 CNS 局部療法治療的受試者，若符合所有下列條件即具備納入資格：
i.自立體定位放射治療 (SRS) 以來距第一劑試驗治療前 至少間隔7 天 的時間、自全腦放射療法 (WBRT) 以來距第一劑試驗治療前至少間隔 14 天的時間，或自手術切除以來至少間隔28 天的時間
ii.有其他可評估疾病部位
3.必須具有任何 CNS 治療的相關紀錄，針對目標及非目標病灶進行分類

1.先前曾接受tucatinib、妥復克(afatinib)、trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)，或任何其他試驗性抗HER2、抗表皮生長因子受體(EGFR)或HER2 酪胺酸激酶抑制劑(TKI)藥劑的治療。開始試驗治療前12 個月內曾接受泰嘉錠(lapatinib)或neratinib 治療(除非這些藥物的給藥期間≤ 21 天，且停藥原因非為疾病惡化或重度毒性)。先前曾以pyrotinib 治療復發性或轉移性乳癌(mBC) (除非pyrotinib 的給藥期間≤ 21 天，且停藥原因非為疾病惡化或重度毒性)。
2.CNS 排除條件－根據篩選對比腦部MRI，受試者不得具有任何下列情況：
a.任何未治療且大小> 2 cm 的腦部病灶
b.持續使用皮質類固醇以控制腦轉移症狀，每日總劑量> 2 mg 的dexamethasone (或等效劑量)。
c.任何經認定需要即刻接受局部療法的腦部病灶
d.試驗主持人記錄到已知或復發的軟腦膜疾病
e.控制不佳的全身或複雜型局部癲癇發作
 

主要目的：評估palazestrant在90和120 mg劑量等級下的安全性。

次要目的：根據當地試驗主持人對90和120 mg劑量等級的palazestrant的評估，來評估ORR、DoR、DCR、CBR和PFS；評估palazestrant在90和120 mg劑量等級下的PK。

探索性目的：評估palazestrant在90和120 mg劑量等級下，與健康相關的PRO自基期以來的變化。

安全性和耐受性，透過AE、SAE、劑量調整、臨床實驗室參數(即血液學、化學和凝血)、ECG和生命徵象測量評估

1.參與者年齡≥ 18歲。
2.參與者願意且能夠參與並遵守所有試驗要求，並在開始任何試驗程序之前提供已簽署並註明日期的參與者同意書。
3.參與者患有經組織學或細胞學證實的乳腺癌，並且有證據顯示其為不適合接受治癒療法的局部晚期或轉移性乳癌。
4.參與者必須患有經當地實驗室檢測證實的ER+、HER2-乳癌(優先採用最近的腫瘤組織檢體)。ER和HER2檢測，必須根據美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)-美國病理科學會(CAP)指引按照以下方式進行和記錄：
a)ER陽性腫瘤，免疫組織化學(IHC)染色≥ 1% (如ASCO-CAP ER檢測指引[Hammond 2010]中所定義)，有或無黃體素受體陽性，且
b)HER2陰性腫瘤，其細胞膜蛋白表現的免疫組織化學結果為0或1+，或原位雜合得到陰性結果，如ASCO-CAP HER2檢測建議中所定義(Wolff 2013; Wolff 2018)。
5.參與者必須患有符合下列其中一項的可評估疾病：
a)可測量的疾病，即根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版有至少一個可測量病灶。(只有自放射線照射以來有明顯的惡化徵象時，先前放射線照射部位的病灶才能被視為可測量的病灶)，
或
b)如果不存在可測量的疾病，涉及骨頭的疾病，具有至少一個可利用電腦斷層掃描(CT)/磁振造影(MRI)評估的骨溶性或混合骨溶性/成骨性骨病灶。先前曾接受骨骼放射治療的參與者，必須在非放射線照射區域至少有1個可評估的病灶。
6.參與者之前必須曾接受1或2線ET，包括併用CDK 4/6抑制劑治療晚期或MBC，並且符合以下所有條件：
a)最近一項ET的持續時間必須至少為6個月。
b)先前一線的ET必須是與CDK 4/6抑制劑併用。
c)對於轉移性情境中的先前治療，疾病惡化必須是在治療期間或每項治療結束的28天內發生，包括使用CDK 4/6抑制劑併用ET的治療。因毒性而停止但沒有惡化的參與者不符合此條件。
d)在輔助ET (包括併用CDK 4/6抑制劑)期間或結束後12個月內的惡化，將算成先前其中一項MBC療法。
e) 註：在輔助ET (包括併用CDK 4/6抑制劑)的前2年內疾病復發的參與者不符合資格。
7.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)分數為0或1。
8.參與者在篩選期間必須具有以下實驗室檢驗值：
a)使用慢性腎病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式，腎絲球過濾率估計值(eGFR) ≥ 30mL/min。
b)總膽紅素≤ 1.5 x正常值上限(ULN) (證實患有吉伯特氏症的參與者，則為≤ 3.0 x ULN)。
c)天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶≤ 3.0 x ULN (肝臟轉移病患則為≤ 5.0 x ULN)。
d)血紅素≥ 9.0 g/dL，且在第一劑試驗治療前的最後4週內，無需輸注紅血球或使用造血生長因子。
e)血小板 ≥ 75 x 109 cells/L。
f)絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109cells/L，且在第一劑試驗治療前的最後4週內，未曾使用造血生長因子。
g)凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR) ≤ 1.5 x ULN，活化部分凝血活酶時間(aPTT) ≤ 1.5 x ULN。如果接受長期抗凝血治療，則INR必須在第一劑試驗治療之前穩定至少4週，並且落在治療範圍內。
h)根據美國國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)第5.0版，鉀、鈉、鈣(針對白蛋白校正後)和鎂的檢驗值≤第1級。如果第一次篩選評估異常，則可以重複化學評估最多2次(參與者可以在重新評估之前接受適當的補充或治療[例如：補充鉀以治療低血鉀])。
9.在開始試驗治療時，先前抗癌療法產生的任何毒性必須已緩解或根據NCI CTCAE第5.0版的定義≤第1級，但≤第2級的掉髮和無月經為例外。
10.女性參與者可以處於停經前、停經期或停經後。停經前和停經期女性參與者必須願意在第一劑試驗治療之前接受GnRH (LHRH)促效劑，並持續至治療期結束。除非參與者符合以下條件之一，否則女性參與者均視為處於停經前或停經期：
a)紀錄顯示曾接受雙側卵巢切除術。
b)年齡≥ 60歲且無月經(距最後一次月經已有≥ 1年)。
c)年齡< 60歲且無月經(距最後一次月經已有≥ 1年)，無其他病理或生理原因(包括正在進行或最近的化療、tamoxifen或toremifene或GnRH[LHRH]促效劑治療)，且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後女性的實驗室檢驗值參考範圍內。
d)年齡< 60歲、過去12個月內曾使用tamoxifen或toremifene，且在接受tamoxifen或toremifene治療前記錄12個月的無月經，並且血清雌二醇和FSH濃度落在停經後女性的實驗室檢驗值參考範圍內。
11.具有生育能力的女性必須願意在試驗期間以及最後一劑試驗治療後90天內或更長時間(若當地標準照護(SOC)藥物(fulvestrant、anastrozole、letrozole或exemestane)處方資訊要求)堅持使用高度有效的避孕，並不得捐贈卵子：
a)高度有效的避孕方法必須包括以下其中一項：
•完全禁慾(符合參與者偏好且平常採行之生活方式時)。週期性禁慾(例如：安全期、排卵、徵狀體溫、排卵後期法)與性交中斷法皆為不可接受的避孕方法。
•第一劑試驗治療前至少6週內曾進行女性絕育(曾接受雙側卵巢切除術合併或未合併子宮切除術，或接受全子宮切除術，或雙側輸卵管切除術)。在只實施卵巢切除術的情況下，則必須透過後續荷爾蒙濃度評估確認女性的生殖能力。
•雙側輸卵管結紮術。
•放置非荷爾蒙子宮內避孕器(IUD)。
•輸精管結紮的伴侶。
•女性參與者的男性伴侶，必須願意在試驗期間以及最後一劑試驗治療後90天內或更長時間(若當地SOC藥物處方資訊要求)堅持使用高度有效避孕。以上說明針對女性參與者的高度有效避孕方法。
b)此外，具生育能力的女性必須符合以下所有條件：
•非懷孕中，以開始試驗治療前的陰性血清驗孕(β人類絨毛膜促性腺激素)結果證實。
•非哺乳中。
c)女性參與者均視為具有生育能力，除非她符合以下條件之一：
•年滿60歲。
•曾接受子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術。
•經醫學證實的卵巢早衰(以血清雌二醇和FSH濃度證實)。
•已停經(無月經≥ 12個月)，而且未使用干擾卵巢功能的藥物。
12.男性參與者必須願意在第一劑試驗治療之前和試驗治療期間使用GnRH (LHRH)促效劑、不得捐精，並且在試驗期間和最後一劑試驗治療後90天或更長時間(若當地SOC藥物(fulvestrant、anastrozole、letrozole或exemestane)處方資訊要求)堅持使用高度有效避孕。
高度有效的避孕方法必須包括以下條件之一：
a)紀錄顯示接受輸精管結紮成功。
b)對於尚未接受輸精管結紮成功以及身為具有生育能力女性之伴侶的參與者，其伴侶必須遵守以下任何一項：
•根據當地實際執行狀況，荷爾蒙避孕 + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。
•IUD (荷爾蒙或非荷爾蒙)。
•根據當地實際執行狀況，雙側輸卵管結紮 + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。
•根據當地實際執行狀況，Depo-Provera + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。
c)完全禁慾(符合參與者偏好且平常採行之生活方式時)。

1.根據試驗主持人的臨床判斷，罹患有症狀的內臟疾病、即將發生的器官衰竭，或任何其他使參與者不符合內分泌單一療法(包括SOC ET)資格的原因。
2.已知對palazestrant或其劑型成分有過敏反應史。
3.已知對fulvestrant、anastrozole、letrozole或exemestane (或其任何賦形劑)有過敏反應史，除非使用這4種治療選項中的其他3種之一進行治療是適當的療法。
4.先前曾在晚期/轉移情境下接受化療(包括抗體藥物複合體)。
註：在轉移情境下開始第一項ET前，曾接受針對早期乳癌的新輔助/輔助化療或針對新發寡轉移疾病曾接受一項化療的參與者，符合受試資格。
5.曾接受elacestrant治療或試驗性ER導向療法(包括選擇性雌激素受體降解劑[SERD]和非SERD)。
6.之前在以下時間範圍內，曾接受抗癌或試驗性藥物治療：
a)Fulvestrant (最後一次注射)發生在第一劑試驗治療的< 28天前。
b)在第一劑試驗治療的< 14天前，曾使用任何其他ET、CDK 4/6抑制劑、everolimus、tacrolimus、alpelisib或聚二磷酸腺苷[ADP]核糖聚合酶(PARP)抑制劑。
c)在第一劑試驗治療的< 28天或5個半衰期(以較短者為準)前，接受任何試驗性抗癌藥物治療。
7.已知罹患活動性或有症狀的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病或脊髓壓迫而需要立即進行針對CNS的治療，或在第一劑試驗前的最後2個月內未表現出臨床和放射學穩定性的參與者。
8.罹患其他先前或併發的惡性腫瘤，其在第一劑接受試驗治療之前疾病消失的時間未達到至少3年，但以下為例外：經適當治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌；在簽署參與者同意書(ICF)時為了先前或併發的惡性腫瘤同時接受治療的參與者，不符合資格。
9.在第一劑接受試驗治療藥物前6個月內，曾經或持續患有心臟功能受損或具臨床意義的心臟病，例如：
a)不穩定型心絞痛或心肌梗塞。
b)鬱血性心臟衰竭，紐約心臟學會(NYHA)≥第3級。
c)已知經證實的左心室射出分率< 50% (篩選時的檢測非強制性檢測)。
d)有症狀或未受控制的心房顫動，或任何其他具臨床意義且未受控制的心律不整。
10.篩選期間紀錄顯示休息時心搏過緩< 50次/分鐘(bpm) (接受理學檢查或12導程心電圖[ECG]時)。
11.篩選期間出現有症狀的低血壓，收縮壓< 90 mmHg和/或舒張壓< 60 mmHg (接受理學檢查時)。
12.在篩選期間，根據Fridericia校正公式計算的校正後QT間期(QTcF) > 480毫秒(連續三次ECG的平均值)。
註：無法確定QTcF (即：無法讀取或無法判讀)的參與者，不符合參與本試驗的資格。
13.在接受第一劑試驗治療前6個月內有腦血管疾病的病史。
14.在接受第一劑試驗治療前6個月內有肺栓塞或深層靜脈血栓的病史，或者經試驗主持人判定參與者有較高的血栓形成風險(允許接受長期抗凝血治療)。
15.患有活動性感染而必須接受靜脈注射(IV)抗微生物療法。
16.先前或目前罹患可能會影響palazestrant和AI吸收的胃腸道疾病(例如活動性發炎性腸道病、慢性腹瀉、短腸症候群或重大上消化道手術，包括胃切除術，還包括藥錠吞嚥障礙)。
17.已知患有具活性的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(除非當地法規要求，否則不強制進行檢測)。
註：患有HIV感染的參與者，若已接受抗反轉錄病毒治療(ART)至少28天、CD4+ T細胞(CD4)計數≥ 350 cells/μL、HIV病毒量< 400 copies/mL，而且在第一劑試驗治療之前的過去12個月內未發生可用於定義愛滋病(AIDS)的伺機性感染，則符合資格。ART不可列於禁用藥物清單中，並且在納入前必須考慮藥物與試驗治療產生交互作用的可能性。
18.已知患有活動性病毒性肝炎或其他肝炎(例如B型肝炎病毒[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、已知具臨床意義的肝病病史而與Child-Pugh B級或C級相符、目前酗酒，或肝硬化(除非當地法規要求，篩選檢測並非必要)。
註：活動性HBV肝炎定義為B型肝炎表面抗原陽性[HBsAg (+)]。
患有HBV肝炎且HBsAg (+)或B型肝炎核心抗體陽性[抗HBc (+)]的參與者，如果在篩選期間HBV病毒量< 1000 copies/ml (或< 200 IU/ml)並於試驗期間接受抗HBV療法，則符合受試資格。抗病毒療法不可列於禁用藥物清單中，並且在納入前必須考慮藥物與試驗治療產生交互作用的可能性。
註：活動性HCV肝炎定義為HCV抗體(Ab)陽性且HCV-RNA高於偵測下限。
19.具臨床意義的共病症，例如未受控制的肺部疾病、活動性感染、精神疾病或任何其他病症，而可能影響參與者參與本試驗的能力或因其他原因有可能混淆試驗結果。
20.已知患有出血疾病，且經試驗主持人認定如果選擇fulvestrant作為SOC，將導致無法使用fulvestrant。
21.在投予第一劑試驗治療前的28天內接受放射療法。
22.在投予第一劑試驗治療前的28天內接受重大手術。
23.如果參與者被隨機分配到SOC ET組，則具有所選SOC ET藥物在當地處方資訊中的任何禁忌症。

這項主要試驗將針對已完成(前導性)輔助性化療並接受過手術的ER+、第2型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)的EBC參與者，評估giredestrant相對於醫師選擇的(TPC)內分泌療法之療效與安全性。

為了證明giredestrant優於對照治療。

納入條件
受試者需符合下列所有條件，才具有參與試驗資格：
1.能夠提供已簽署的受試者同意書之受試者，包括配合受試者同意書及本試驗計畫書所列出的要求與限制。
2.簽署受試者同意書當時年齡 ≥ 18歲的受試者(停經狀態不拘的女性，以及男性) (在臺灣，將只納入年滿20歲的患者)。
○針對女性：停經後或停經前狀態，定義如下：
若符合下列任何定義，該受試者即視為停經後：
-曾接受雙側卵巢切除術
-≥ 60歲
-＜ 60歲，在未使用化療或卵巢抑制劑下，停經12個月以上，並且濾泡刺激素(FSH)及雌二醇落在停經範圍內
停經前或更年期(即：不符合停經後條件)
3.紀錄有雌激素受體陽性(ER+)腫瘤的受試者，其以免疫組織化學染色法(IHC)對原發疾病檢體進行局部評估，並根據美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)/美國病理學家學會(CAP)指引或歐洲腫瘤學學會(ESMO)指引或其標準符合ASCO/CAP或ESMO指引的任何國家指引定義為 ≥ 1%的腫瘤細胞染色為陽性。
4.紀錄有第2型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)腫瘤的受試者，其針對原發疾病檢體進行局部評估，並根據ASCO/CAP指引或ESMO指引或其標準符合ASCO/CAP或ESMO指引的任何國家指引定義。
5.患有多中心性(同一乳房的不同象限內有兩個以上的腫瘤病灶)和/或多灶性(在乳房的單一象限內有兩個以上的腫瘤病灶)乳癌的受試者，若所有檢查過的腫瘤符合ER陽性和HER2陰性的病理標準，也符合資格。
–雙側同時患有侵襲性乳癌的受試者，若所有經組織病理學檢查過的腫瘤符合ER陽性和HER2陰性的病理標準，則符合資格。
6.受試者必須已接受其原發性乳房腫瘤以及腋下淋巴結(ALND及/或SLNB)的確定性手術。除下述情況外，已切除之邊緣檢體的範圍在組織學上必須為無侵襲性腫瘤和/或當地病理學家依據國際及/或當地指引確定的乳管原位癌(DCIS)成分。若病理學檢查證實切除線上有腫瘤，通常可進行額外切除以得到乾淨的邊緣。若再次切除後，已切除之邊緣仍有腫瘤表現，病患必須進行乳房切除術方可符合資格。需要注意的是，邊緣為小葉原位癌(LCIS)陽性的病患，不需額外切除即可符合資格。
-對於接受乳房切除術或深部邊緣與胸肌膜相鄰的擴大局部切除術之受試者，即在顯微鏡下發現深部邊緣陽性的受試者，只要進行胸壁放射治療即可符合資格。若未患有其他嚴重疾病(根據當地規範進行放射療法)，前緣呈陽性的受試者可能符合資格。
-疑似鎖骨上或乳內淋巴結轉移的受試者，應依照當地標準規範進行治療。
-若給予放射治療(例如，乳房切除術後或乳房腫塊切除術後)，應根據標準規範進行，且可與試驗內分泌治療併用。
7.已接受輔助性化療的受試者，必須在隨機分配之前完成輔助性化療。受試者可能也接受了前導性化療。接受最後一劑輔助性化療與隨機分配之間至少需要21天的清除期。
-不適合接受輔助性化療或拒絕化療的受試者則允許參與。
8.先前抗癌療法或外科手術的所有急性毒性作用均已緩解至美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE)第5.0版的等級1或更佳的受試者(禿髮、等級 ≤ 2 之周邊神經病變、關節痛或依據試驗主持人判斷未視為受試者安全性風險的其他毒性除外)。
9.曾接受(前導性)輔助性化療和/或手術，並且先前未接受內分泌療法，但要在確定性乳癌手術後12個月內納入的受試者，即符合資格。
10.必須已確認有適合生物標記檢測的未治療原發乳房腫瘤組織檢體(即具有代表性留存的福馬林固定石蠟包埋[FFPE]的組織塊[建議]，或15 - 20張載有未染色、新切的連續切片之載玻片)之受試者，並提供相關的去識別化病理報告。雖然最好為15-20張載玻片，但如果僅有10-14張載玻片，個體仍可能符合試驗資格。
為根據Ki67分數確定資格，篩選期間必須提交任何在接受全身性療法前取得的乳房腫瘤組織檢體，由中央病理實驗室進行檢測。
11.接受輔助性化療或未接受化學治療的受試者須具有以下項目：
–無病理學上淋巴結侵犯(pN0)，以及有大於1 cm的原發腫瘤，必須具有試驗計畫書所列的至少一項特徵(中度風險)。
或
–病理學上淋巴結陽性疾病(顯微和/或肉眼可見腫瘤侵犯，≥ pN1)，並將根據試驗計畫書中定義的標準分層為中度或高度風險。
同側乳內和/或鎖骨上淋巴結呈陽性的受試者，不論其腋下淋巴結侵犯與否，均分層為高風險族群。
12.接受前導性化療的受試者須在前導性化療後在淋巴結有疾病殘留(≥ypN1)，並且將根據試驗計畫書中所述的疾病特性分層至中度或高度風險。
13.患有任何pT原發性腫瘤和任何於試驗計畫書(高風險)所列之pN2或任何pT原發性腫瘤及pN3或pT4原發性腫瘤以及任何pN的受試者。
14.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0、1或2的受試者。
15.能夠並願意吞嚥、保留以及吸收口服藥物的受試者。
16.具有適當器官功能的受試者，其定義標準如下：
-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1 x 109/L (1000/μL)
-血小板計數 ≥ 75 x 109/L (≥ 75,000/μL)
-天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍正常值上限(ULN)
-鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5倍ULN
-血紅素≥ 80 g/L (≥ 8 g/dL)
-血清膽紅素 ≤ 1.5倍ULN，以下情況除外：已知患有吉伯特氏症候群的受試者：≤3倍ULN
-估計的肌酐酸清除率≥ 15 mL/min，並依機構指引計算
-國際標準化比值(INR) ＜ 1.5倍ULN且部分凝血酶原時間(PTT) (或活化部分凝血酶原時間(aPTT)) ＜ 1.5倍ULN
需要以warfarin進行抗凝血療法之受試者，穩定的INR需介於2到3之間。接受肝素治療的受試者，其PTT (或aPTT)需介於1.5倍至2.5倍ULN之間(或受試者開始接受肝素治療前的數值)。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
17.針對具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法(分配接受tamoxifen的女性也必須同意不捐贈卵子)，定義如下：
在治療期間和接受最後一劑giredestrant後的10天，或接受最後一劑醫師選擇之治療(TPC)後依據當地處方指引特定的時間範圍(即接受最後一劑tamoxifen後9個月–女性在同一時期；接受最後一劑letrozole或anastrozole後21天；接受最後一劑exemestane後30天不得捐贈卵子)，女性必須持續禁慾或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方式。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而導致永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地規範或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。黃體生成素釋放激素促效劑不是適當的避孕法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕措施以及有關禁慾可靠性的資訊。
18.針對分配的男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子的受試者，定義如下：
對於女性伴侶有生育能力或懷孕的男性，必須在治療期間和接受最後一劑giredestrant後的10天，以及接受最後一劑TPC後依據當地處方指引特定的時間範圍(即：最後一劑letrozole 或anastrozole後21天；以及最後一劑exemestane後30天)，必須持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露於藥物中。
由於基因毒性，接受tamoxifen且其女性伴侶具生育能力的男性，應在治療期間及最後一劑後6個月使用高效避孕法。高效避孕法可包括輸精管切除術、禁慾、伴侶的激素避孕、伴侶的雙側輸卵管結紮手術或伴侶的子宮內避孕器。男性在此同一時間也不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。
19.針對在適用的試驗中心於中國招募延伸期納入之受試者： 現居住於中國大陸、香港或台灣之華裔受試者。排除條件
受試者如果符合下列任何條件，則排除其試驗資格：
1.在試驗期間或接受最後一劑giredestrant後10天內，或在接受最後一劑TPC後，根據當地處方指引特定的時間內懷孕、哺乳、或意圖懷孕的受試者。
具生育能力女性在開始試驗治療前7天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性，以及在試驗治療開始前24小時內的尿液懷孕檢測結果必須為陰性。
2.開始接受試驗治療前28天內接受過試驗性療法的受試者，或目前正納入其他任何與本試驗在科學或醫學上無法相容之醫學研究類型的受試者。
3.正接受或計劃接受CDK4/6i作為(前導性)輔助性療法的受試者。
可允許隨機分配前接受短期(至多12週) CDK4/6抑制劑治療的前導性輔助治療或輔助治療。最後一劑CDK4/6抑制劑治療後至隨機分配前，須進行為期約7天的廓清期。
4.患有活性心臟疾病或心臟功能不良病史的受試者，包括以下任何一項：
-過去(篩選2年內)或目前有自發性心搏過緩，或篩選時靜止心率＜ 50 每分鐘心跳次數(bpm)
-隨機分配前12個月內有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病的病史
-曾有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第III 或 IV類)或心肌病變紀錄
-根據三次心電圖(ECG)平均值並使用Fridericia公式校正後的QT間隔＞ 470 ms(女性)或＞ 450 ms(男性)、曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史
-目前有ECG異常並經試驗主持人判斷為臨床重大情況，包括左束傳導完全阻滯、第二或第三度心臟傳導阻滯或病竇症候群
●患有第一級心臟傳導阻滯的受試者，於諮詢心臟科醫師並確定不存有額外的心臟風險後，可考慮將其納入試驗
●允許具有心律調節器的受試者，治療更嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整。
●具有控制良好的心房顫動病史的病患符合資格。
-過去(12個月內)或目前有心室性心律不整的病史或心室性心律不整的風險因子，如顯著結構性心臟疾病(例如重度左心室收縮功能不全、窄縮型心肌病變、肥厚型心肌病變、浸潤型心肌病變、中度至嚴重瓣膜疾病或長QT症候群的家族病史)
○有臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)應在納入前校正。
5.已診斷患有第IV期乳癌的受試者。
6.先前有任何(同側和/或對側)侵襲性乳癌或DCIS病史的受試者。
有任何時候僅接受局部區域療法治療的對側DCIS病史之受試者，可能符合資格。
7.受試者篩選前3年內患有其他惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌除外。
自隨機分配之日起3年內有其他非乳癌病史的受試者，且根據試驗主持人的判斷認為其復發風險極低(例如：接受手術治療的甲狀腺乳突癌)，應與試驗委託者討論其資格
8.先前曾以選擇性ER調節劑(例：tamoxifen)、降解劑、或芳香酶抑制劑(AI)進行任何內分泌治療超過12週的受試者。
-允許短期的前導性或輔助性內分泌療法(最多12週)。若受試者在進入試驗時正接受或開始標準輔助性內分泌療法，其可能接受長達12週的內分泌療法，直至最後一劑非內分泌療法(手術或化學治療)後的隨機分配為止，以最後發生者為準
9.具有符合Child-Pugh B級或C級的臨床顯著意義肝病，包括活性肝炎(例如：B型肝炎病毒[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、目前酒精濫用、肝硬化或病毒性肝炎檢測陽性的受試者，定義如下：
-活動性感染的定義為需要接受抗病毒療法或目前B型肝炎(B型肝炎表面抗原和/或全部B型肝炎核心抗體[HBcAb])或HCV抗體檢測結果為陽性。若受試者先前未接受過HBV或HCV評估，在篩選時則無需進行這些評估，除非當地法規要求。
-HCV血清學陽性的受試者，只有在HCV核醣核酸(RNA)檢測為陰性時，方符合資格
10.開始試驗治療前的14天或5個藥物排除半衰期(以時間較長者為準)內，使用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑治療
11. 已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或嚴重過敏的受試者。
12.對LHRH促效劑嚴重過敏的停經前和更年期受試者或男性受試者。
13.有出血素質、凝血障礙、血栓栓塞(包括深部靜脈血栓)病史記錄的受試者。
注意：先前患有淺表或血管通路相關血栓的受試者可包含在內。 然而，若他們已接受抗凝血治療或打算接受抗凝血治療超過 3 個月，則不允許納入試驗
14.須進行血液透析的腎功能不全受試者
15. 隨機分配前28天內曾進行與乳癌無關之重大手術的受試者。
16.在篩選前14天內曾有嚴重感染，需要口服或靜脈注射(IV)抗生素，或在篩選前14天內有臨床顯著意義的感染(例如：2019年新型冠狀病毒[COVID-19])的受試者。
篩選前至少14天內自嚴重或臨床顯著意義的感染中完全康復的受試者則符合資格。
若受試者表現出潛在的COVID-19感染徵象或症狀，並且合理懷疑曾有接觸，則試驗主持人應遵循ASCO 2020年指引或機構的檢測指引。
17.曾有任何嚴重的醫療狀況或臨床實驗室檢測異常的受試者，經試驗主持人判定，該狀況或異常會使病患無法安全參與及完成本試驗。
18.試驗主持人認為之不能或不願意遵守試驗計畫書要求的受試者。

納入條件
受試者需符合下列所有條件，才具有參與試驗資格：
1.能夠提供已簽署的受試者同意書之受試者，包括配合受試者同意書及本試驗計畫書所列出的要求與限制。
2.簽署受試者同意書當時年齡 ≥ 18歲的受試者(停經狀態不拘的女性，以及男性) (在臺灣，將只納入年滿20歲的患者)。
○針對女性：停經後或停經前狀態，定義如下：
若符合下列任何定義，該受試者即視為停經後：
-曾接受雙側卵巢切除術
-≥ 60歲
-＜ 60歲，在未使用化療或卵巢抑制劑下，停經12個月以上，並且濾泡刺激素(FSH)及雌二醇落在停經範圍內
停經前或更年期(即：不符合停經後條件)
3.紀錄有雌激素受體陽性(ER+)腫瘤的受試者，其以免疫組織化學染色法(IHC)對原發疾病檢體進行局部評估，並根據美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)/美國病理學家學會(CAP)指引或歐洲腫瘤學學會(ESMO)指引或其標準符合ASCO/CAP或ESMO指引的任何國家指引定義為 ≥ 1%的腫瘤細胞染色為陽性。
4.紀錄有第2型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)腫瘤的受試者，其針對原發疾病檢體進行局部評估，並根據ASCO/CAP指引或ESMO指引或其標準符合ASCO/CAP或ESMO指引的任何國家指引定義。
5.患有多中心性(同一乳房的不同象限內有兩個以上的腫瘤病灶)和/或多灶性(在乳房的單一象限內有兩個以上的腫瘤病灶)乳癌的受試者，若所有檢查過的腫瘤符合ER陽性和HER2陰性的病理標準，也符合資格。
–雙側同時患有侵襲性乳癌的受試者，若所有經組織病理學檢查過的腫瘤符合ER陽性和HER2陰性的病理標準，則符合資格。
6.受試者必須已接受其原發性乳房腫瘤以及腋下淋巴結(ALND及/或SLNB)的確定性手術。除下述情況外，已切除之邊緣檢體的範圍在組織學上必須為無侵襲性腫瘤和/或當地病理學家依據國際及/或當地指引確定的乳管原位癌(DCIS)成分。若病理學檢查證實切除線上有腫瘤，通常可進行額外切除以得到乾淨的邊緣。若再次切除後，已切除之邊緣仍有腫瘤表現，病患必須進行乳房切除術方可符合資格。需要注意的是，邊緣為小葉原位癌(LCIS)陽性的病患，不需額外切除即可符合資格。
-對於接受乳房切除術或深部邊緣與胸肌膜相鄰的擴大局部切除術之受試者，即在顯微鏡下發現深部邊緣陽性的受試者，只要進行胸壁放射治療即可符合資格。若未患有其他嚴重疾病(根據當地規範進行放射療法)，前緣呈陽性的受試者可能符合資格。
-疑似鎖骨上或乳內淋巴結轉移的受試者，應依照當地標準規範進行治療。
-若給予放射治療(例如，乳房切除術後或乳房腫塊切除術後)，應根據標準規範進行，且可與試驗內分泌治療併用。
7.已接受輔助性化療的受試者，必須在隨機分配之前完成輔助性化療。受試者可能也接受了前導性化療。接受最後一劑輔助性化療與隨機分配之間至少需要21天的清除期。
-不適合接受輔助性化療或拒絕化療的受試者則允許參與。
8.先前抗癌療法或外科手術的所有急性毒性作用均已緩解至美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI CTCAE)第5.0版的等級1或更佳的受試者(禿髮、等級 ≤ 2 之周邊神經病變、關節痛或依據試驗主持人判斷未視為受試者安全性風險的其他毒性除外)。
9.曾接受(前導性)輔助性化療和/或手術，並且先前未接受內分泌療法，但要在確定性乳癌手術後12個月內納入的受試者，即符合資格。
10.必須已確認有適合生物標記檢測的未治療原發乳房腫瘤組織檢體(即具有代表性留存的福馬林固定石蠟包埋[FFPE]的組織塊[建議]，或15 - 20張載有未染色、新切的連續切片之載玻片)之受試者，並提供相關的去識別化病理報告。雖然最好為15-20張載玻片，但如果僅有10-14張載玻片，個體仍可能符合試驗資格。
為根據Ki67分數確定資格，篩選期間必須提交任何在接受全身性療法前取得的乳房腫瘤組織檢體，由中央病理實驗室進行檢測。
11.接受輔助性化療或未接受化學治療的受試者須具有以下項目：
–無病理學上淋巴結侵犯(pN0)，以及有大於1 cm的原發腫瘤，必須具有試驗計畫書所列的至少一項特徵(中度風險)。
或
–病理學上淋巴結陽性疾病(顯微和/或肉眼可見腫瘤侵犯，≥ pN1)，並將根據試驗計畫書中定義的標準分層為中度或高度風險。
同側乳內和/或鎖骨上淋巴結呈陽性的受試者，不論其腋下淋巴結侵犯與否，均分層為高風險族群。
12.接受前導性化療的受試者須在前導性化療後在淋巴結有疾病殘留(≥ypN1)，並且將根據試驗計畫書中所述的疾病特性分層至中度或高度風險。
13.患有任何pT原發性腫瘤和任何於試驗計畫書(高風險)所列之pN2或任何pT原發性腫瘤及pN3或pT4原發性腫瘤以及任何pN的受試者。
14.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0、1或2的受試者。
15.能夠並願意吞嚥、保留以及吸收口服藥物的受試者。
16.具有適當器官功能的受試者，其定義標準如下：
-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1 x 109/L (1000/μL)
-血小板計數 ≥ 75 x 109/L (≥ 75,000/μL)
-天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍正常值上限(ULN)
-鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5倍ULN
-血紅素≥ 80 g/L (≥ 8 g/dL)
-血清膽紅素 ≤ 1.5倍ULN，以下情況除外：已知患有吉伯特氏症候群的受試者：≤3倍ULN
-估計的肌酐酸清除率≥ 15 mL/min，並依機構指引計算
-國際標準化比值(INR) ＜ 1.5倍ULN且部分凝血酶原時間(PTT) (或活化部分凝血酶原時間(aPTT)) ＜ 1.5倍ULN
需要以warfarin進行抗凝血療法之受試者，穩定的INR需介於2到3之間。接受肝素治療的受試者，其PTT (或aPTT)需介於1.5倍至2.5倍ULN之間(或受試者開始接受肝素治療前的數值)。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
17.針對具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法(分配接受tamoxifen的女性也必須同意不捐贈卵子)，定義如下：
在治療期間和接受最後一劑giredestrant後的10天，或接受最後一劑醫師選擇之治療(TPC)後依據當地處方指引特定的時間範圍(即接受最後一劑tamoxifen後9個月–女性在同一時期；接受最後一劑letrozole或anastrozole後21天；接受最後一劑exemestane後30天不得捐贈卵子)，女性必須持續禁慾或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方式。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而導致永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地規範或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。黃體生成素釋放激素促效劑不是適當的避孕法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕措施以及有關禁慾可靠性的資訊。
18.針對分配的男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子的受試者，定義如下：
對於女性伴侶有生育能力或懷孕的男性，必須在治療期間和接受最後一劑giredestrant後的10天，以及接受最後一劑TPC後依據當地處方指引特定的時間範圍(即：最後一劑letrozole 或anastrozole後21天；以及最後一劑exemestane後30天)，必須持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露於藥物中。
由於基因毒性，接受tamoxifen且其女性伴侶具生育能力的男性，應在治療期間及最後一劑後6個月使用高效避孕法。高效避孕法可包括輸精管切除術、禁慾、伴侶的激素避孕、伴侶的雙側輸卵管結紮手術或伴侶的子宮內避孕器。男性在此同一時間也不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。
19.針對在適用的試驗中心於中國招募延伸期納入之受試者： 現居住於中國大陸、香港或台灣之華裔受試者。排除條件
受試者如果符合下列任何條件，則排除其試驗資格：
1.在試驗期間或接受最後一劑giredestrant後10天內，或在接受最後一劑TPC後，根據當地處方指引特定的時間內懷孕、哺乳、或意圖懷孕的受試者。
具生育能力女性在開始試驗治療前7天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性，以及在試驗治療開始前24小時內的尿液懷孕檢測結果必須為陰性。
2.開始接受試驗治療前28天內接受過試驗性療法的受試者，或目前正納入其他任何與本試驗在科學或醫學上無法相容之醫學研究類型的受試者。
3.正接受或計劃接受CDK4/6i作為(前導性)輔助性療法的受試者。
可允許隨機分配前接受短期(至多12週) CDK4/6抑制劑治療的前導性輔助治療或輔助治療。最後一劑CDK4/6抑制劑治療後至隨機分配前，須進行為期約7天的廓清期。
4.患有活性心臟疾病或心臟功能不良病史的受試者，包括以下任何一項：
-過去(篩選2年內)或目前有自發性心搏過緩，或篩選時靜止心率＜ 50 每分鐘心跳次數(bpm)
-隨機分配前12個月內有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病的病史
-曾有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第III 或 IV類)或心肌病變紀錄
-根據三次心電圖(ECG)平均值並使用Fridericia公式校正後的QT間隔＞ 470 ms(女性)或＞ 450 ms(男性)、曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史
-目前有ECG異常並經試驗主持人判斷為臨床重大情況，包括左束傳導完全阻滯、第二或第三度心臟傳導阻滯或病竇症候群
●患有第一級心臟傳導阻滯的受試者，於諮詢心臟科醫師並確定不存有額外的心臟風險後，可考慮將其納入試驗
●允許具有心律調節器的受試者，治療更嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整。
●具有控制良好的心房顫動病史的病患符合資格。
-過去(12個月內)或目前有心室性心律不整的病史或心室性心律不整的風險因子，如顯著結構性心臟疾病(例如重度左心室收縮功能不全、窄縮型心肌病變、肥厚型心肌病變、浸潤型心肌病變、中度至嚴重瓣膜疾病或長QT症候群的家族病史)
○有臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)應在納入前校正。
5.已診斷患有第IV期乳癌的受試者。
6.先前有任何(同側和/或對側)侵襲性乳癌或DCIS病史的受試者。
有任何時候僅接受局部區域療法治療的對側DCIS病史之受試者，可能符合資格。
7.受試者篩選前3年內患有其他惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌除外。
自隨機分配之日起3年內有其他非乳癌病史的受試者，且根據試驗主持人的判斷認為其復發風險極低(例如：接受手術治療的甲狀腺乳突癌)，應與試驗委託者討論其資格
8.先前曾以選擇性ER調節劑(例：tamoxifen)、降解劑、或芳香酶抑制劑(AI)進行任何內分泌治療超過12週的受試者。
-允許短期的前導性或輔助性內分泌療法(最多12週)。若受試者在進入試驗時正接受或開始標準輔助性內分泌療法，其可能接受長達12週的內分泌療法，直至最後一劑非內分泌療法(手術或化學治療)後的隨機分配為止，以最後發生者為準
9.具有符合Child-Pugh B級或C級的臨床顯著意義肝病，包括活性肝炎(例如：B型肝炎病毒[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、目前酒精濫用、肝硬化或病毒性肝炎檢測陽性的受試者，定義如下：
-活動性感染的定義為需要接受抗病毒療法或目前B型肝炎(B型肝炎表面抗原和/或全部B型肝炎核心抗體[HBcAb])或HCV抗體檢測結果為陽性。若受試者先前未接受過HBV或HCV評估，在篩選時則無需進行這些評估，除非當地法規要求。
-HCV血清學陽性的受試者，只有在HCV核醣核酸(RNA)檢測為陰性時，方符合資格
10.開始試驗治療前的14天或5個藥物排除半衰期(以時間較長者為準)內，使用強效CYP3A4抑制劑或誘導劑治療
11. 已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或嚴重過敏的受試者。
12.對LHRH促效劑嚴重過敏的停經前和更年期受試者或男性受試者。
13.有出血素質、凝血障礙、血栓栓塞(包括深部靜脈血栓)病史記錄的受試者。
注意：先前患有淺表或血管通路相關血栓的受試者可包含在內。 然而，若他們已接受抗凝血治療或打算接受抗凝血治療超過 3 個月，則不允許納入試驗
14.須進行血液透析的腎功能不全受試者
15. 隨機分配前28天內曾進行與乳癌無關之重大手術的受試者。
16.在篩選前14天內曾有嚴重感染，需要口服或靜脈注射(IV)抗生素，或在篩選前14天內有臨床顯著意義的感染(例如：2019年新型冠狀病毒[COVID-19])的受試者。
篩選前至少14天內自嚴重或臨床顯著意義的感染中完全康復的受試者則符合資格。
若受試者表現出潛在的COVID-19感染徵象或症狀，並且合理懷疑曾有接觸，則試驗主持人應遵循ASCO 2020年指引或機構的檢測指引。
17.曾有任何嚴重的醫療狀況或臨床實驗室檢測異常的受試者，經試驗主持人判定，該狀況或異常會使病患無法安全參與及完成本試驗。
18.試驗主持人認為之不能或不願意遵守試驗計畫書要求的受試者。

主要目的：
• 在罹患淋巴結陽性、雌激素受體陽性、HER2 陰性、復發風險高的早期乳癌參與者中，以無侵襲
性乳癌存活期(IBCFS)評估elacestrant 相較於標準內分泌治療的療效。
關鍵次要目的：
• 以無遠端復發存活期(DRFS)評估elacestrant 相較於標準照護(SoC)的療效。
• 以整體存活期(OS)評估elacestrant 相較於SoC 的療效。
次要目的：
• 以無侵襲性疾病存活期(IDFS)評估elacestrant 相較於SoC 的療效。
• 探討elacestrant 在試驗病患族群中的安全性。
• 評估elacestrant 相較於SoC 對病患通報結果(PRO)的影響。
• 針對納入美國(US)臨床試驗中心elacestrant 組的參與者子集，探討elacestrant 的穩定狀態藥物
動力學(PK)和暴露反應關係(療效和安全性)。

主要試驗指標：
• 無侵襲性乳癌存活期(IBCFS)：從隨機分配之日期到第一次發生下列事件之日期所經過的時間：
○ 同側侵襲性乳癌腫瘤復發、
○ 局部/區域侵襲性乳癌復發、
○ 遠端復發、
○ 對側侵襲性乳癌，或
○ 因任何原因死亡。

主要納入條件：
• 腫瘤切片或早期切除侵襲性乳癌的最終手術病理學檢體經組織病理學或細胞學確認為ER 陽性
(經免疫組織化學染色法[IHC]≥ 10%)、HER2 陰性[IHC = 0 或1，或(IHC = 2，並且原位雜合[ISH]
呈陰性)]，且根據本地實驗室(以美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學會(CAP)指引為依據)，不
具有復發或遠端轉移的證據。
• 接受過至少24 個月但不超過60 個月內分泌療法(AI 或tamoxifen)的參與者，無論是否併用
CDK4/6i，以及是否併用黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑。先前接受過CDK4/6i 或聚腺苷酸
二磷酸核糖基聚合酶(PARP)抑制劑治療的參與者必須已完成或停用這些治療。

主要排除條件：
• 罹患發炎性乳癌的參與者。
• 有任何先前的(同側和/或對側)侵襲性乳癌史。
• 連續中斷先前SoC 輔助性內分泌療法超過6 個月，或在隨機分配前停用輔助性內分泌療法超過
6 個月的參與者。

主要目的:
在組織學確診為HR+/HER2-早期侵襲性乳癌(EBC)患者中，比較至少5年內分泌治療加2年palbociclib治療和至少5年單用內分泌治療的無侵襲性疾病存活期(iDFS)

次要目的:
‧比較下述指標：iDFS-排除非乳腺來源的第二原發癌、遠期無復發存活期（DRFS）、局部無復發存活期（LRRFS）和整體存活期（OS）。
‧比較使用2年palbociclib加內分泌輔助治療和單用內分泌輔助治療的安全性。

轉移科學的主要目的:
比較基線腫瘤組織，以確定就iDFS和OS來說，對界定的基因組亞型（管腔A型（Luminal A）、管腔B型（Luminal B）和非管腔型（non-Luminal））是否有預後性或預測性效用。

臨床科學目的:
˙評估在接受palbociclib加內分泌治療的患者中對口服治療的遵從性。
˙確定BMI與palbociclib加內分泌治療療效的關係。

把HR+/HER2-乳癌患者隨機分組至接受palbociclib加內分泌治療和單用標準內分泌治療，比較患者報告的生活品質、疲勞、關節痛、脫髮、月經功能和內分泌症狀，總體列出和按照在隨機分組時年齡（≤50和＞50）界定的亞組列出，及按在多個預定時間點的初始內分泌治療（泰莫西芬（tamoxifen）和AI）列出。

納入條件:
患者必須符合下列情況，才能納入本試驗：

(1)執行任何試驗規定的評估項目和程序前，已取得簽署好的知情同意書。
(2)年齡?18歲（或按照國家準則）。
(3)按照AJCC（美國癌症聯合委員會）乳癌分期第7版/UICC（國際癌症控制聯盟），患有第II期（第IIA期限制為最多1000位患者）或第III期早期侵襲性乳癌的停經前和停經後女性或男性54。不需要但是建議進行基線分期，以記錄無轉移性疾病，視醫院慣例而定（合理懷疑患者可能有晚期疾病時，如大型腫瘤、臨床陽性腋下淋巴結、徵象和症狀）。如進行了這些檢查，必須提供這些檢查的報告。由試驗主持人確定分期的檢查類型，如X光檢查、超音波掃描、骨掃描、CT（電腦斷層掃瞄）、MRI（核磁共振造影）和/或PET-CT（正子電腦斷層掃描）。
如果接受全身性新型輔助治療（化學治療或內分泌治療），初始臨床分期（由身體檢查和/或放射學檢查確定）或術後病理學分期可用於確定資格，以較高的分期確定資格。
(4)具有多中心和/或多灶性和/或雙側早期侵襲性乳癌且其組織病理學檢查的腫瘤均符合動情激素受體陽性(ER+)和/或黃體素受體陽性(PR+)和第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)病理學條件的患者。
(5)患者必須經組織學確診為賀爾蒙受體陽性（ER+和/或PR+）、HER2-、早期侵襲性乳癌。ER、PR和HER2測定應按照醫院準則進行，美國境內需由CLIA批准的設施進行，在美國境外則由經過認證的實驗室進行。陽性/陰性染色檢查的切割值應符合現行版ASCO/CAP（美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會）準則55。根據現行版ASCO/CAP準則具有意義不明HER2原位雜合結果的患者，只要尚未接受且未排定接受抗HER2治療即為合格患者。檢測可採用診斷核心或手術腫瘤組織進行。
(6)針對目前的惡性腫瘤，患者必須已完成乳房手術。
(7)必須將一份福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)腫瘤組織塊傳送至中央檢體儲存庫並在隨機分配前確認已經收到。欲知詳細內容，請參考研究計畫書第8.2節。
(8)ECOG體能狀態0-1分。
(9)在沒有可能干擾腸道吸收的情況下，患者必須能夠且願意吞服和並讓口服藥品留在體內。
(10)在育齡婦女中，在隨機分組之前的7天內，血清或尿液懷孕檢測必須呈陰性。在隨機分組之前判定為停經後（如根據當地規範確定）的患者中，或在已進行雙側卵巢切除術、子宮完全切除術或雙側輸卵管結紮術的患者中，不必要求進行懷孕檢測。隨機分組至A組或B組的育齡婦女和男性患者，在研究治療期間必須採取充分的避孕措施；如果他們在A組中，則在palbociclib最後一次治療後6個月期間必須採取充分的避孕措施。充分的避孕措施是指一種高度有效的形式（即禁慾，男性/女性絕育）或兩種有效的形式（如非賀爾蒙型子宮內避孕器 (IUD)和避孕套/含有殺精泡沫封閉套/凝膠/薄膜/乳膏/塞劑）。

之前治療規定事項

(11)患者可以接受過或未曾接受過新型/輔助治療，但必須在接受最後一劑化學治療和/或生物療法後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。
(12)患者可以接受過或未曾接受過乳房/腋下/乳房切除術後的胸壁放射治療，但必須在接受最後一劑放射治療後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。
(13)在隨機分組時，根據醫師評估患者最後一次手術的任何手術副作用必須已經充分復原，沒有任何活動性傷口癒合併發症。
(14)患者必須正在開始或已開始使用輔助賀爾蒙療法。在隨機分組時，患者可以已經開始內分泌治療，但隨機分組必須在組織學診斷日期後的12個月內以及開始標準內分泌輔助治療後的6個月內進行。接受內分泌新型輔助治療的患者只要在初始組織學診斷後的12個月內和在不超過6個月的內分泌輔助治療完成後入組即為合格患者。患者可以正在接受泰莫西芬（tamoxifen）或芳香環轉化?抑制劑（aromatase）（AI：letrozole、anastrozole或exemestane）。針對停經前患者和男性，允許同時使用促黃體素釋放黃體素促效劑（LHRH agonist)，在隨機分組時也可以持續使用中。

基線身體功能的細節

(15)絕對嗜中性白細胞計數 ?1,500/mm3
(16)血小板 ?100,000/mm3
(17)血紅蛋白 ?10g/dL
(18)總血清膽紅素?ULN；或在證實有吉伯特氏症候群（Gilbert’s Syndrome)的患者中，總膽紅素 ?3.0&#215;ULN且直接膽紅素在正常範圍內。
(19)天冬胺酸轉胺?（AST或SGOT）和丙胺酸轉胺?（ALT或SGPT）&amp;#N/A

納入條件:
患者必須符合下列情況，才能納入本試驗：

(1)執行任何試驗規定的評估項目和程序前，已取得簽署好的知情同意書。
(2)年齡?18歲（或按照國家準則）。
(3)按照AJCC（美國癌症聯合委員會）乳癌分期第7版/UICC（國際癌症控制聯盟），患有第II期（第IIA期限制為最多1000位患者）或第III期早期侵襲性乳癌的停經前和停經後女性或男性54。不需要但是建議進行基線分期，以記錄無轉移性疾病，視醫院慣例而定（合理懷疑患者可能有晚期疾病時，如大型腫瘤、臨床陽性腋下淋巴結、徵象和症狀）。如進行了這些檢查，必須提供這些檢查的報告。由試驗主持人確定分期的檢查類型，如X光檢查、超音波掃描、骨掃描、CT（電腦斷層掃瞄）、MRI（核磁共振造影）和/或PET-CT（正子電腦斷層掃描）。
如果接受全身性新型輔助治療（化學治療或內分泌治療），初始臨床分期（由身體檢查和/或放射學檢查確定）或術後病理學分期可用於確定資格，以較高的分期確定資格。
(4)具有多中心和/或多灶性和/或雙側早期侵襲性乳癌且其組織病理學檢查的腫瘤均符合動情激素受體陽性(ER+)和/或黃體素受體陽性(PR+)和第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)病理學條件的患者。
(5)患者必須經組織學確診為賀爾蒙受體陽性（ER+和/或PR+）、HER2-、早期侵襲性乳癌。ER、PR和HER2測定應按照醫院準則進行，美國境內需由CLIA批准的設施進行，在美國境外則由經過認證的實驗室進行。陽性/陰性染色檢查的切割值應符合現行版ASCO/CAP（美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會）準則55。根據現行版ASCO/CAP準則具有意義不明HER2原位雜合結果的患者，只要尚未接受且未排定接受抗HER2治療即為合格患者。檢測可採用診斷核心或手術腫瘤組織進行。
(6)針對目前的惡性腫瘤，患者必須已完成乳房手術。
(7)必須將一份福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)腫瘤組織塊傳送至中央檢體儲存庫並在隨機分配前確認已經收到。欲知詳細內容，請參考研究計畫書第8.2節。
(8)ECOG體能狀態0-1分。
(9)在沒有可能干擾腸道吸收的情況下，患者必須能夠且願意吞服和並讓口服藥品留在體內。
(10)在育齡婦女中，在隨機分組之前的7天內，血清或尿液懷孕檢測必須呈陰性。在隨機分組之前判定為停經後（如根據當地規範確定）的患者中，或在已進行雙側卵巢切除術、子宮完全切除術或雙側輸卵管結紮術的患者中，不必要求進行懷孕檢測。隨機分組至A組或B組的育齡婦女和男性患者，在研究治療期間必須採取充分的避孕措施；如果他們在A組中，則在palbociclib最後一次治療後6個月期間必須採取充分的避孕措施。充分的避孕措施是指一種高度有效的形式（即禁慾，男性/女性絕育）或兩種有效的形式（如非賀爾蒙型子宮內避孕器 (IUD)和避孕套/含有殺精泡沫封閉套/凝膠/薄膜/乳膏/塞劑）。

之前治療規定事項

(11)患者可以接受過或未曾接受過新型/輔助治療，但必須在接受最後一劑化學治療和/或生物療法後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。
(12)患者可以接受過或未曾接受過乳房/腋下/乳房切除術後的胸壁放射治療，但必須在接受最後一劑放射治療後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。
(13)在隨機分組時，根據醫師評估患者最後一次手術的任何手術副作用必須已經充分復原，沒有任何活動性傷口癒合併發症。
(14)患者必須正在開始或已開始使用輔助賀爾蒙療法。在隨機分組時，患者可以已經開始內分泌治療，但隨機分組必須在組織學診斷日期後的12個月內以及開始標準內分泌輔助治療後的6個月內進行。接受內分泌新型輔助治療的患者只要在初始組織學診斷後的12個月內和在不超過6個月的內分泌輔助治療完成後入組即為合格患者。患者可以正在接受泰莫西芬（tamoxifen）或芳香環轉化?抑制劑（aromatase）（AI：letrozole、anastrozole或exemestane）。針對停經前患者和男性，允許同時使用促黃體素釋放黃體素促效劑（LHRH agonist)，在隨機分組時也可以持續使用中。

基線身體功能的細節

(15)絕對嗜中性白細胞計數 ?1,500/mm3
(16)血小板 ?100,000/mm3
(17)血紅蛋白 ?10g/dL
(18)總血清膽紅素?ULN；或在證實有吉伯特氏症候群（Gilbert’s Syndrome)的患者中，總膽紅素 ?3.0&#215;ULN且直接膽紅素在正常範圍內。
(19)天冬胺酸轉胺?（AST或SGOT）和丙胺酸轉胺?（ALT或SGPT）&amp;#N/A