臨床實驗

這個研究分為一期和二a期兩個部分。第一期臨床試驗旨在找到最大耐受劑量（MTD），以確定CAR001對復發/難治性實體腫瘤患者的安全性，而第二a期臨床試驗旨在評估經一期確認MTD後，探討復發/難治性於非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳癌（TNBC）、大腸直腸癌（CRC）或多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者中的潛在療效。

1. 主要評估指標：
Phase I：
確定CAR001在受試者中的最大耐受劑量（MTD）。
Phase IIa：
客觀反應率(Objective response rate，ORR)：計算癌症患者完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的反應率。

2. 次要評估指標：
A. 安全指標：
I. 從篩選至試驗結束或病情惡化的不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE) 發生率的記錄。
II. 每次治療後生命徵象、實驗室檢測、心電圖檢查與基準線相比之變化，或病情惡化的記錄。
III. 每次治療後理學檢查的異常，或病情惡化的記錄。

B. 療效指標：
I. 無惡化存活期 (Progression- free survival, PFS)：投予第一次CAR001輸注至由MRI或CT確認疾病惡化，或是患者死亡(已先發生之事件為主)。在最後目標腫瘤評估日，沒有觀察到目標腫瘤復發或死亡的患者其資料會被設限在最後評估為無惡化的時間點。
II. 中位存活期 (Overall Survival, OS)：投予第一次CAR001輸注直到死亡。在最終資料分析時，沒有死亡的患者會被設限在最後評估已知還存活的時間點。試驗結束後，應每三個月進行一次電話追蹤。
III. 生活品質變化 (Quality of Life, QoL)：從基準期到後續評估訪視的生活品質變化，將採用歐洲癌症研究與治療組織 (EORTC) QLQ-C30 第3.0版本進行評估。
IV. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 測量評估變化：病人的功能狀態的評估。

納入條件：
1.年齡≥ 18歲的男性或女性患者。
2.參加本試驗之第一期，需透過組織學確認實體腫瘤診斷為局部無法切除或轉移，且腫瘤細胞之細胞程式死亡-配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）及HLA-G皆為陽性，且對至少兩線標準治療下出現復發或難治的情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
參加本試驗之第二a期，需透過組織學確認三陰性乳癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌或多形性膠質母細胞瘤診斷為局部無法切除或轉移，且PD-L1及HLA-G皆為陽性，並在使用至少兩線標準治療下出現復發/難治性情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
復發的定義為在最後一個治療方案後疾病惡化；難治性的定義則為在最後一個治療方案後後無法耐受或疾病惡化（progressing disease, PD）。
3.根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1，Response Evaluation Criteria In Solid Tumor 1.1 對應 TNBC、NSCLC或CRC）或腦腫瘤療效評估標準（RANO，Response Assessment in Neuro-Oncology 對應 GBM）必須具有至少一處可測量的病灶。
4.能夠理解並簽署知情同意書。
5.預期可存活壽命需大於12週。
6.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，簡稱ECOG）的活動功能分數 ≤ 1。
7.篩選時已從之前的治療相關毒性康復且毒性需小於等於常用的不良事件嚴重程度評估量表(CTCAE)等級2。
8.具有足夠的腎功能：血清肌酸酐≤正常上限值（ULN）的1.5倍；估算的腎小球過濾率（eGFR）> 50 ml/min。
9.具有足夠的肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和鹼性磷酸酶（ALP）≤正常上限值（ULN）的3倍，或如果有肝轉移，則≤ ULN的5倍；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，或者如果是由於吉爾伯特氏症，則≤ ULN的3倍。
10.凝血酶原時間（PT）和部分凝血活酶時間（PTT）≤正常上限值的1.5倍。
11.具有足夠的造血功能：
- 絕對中性粒細胞計數（ANC）≥ 1,000 cells/μl
- 血小板計數 ≥ 75,000 cells/μl
- 白血球計數 (WBC) ≥ 2,000 cells/μl
- 血紅素 ≥ 8 g/dL

排除條件：
任何符合排除條件的受試者將被排除在研究參與之外。
1.CAR001輸注前180天內曾接受自體細胞療法或自體組織移植；曾接受任何同種異體或異種異體移植、基因或BiTE療法。
2.對CAR001或其賦形劑（例如二甲基亞砜(DMSO)或人源血清白蛋白）產生過敏反應。
3.已被診斷患有超過一種的原發性癌症。
4.患有需要全身性藥物治療的感染症。
5.醫療狀況需要每日>10毫克潑尼松(Prednisone)或等效劑量的全身性類固醇治療，或者在過去2周內曾接受其他免疫抑制劑治療。
6.於篩檢期被確診為活性人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活性人類嗜T淋巴球病毒（HTLV）陽性、活性B型肝炎病毒（HBV）陽性或活性C型肝炎病毒 (HCV)陽性；或疑似感染開放性肺結核病；因疑似感染COVID-19且醫師判定須經SARS-CoV-2 診斷測試後（例如鼻咽拭子）呈陽性。
- HBV感染（慢性或急性），定義為篩選期間表面抗原（HBsAg）測試呈陽性。過去或已康復的HBV感染，定義為HBsAg測試呈陰性且B肝炎核心抗體（HBc Ab）測試呈陽性的受試者，若HBV脫氧核糖核酸（DNA）測試為陰性，則符合本研究資格；
- HCV感染，定義為在篩選期間抗HCV抗體測試呈陽性，且隨後HCV核糖核酸（RNA）測試呈陽性。HCV RNA測試僅對抗HCV測試呈陽性的受試者進行。若HCV PCR檢測為陰性且獲試驗主持人允許，具有HCV治療史的受試者可以參加研究。
7.患有急性心血管疾病；紐約心臟協會（NYHA）分級≥ 3；在過去6個月內曾經發生心肌梗塞；或根據病史有不受控制的動脈高血壓；或左心室射出率≤ 40%，經心臟超音波檢查確認有心包膜積水，或具臨床上顯著肋膜積水；或無法控制的心律不整；或心臟酵素檢測，包含由血液檢測的N端前B型利納利尿胜肽(NT-proBNP)，其數值> 450 pg/ml(年齡< 50歲)；> 900 pg/ml(年齡50-75歲)；>1,800 pg/ml(年齡>75歲)。依據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
8.過去患有或目前患有自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎、第1型糖尿病、牛皮癬或全身性紅斑狼瘡。
9.根據病史有未受控制的精神疾病。
10.除多形性膠質母細胞瘤(GBM)或腦中風外（不包括6個月內的急性中風），確認患有中樞神經系統（Central Nervous System , CNS）疾病。
- 接受過中樞神經系統轉移治療（如全腦放療、手術或立體定向放射手術等）的受試者，如果符合以下所有條件，則允許參加研究：
- 中樞神經系統轉移已穩定至少4週，且沒有新的或惡化的中樞神經系統轉移跡象
- 至少2週內使用穩定劑量 ≤ 10mg/天的潑尼松或等效藥物的醫療狀況
11.在過去4周內接受了來自另一個臨床研究的任何試驗性治療。
12.由於任何原因無法進行放射學評估，如MRI或CT。
13.在過去2周內接受了放射治療或化療（但允許用於緩解疼痛控制的放射治療）；或在過去4周內接受了標靶治療或單株抗體治療。
14.根據醫療病史指出為高風險族群，如>5%骨髓芽細胞或任何周邊血液芽細胞，經試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
15.曾因先前之治療經歷過嚴重的細胞激素症候群( cytokine release syndrome, CRS)。
16.根據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
17.患有腫瘤病情較為危急者，如脊髓壓迫（spinal cord compression）、腦部原發腫瘤或轉移病灶產生新神經學症狀或神經學症狀不穩定者、或其他因腫瘤造成腫塊效應(mass effect)需接受介入治療。
18.在過去曾接受過針對以 HLA-G 為 靶點的治療。
19.具有生育能力的女性受試者：
−正在哺乳；
−於篩選檢驗時的懷孕檢測結果為陽性；
−拒絕於簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年期間採取至少兩種避孕方法。
20.具有生育可能男性受試者的女性配偶/伴侶，並且她們拒絕在簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年內採取至少兩種避孕方法。
針對排除條件＃19和＃20，可接受的避孕方法包括：
− 已建立使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕方法，其效力可與之相比（失敗率<1%），例如荷爾蒙陰道環或經皮荷爾蒙避孕法如避孕貼片。
− 放置子宮內避孕裝置或子宮內避孕系統。
− 避孕屏障方法：保險套或避孕帽子（女性隔膜/子宮帽）。

納入條件：
1.年齡≥ 18歲的男性或女性患者。
2.參加本試驗之第一期，需透過組織學確認實體腫瘤診斷為局部無法切除或轉移，且腫瘤細胞之細胞程式死亡-配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）及HLA-G皆為陽性，且對至少兩線標準治療下出現復發或難治的情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
參加本試驗之第二a期，需透過組織學確認三陰性乳癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌或多形性膠質母細胞瘤診斷為局部無法切除或轉移，且PD-L1及HLA-G皆為陽性，並在使用至少兩線標準治療下出現復發/難治性情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
復發的定義為在最後一個治療方案後疾病惡化；難治性的定義則為在最後一個治療方案後後無法耐受或疾病惡化（progressing disease, PD）。
3.根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1，Response Evaluation Criteria In Solid Tumor 1.1 對應 TNBC、NSCLC或CRC）或腦腫瘤療效評估標準（RANO，Response Assessment in Neuro-Oncology 對應 GBM）必須具有至少一處可測量的病灶。
4.能夠理解並簽署知情同意書。
5.預期可存活壽命需大於12週。
6.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，簡稱ECOG）的活動功能分數 ≤ 1。
7.篩選時已從之前的治療相關毒性康復且毒性需小於等於常用的不良事件嚴重程度評估量表(CTCAE)等級2。
8.具有足夠的腎功能：血清肌酸酐≤正常上限值（ULN）的1.5倍；估算的腎小球過濾率（eGFR）> 50 ml/min。
9.具有足夠的肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和鹼性磷酸酶（ALP）≤正常上限值（ULN）的3倍，或如果有肝轉移，則≤ ULN的5倍；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，或者如果是由於吉爾伯特氏症，則≤ ULN的3倍。
10.凝血酶原時間（PT）和部分凝血活酶時間（PTT）≤正常上限值的1.5倍。
11.具有足夠的造血功能：
- 絕對中性粒細胞計數（ANC）≥ 1,000 cells/μl
- 血小板計數 ≥ 75,000 cells/μl
- 白血球計數 (WBC) ≥ 2,000 cells/μl
- 血紅素 ≥ 8 g/dL

排除條件：
任何符合排除條件的受試者將被排除在研究參與之外。
1.CAR001輸注前180天內曾接受自體細胞療法或自體組織移植；曾接受任何同種異體或異種異體移植、基因或BiTE療法。
2.對CAR001或其賦形劑（例如二甲基亞砜(DMSO)或人源血清白蛋白）產生過敏反應。
3.已被診斷患有超過一種的原發性癌症。
4.患有需要全身性藥物治療的感染症。
5.醫療狀況需要每日>10毫克潑尼松(Prednisone)或等效劑量的全身性類固醇治療，或者在過去2周內曾接受其他免疫抑制劑治療。
6.於篩檢期被確診為活性人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活性人類嗜T淋巴球病毒（HTLV）陽性、活性B型肝炎病毒（HBV）陽性或活性C型肝炎病毒 (HCV)陽性；或疑似感染開放性肺結核病；因疑似感染COVID-19且醫師判定須經SARS-CoV-2 診斷測試後（例如鼻咽拭子）呈陽性。
- HBV感染（慢性或急性），定義為篩選期間表面抗原（HBsAg）測試呈陽性。過去或已康復的HBV感染，定義為HBsAg測試呈陰性且B肝炎核心抗體（HBc Ab）測試呈陽性的受試者，若HBV脫氧核糖核酸（DNA）測試為陰性，則符合本研究資格；
- HCV感染，定義為在篩選期間抗HCV抗體測試呈陽性，且隨後HCV核糖核酸（RNA）測試呈陽性。HCV RNA測試僅對抗HCV測試呈陽性的受試者進行。若HCV PCR檢測為陰性且獲試驗主持人允許，具有HCV治療史的受試者可以參加研究。
7.患有急性心血管疾病；紐約心臟協會（NYHA）分級≥ 3；在過去6個月內曾經發生心肌梗塞；或根據病史有不受控制的動脈高血壓；或左心室射出率≤ 40%，經心臟超音波檢查確認有心包膜積水，或具臨床上顯著肋膜積水；或無法控制的心律不整；或心臟酵素檢測，包含由血液檢測的N端前B型利納利尿胜肽(NT-proBNP)，其數值> 450 pg/ml(年齡< 50歲)；> 900 pg/ml(年齡50-75歲)；>1,800 pg/ml(年齡>75歲)。依據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
8.過去患有或目前患有自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎、第1型糖尿病、牛皮癬或全身性紅斑狼瘡。
9.根據病史有未受控制的精神疾病。
10.除多形性膠質母細胞瘤(GBM)或腦中風外（不包括6個月內的急性中風），確認患有中樞神經系統（Central Nervous System , CNS）疾病。
- 接受過中樞神經系統轉移治療（如全腦放療、手術或立體定向放射手術等）的受試者，如果符合以下所有條件，則允許參加研究：
- 中樞神經系統轉移已穩定至少4週，且沒有新的或惡化的中樞神經系統轉移跡象
- 至少2週內使用穩定劑量 ≤ 10mg/天的潑尼松或等效藥物的醫療狀況
11.在過去4周內接受了來自另一個臨床研究的任何試驗性治療。
12.由於任何原因無法進行放射學評估，如MRI或CT。
13.在過去2周內接受了放射治療或化療（但允許用於緩解疼痛控制的放射治療）；或在過去4周內接受了標靶治療或單株抗體治療。
14.根據醫療病史指出為高風險族群，如>5%骨髓芽細胞或任何周邊血液芽細胞，經試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
15.曾因先前之治療經歷過嚴重的細胞激素症候群( cytokine release syndrome, CRS)。
16.根據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
17.患有腫瘤病情較為危急者，如脊髓壓迫（spinal cord compression）、腦部原發腫瘤或轉移病灶產生新神經學症狀或神經學症狀不穩定者、或其他因腫瘤造成腫塊效應(mass effect)需接受介入治療。
18.在過去曾接受過針對以 HLA-G 為 靶點的治療。
19.具有生育能力的女性受試者：
−正在哺乳；
−於篩選檢驗時的懷孕檢測結果為陽性；
−拒絕於簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年期間採取至少兩種避孕方法。
20.具有生育可能男性受試者的女性配偶/伴侶，並且她們拒絕在簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年內採取至少兩種避孕方法。
針對排除條件＃19和＃20，可接受的避孕方法包括：
− 已建立使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕方法，其效力可與之相比（失敗率<1%），例如荷爾蒙陰道環或經皮荷爾蒙避孕法如避孕貼片。
− 放置子宮內避孕裝置或子宮內避孕系統。
− 避孕屏障方法：保險套或避孕帽子（女性隔膜/子宮帽）。

主要目的：
‧在曾於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法的晚期HER2+乳癌華人患者(含中國大陸、香港和台灣)，評估margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的療效(以盲性中央獨立評估委員會[BICR]評估的無惡化存活期[PFS]作為評估指標)。
次要目的：
‧評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的整體存活期(OS)。
‧由試驗主持人評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的PFS 。藉由BICR評估margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的療效，包含客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DoR)、臨床獲益率(CBR)。
‧評估上述患者margetuximab併用化療相較於trastuzumab併用化療的安全性概況。
‧評估上述患者margetuximab的抗藥物抗體(ADA)以及對PK、療效和安全性的影響。
‧了解上述患者margetuximab的群體藥物動力學。
‧在所有接受試驗治療的患者中，評估FcγR對偶基因變異對於margetuximab療效的影響。

療效評估指標的定義
− 由BICR評估的無惡化存活期- 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。疾病惡化的確認是以RECIST 1.1為準，並由BICR做出評估。
− 整體存活期：整體存活期定義為從隨機分配到死亡日期(任何原因)的時間。
− 由試驗主持人評估的無惡化存活期- 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。疾病惡化的確認是以RECIST 1.1為準，並由試驗主持人做出評估。
− 客觀反應率：反應可評估族群中，達到CR或PR之最佳反應(當這類反應是在首次觀察到反應的6週後確認時)的受試者比例。未接受評估的受試者將視為無反應者。
− 臨床效益率：反應可評估族群中，達到CR、PR或SD之最佳反應的受試者比例
− 治療期間：定義為從初始反應開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。
− 無惡化存活期 - 定義為從隨機分配日開始，到發生首次經證實之疾病惡化或因任何原因死亡當天(以較早發生者為準)的時間。

次要試驗指標分析
− 利用摘要和列表及CR、PR、SD、PD和NE等類別的敘述性評估，進行腫瘤反應分析。
− 在適當結果下，客觀反應率的80%和95%信賴區間的分析。
− 以Kaplan-Meier法進行的腫瘤反應持續時間分析，並描述持續＞ 3個月、＞ 6 個月、＞ 9個月之反應的發生率和百分比。
− CBR 95%信賴區間的敘述性摘要。
− 以Kaplan-Meier法進行的PFS和OS分析。事件數、中位數的敘述性分析，以及6個月和12個月時間點的無事件受試者百分比。

主要納入條件：
1. 在進行任何篩選前取得受試者書面同意。
2. 您必須是在篩選時年滿18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1
4. 受試者患有經組織學檢查確認的HER2陽性轉移性乳癌。備註：HER2陽性的定義為在試驗單位或符合國家標準的合格中央實驗室執行的病理學檢測/再檢測中，至少為IHC 3+、FISH陽性或CISH陽性。
5. 受試者已於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法(須包含trastuzumab和其他抗HER2藥劑，例如lapatinib、pyrotinib、pertuzumab或T-DM1)，不論是否曾接受(新)輔助抗HER2療法
6. 受試者曾於轉移性治療情境下，總共接受過不超過三線的療法(包含抗HER2標靶療法或化療)，且必須在接受最新一線療法期間或之後，根據RECIST 1.1判定發生疾病惡化。
允許曾接受放射療法、化療、荷爾蒙療法。
內分泌療法將不視為轉移性治療情境下的前幾線療法。
完成治療後的6個月內導致復發的新輔助治療或輔助治療，將視為一線轉移性疾病治療。
過往治療期間的給藥中斷、延遲、暫停，或為了控制毒性而變更療法，在未發生疾病惡化的條件下均不構成新一線療法。
7. 受試者有至少一個依RECIST 1.1定義的可測量病灶。
8. 先前伴隨抗腫瘤療法出現的不良事件，已恢復至NCI-CTCAE v4.03級別? 1 (但NCI-CTCAE v4.03級別? 2的掉髮、穩定感覺神經病變或已穩定的輸液後電解質紊亂為例外)。
9. 受試者預期平均壽命? 12週。
10. 受試者在隨機分配前4週內未接受輸血或生長因子的支持療法，而且有充足的器官功能，定義如下：
絕對嗜中性白血球數目(ANC) ? 1.5 x 109/L
血小板數目 ? 100 x 109/L
血紅素? 90 g/L
血清肌酸酐(? 1.5倍正常值上限(ULN))或肌酸酐清除率計算值(? 50 mL/min) (根據Cockcroft-Gault公式計算；見附錄4)
總膽紅素(total bilirubin) ? 1.5倍正常值上限(ULN)，或直接膽紅素?1.0倍正常值上限(ULN)
AST和ALT ? 2倍正常值上限(ULN)，而在有肝臟轉移的條件下必須? 5倍正常值上限(ULN)。
心臟彩色都卜勒左心室射出分率(LVEF) ? 50%
11. 受試者在隨機分配時的驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性承諾從開始參與試驗前六個月內，直到試驗結束及接受最後一劑藥物後，採取合適且有效的避孕措施或禁慾。或者參與試驗的女性是不具生育能力的女性，定義為：
曾透過手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)的女性，或
女性的年齡?60歲，或
女性的年齡為? 40歲且＜ 60歲、已有12個月無月經，且濾泡刺激素檢查結果落在檢測醫院的停經後參考範圍內。
12. 遵囑性良好且願意參與追蹤訪診的受試者。

主要排除條件
1. 受試者罹患有症狀、未受控制的腦或軟腦膜轉移。若受試者患有已知且已治療的腦轉移，則必須取得隨機分配前4週內的基期CT或MRI數據。在隨機分配前，受試者應已接受腦轉移治療至少四週(如適用)。若受試者需要在隨機分配後使用類固醇治療，則類固醇的劑量(＜ 10 mg/日prednisone或等效藥物) 應在隨機分配前已穩定至少四週，且無重大神經學症狀
2. 受試者患有無法以引流或其他方法控制的第三空間間質性積液(例如：大量肋膜積液和腹水) 。
3. 受試者在隨機分配前2週內接受局部或全身性抗腫瘤治療，包含放射療法、化療、手術切除(重大乳癌手術)或標靶療法；在隨機分配前7天內接受抗腫瘤內分泌療法。
4. 受試者在隨機分配前4週內接受任何試驗性治療(含margetuximab) 。
5. 受試者有在隨機分配前4週內接受重大手術，且手術影響尚未復原的病史。
6. 受試者在隨機分配前5年內患有其他惡性腫瘤(不包括完全治癒的子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌) 。
7. 受試者患有嚴重且未受控制的疾病，包括但不限於
無法控制的噁心和嘔吐，以及任何其他重度胃腸疾患
活動性病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎(HBV；Hbs Ag陽性，且HBV-DNA (? 103 copies/ml或(? 500 IU/ml)、C型肝炎(HCV)等。
無法控制的嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等。
無法控制的嚴重肺病，例如嚴重傳染性肺炎、間質性肺病等。
在隨機分配前6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、暫時性腦缺血發作；有臨床意義主要納入條件：
1. 在進行任何篩選前取得受試者書面同意。
2. 您必須是在篩選時年滿18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1
4. 受試者患有經組織學檢查確認的HER2陽性轉移性乳癌。備註：HER2陽性的定義為在試驗單位或符合國家標準的合格中央實驗室執行的病理學檢測/再檢測中，至少為IHC 3+、FISH陽性或CISH陽性。
5. 受試者已於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法(須包含trastuzumab和其他抗HER2藥劑，例如lapatinib、pyrotinib、pertuzumab或T-DM1)，不論是否曾接受(新)輔助抗HER2療法
6. 受試者曾於轉移性治療情境下，總共接受過不超過三線的療法(包含抗HER2標靶療法或化療)，且必須在接受最新一線療法期間或之後，根據RECIST 1.1判定發生疾病惡化。
允許曾接受放射療法、化療、荷爾蒙療法。
內分泌療法將不視為轉移性治療情境下的前幾線療法。
完成治療後的6個月內導致復發的新輔助治療或輔助治療，將視為一線轉移性疾病治療。
過往治療期間的給藥中斷、延遲、暫停，或為了控制毒性而變更療法，在未發生疾病惡化的條件下均不構成新一線療法。
7. 受試者有至少一個依RECIST 1.1定義的可測量病灶。
8. 先前伴隨抗腫瘤療法出現的不良事件，已恢復至NCI-CTCAE v4.03級別? 1 (但NCI-CTCAE v4.03級別? 2的掉髮、穩定感覺神經病變或已穩定的輸液後電解質紊亂為例外)。
9. 受試者預期平均壽命? 12週。
10. 受試者在隨機分配前4週內未接受輸血或生長因子的支持療法，而且有充足的器官功能，定義如下：
絕對嗜中性白血球數目(ANC) ? 1.5 x 109/L
血小板數目 ? 100 x 109/L
血紅素? 90 g/L
血清肌酸酐(? 1.5倍正常值上限(ULN))或肌酸酐清除率計算值(? 50 mL/min) (根據Cockcroft-Gault公式計算；見附錄4)
總膽紅素(total bilirubin) ? 1.5倍正常值上限(ULN)，或直接膽紅素?1.0倍正常值上限(ULN)
AST和ALT ? 2倍正常值上限(ULN)，而在有肝臟轉移的條件下必須? 5倍正常值上限(ULN)。
心臟彩色都卜勒左心室射出分率(LVEF) ? 50%
11. 受試者在隨機分配時的驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性承諾從開始參與試驗前六個月內，直到試驗結束及接受最後一劑藥物後，採取合適且有效的避孕措施或禁慾。或者參與試驗的女性是不具生育能力的女性，定義為：
曾透過手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)的女性，或
女性的年齡?60歲，或
女性的年齡為? 40歲且＜ 60歲、已有12個月無月經，且濾泡刺激素檢查結果落在檢測醫院的停經後參考範圍內。
12. 遵囑性良好且願意參與追蹤訪診的受試者。

主要排除條件
1. 受試者罹患有症狀、未受控制的腦或軟腦膜轉移。若受試者患有已知且已治療的腦轉移，則必須取得隨機分配前4週內的基期CT或MRI數據。在隨機分配前，受試者應已接受腦轉移治療至少四週(如適用)。若受試者需要在隨機分配後使用類固醇治療，則類固醇的劑量(＜ 10 mg/日prednisone或等效藥物) 應在隨機分配前已穩定至少四週，且無重大神經學症狀
2. 受試者患有無法以引流或其他方法控制的第三空間間質性積液(例如：大量肋膜積液和腹水) 。
3. 受試者在隨機分配前2週內接受局部或全身性抗腫瘤治療，包含放射療法、化療、手術切除(重大乳癌手術)或標靶療法；在隨機分配前7天內接受抗腫瘤內分泌療法。
4. 受試者在隨機分配前4週內接受任何試驗性治療(含margetuximab) 。
5. 受試者有在隨機分配前4週內接受重大手術，且手術影響尚未復原的病史。
6. 受試者在隨機分配前5年內患有其他惡性腫瘤(不包括完全治癒的子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌) 。
7. 受試者患有嚴重且未受控制的疾病，包括但不限於
無法控制的噁心和嘔吐，以及任何其他重度胃腸疾患
活動性病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎(HBV；Hbs Ag陽性，且HBV-DNA (? 103 copies/ml或(? 500 IU/ml)、C型肝炎(HCV)等。
無法控制的嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等。
無法控制的嚴重肺病，例如嚴重傳染性肺炎、間質性肺病等。
在隨機分配前6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、暫時性腦缺血發作；有臨床意義

主要納入條件：
1. 在進行任何篩選前取得受試者書面同意。
2. 您必須是在篩選時年滿18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1
4. 受試者患有經組織學檢查確認的HER2陽性轉移性乳癌。備註：HER2陽性的定義為在試驗單位或符合國家標準的合格中央實驗室執行的病理學檢測/再檢測中，至少為IHC 3+、FISH陽性或CISH陽性。
5. 受試者已於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法(須包含trastuzumab和其他抗HER2藥劑，例如lapatinib、pyrotinib、pertuzumab或T-DM1)，不論是否曾接受(新)輔助抗HER2療法
6. 受試者曾於轉移性治療情境下，總共接受過不超過三線的療法(包含抗HER2標靶療法或化療)，且必須在接受最新一線療法期間或之後，根據RECIST 1.1判定發生疾病惡化。
允許曾接受放射療法、化療、荷爾蒙療法。
內分泌療法將不視為轉移性治療情境下的前幾線療法。
完成治療後的6個月內導致復發的新輔助治療或輔助治療，將視為一線轉移性疾病治療。
過往治療期間的給藥中斷、延遲、暫停，或為了控制毒性而變更療法，在未發生疾病惡化的條件下均不構成新一線療法。
7. 受試者有至少一個依RECIST 1.1定義的可測量病灶。
8. 先前伴隨抗腫瘤療法出現的不良事件，已恢復至NCI-CTCAE v4.03級別? 1 (但NCI-CTCAE v4.03級別? 2的掉髮、穩定感覺神經病變或已穩定的輸液後電解質紊亂為例外)。
9. 受試者預期平均壽命? 12週。
10. 受試者在隨機分配前4週內未接受輸血或生長因子的支持療法，而且有充足的器官功能，定義如下：
絕對嗜中性白血球數目(ANC) ? 1.5 x 109/L
血小板數目 ? 100 x 109/L
血紅素? 90 g/L
血清肌酸酐(? 1.5倍正常值上限(ULN))或肌酸酐清除率計算值(? 50 mL/min) (根據Cockcroft-Gault公式計算；見附錄4)
總膽紅素(total bilirubin) ? 1.5倍正常值上限(ULN)，或直接膽紅素?1.0倍正常值上限(ULN)
AST和ALT ? 2倍正常值上限(ULN)，而在有肝臟轉移的條件下必須? 5倍正常值上限(ULN)。
心臟彩色都卜勒左心室射出分率(LVEF) ? 50%
11. 受試者在隨機分配時的驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性承諾從開始參與試驗前六個月內，直到試驗結束及接受最後一劑藥物後，採取合適且有效的避孕措施或禁慾。或者參與試驗的女性是不具生育能力的女性，定義為：
曾透過手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)的女性，或
女性的年齡?60歲，或
女性的年齡為? 40歲且＜ 60歲、已有12個月無月經，且濾泡刺激素檢查結果落在檢測醫院的停經後參考範圍內。
12. 遵囑性良好且願意參與追蹤訪診的受試者。

主要排除條件
1. 受試者罹患有症狀、未受控制的腦或軟腦膜轉移。若受試者患有已知且已治療的腦轉移，則必須取得隨機分配前4週內的基期CT或MRI數據。在隨機分配前，受試者應已接受腦轉移治療至少四週(如適用)。若受試者需要在隨機分配後使用類固醇治療，則類固醇的劑量(＜ 10 mg/日prednisone或等效藥物) 應在隨機分配前已穩定至少四週，且無重大神經學症狀
2. 受試者患有無法以引流或其他方法控制的第三空間間質性積液(例如：大量肋膜積液和腹水) 。
3. 受試者在隨機分配前2週內接受局部或全身性抗腫瘤治療，包含放射療法、化療、手術切除(重大乳癌手術)或標靶療法；在隨機分配前7天內接受抗腫瘤內分泌療法。
4. 受試者在隨機分配前4週內接受任何試驗性治療(含margetuximab) 。
5. 受試者有在隨機分配前4週內接受重大手術，且手術影響尚未復原的病史。
6. 受試者在隨機分配前5年內患有其他惡性腫瘤(不包括完全治癒的子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌) 。
7. 受試者患有嚴重且未受控制的疾病，包括但不限於
無法控制的噁心和嘔吐，以及任何其他重度胃腸疾患
活動性病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎(HBV；Hbs Ag陽性，且HBV-DNA (? 103 copies/ml或(? 500 IU/ml)、C型肝炎(HCV)等。
無法控制的嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等。
無法控制的嚴重肺病，例如嚴重傳染性肺炎、間質性肺病等。
在隨機分配前6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、暫時性腦缺血發作；有臨床意義主要納入條件：
1. 在進行任何篩選前取得受試者書面同意。
2. 您必須是在篩選時年滿18歲的男性或女性。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1
4. 受試者患有經組織學檢查確認的HER2陽性轉移性乳癌。備註：HER2陽性的定義為在試驗單位或符合國家標準的合格中央實驗室執行的病理學檢測/再檢測中，至少為IHC 3+、FISH陽性或CISH陽性。
5. 受試者已於轉移性治療情境下接受至少2線抗HER2標靶療法(須包含trastuzumab和其他抗HER2藥劑，例如lapatinib、pyrotinib、pertuzumab或T-DM1)，不論是否曾接受(新)輔助抗HER2療法
6. 受試者曾於轉移性治療情境下，總共接受過不超過三線的療法(包含抗HER2標靶療法或化療)，且必須在接受最新一線療法期間或之後，根據RECIST 1.1判定發生疾病惡化。
允許曾接受放射療法、化療、荷爾蒙療法。
內分泌療法將不視為轉移性治療情境下的前幾線療法。
完成治療後的6個月內導致復發的新輔助治療或輔助治療，將視為一線轉移性疾病治療。
過往治療期間的給藥中斷、延遲、暫停，或為了控制毒性而變更療法，在未發生疾病惡化的條件下均不構成新一線療法。
7. 受試者有至少一個依RECIST 1.1定義的可測量病灶。
8. 先前伴隨抗腫瘤療法出現的不良事件，已恢復至NCI-CTCAE v4.03級別? 1 (但NCI-CTCAE v4.03級別? 2的掉髮、穩定感覺神經病變或已穩定的輸液後電解質紊亂為例外)。
9. 受試者預期平均壽命? 12週。
10. 受試者在隨機分配前4週內未接受輸血或生長因子的支持療法，而且有充足的器官功能，定義如下：
絕對嗜中性白血球數目(ANC) ? 1.5 x 109/L
血小板數目 ? 100 x 109/L
血紅素? 90 g/L
血清肌酸酐(? 1.5倍正常值上限(ULN))或肌酸酐清除率計算值(? 50 mL/min) (根據Cockcroft-Gault公式計算；見附錄4)
總膽紅素(total bilirubin) ? 1.5倍正常值上限(ULN)，或直接膽紅素?1.0倍正常值上限(ULN)
AST和ALT ? 2倍正常值上限(ULN)，而在有肝臟轉移的條件下必須? 5倍正常值上限(ULN)。
心臟彩色都卜勒左心室射出分率(LVEF) ? 50%
11. 受試者在隨機分配時的驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性承諾從開始參與試驗前六個月內，直到試驗結束及接受最後一劑藥物後，採取合適且有效的避孕措施或禁慾。或者參與試驗的女性是不具生育能力的女性，定義為：
曾透過手術絕育(子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術)的女性，或
女性的年齡?60歲，或
女性的年齡為? 40歲且＜ 60歲、已有12個月無月經，且濾泡刺激素檢查結果落在檢測醫院的停經後參考範圍內。
12. 遵囑性良好且願意參與追蹤訪診的受試者。

主要排除條件
1. 受試者罹患有症狀、未受控制的腦或軟腦膜轉移。若受試者患有已知且已治療的腦轉移，則必須取得隨機分配前4週內的基期CT或MRI數據。在隨機分配前，受試者應已接受腦轉移治療至少四週(如適用)。若受試者需要在隨機分配後使用類固醇治療，則類固醇的劑量(＜ 10 mg/日prednisone或等效藥物) 應在隨機分配前已穩定至少四週，且無重大神經學症狀
2. 受試者患有無法以引流或其他方法控制的第三空間間質性積液(例如：大量肋膜積液和腹水) 。
3. 受試者在隨機分配前2週內接受局部或全身性抗腫瘤治療，包含放射療法、化療、手術切除(重大乳癌手術)或標靶療法；在隨機分配前7天內接受抗腫瘤內分泌療法。
4. 受試者在隨機分配前4週內接受任何試驗性治療(含margetuximab) 。
5. 受試者有在隨機分配前4週內接受重大手術，且手術影響尚未復原的病史。
6. 受試者在隨機分配前5年內患有其他惡性腫瘤(不包括完全治癒的子宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌) 。
7. 受試者患有嚴重且未受控制的疾病，包括但不限於
無法控制的噁心和嘔吐，以及任何其他重度胃腸疾患
活動性病毒感染，例如人類免疫缺陷病毒(HIV)、B型肝炎(HBV；Hbs Ag陽性，且HBV-DNA (? 103 copies/ml或(? 500 IU/ml)、C型肝炎(HCV)等。
無法控制的嚴重糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病等。
無法控制的嚴重肺病，例如嚴重傳染性肺炎、間質性肺病等。
在隨機分配前6個月內發生心肌梗塞、不穩定型心絞痛、中風、暫時性腦缺血發作；有臨床意義

主要目的:證實第7週期時(第8週期用藥前) FDC內pertuzumab SC之血清pertuzumab Ctrough相較於Perjeta IV的非劣性

次要藥動學目的:證實第7週期時(第8週期用藥前) FDC內trastuzumab SC之血清trastuzumab Ctrough相較於Herceptin IV的非劣性

次要療效目的:評估pertuzumab加上trastuzumab + 化療之SC FDC相較於Perjeta IV加上Herceptin IV + 化療的療效

次要安全性目的:評估pertuzumab加上trastuzumab之SC FDC相較於Perjeta IV加上Herceptin IV的安全性

納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
• 已簽署受試者同意書
• 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣須滿20歲以上)
• 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態 1
• 患有第II至IIIC期(T2至T4且有任何N，或任何T且有N1至N3、M0)、局部晚期、發炎性或早期、單側並經組織學確認之侵襲性乳癌的女性和男性病患
發炎性乳癌病患必須能夠進行粗針組織切片
• 原發性腫瘤直徑＞ 2 cm，或為淋巴結陽性疾病(臨床上或造影顯示以及細胞學及/或組織病理學判定為淋巴結陽性)
• 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性乳癌。HER2陽性狀態將依據治療前乳房組織切片物質判定，定義為免疫組織化學分析(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2 基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2
如果至少一處病灶採集檢體並由中央確認為HER2陽性，則多病灶腫瘤(與原發性腫瘤相同四分之一區域內超過一個腫瘤)的病患可符合資格。
• 原發性腫瘤的荷爾蒙受體狀態，由中央確認
荷爾蒙受體陽性狀態可由已知的ER陽性及/或已知的PgR陽性狀態判定。荷爾蒙受體陰性狀態必須由已知的ER陰性和已知的PgR陰性狀態判定
• 病患同意於前導性治療後進行乳房切除術或乳房保留手術
• 可提供福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織塊供中央確認HER2及荷爾蒙受體狀態，以及進行額外的生物標記研究(如：PIK3CA突變分析)
• 基期LVEF ≥ 55%，使用心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影(MUGA)掃描
• 針對有性行為且具生育能力的女性(WOCBP)：同意於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內保持禁慾(不進行異性性交)或使用一種每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法，或兩種有效的非荷爾蒙性避孕方法，且同意在此相同期間內不得捐贈卵子
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。
每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性結紮(並有輸精管結紮後射出精液中無精子的適當紀錄)。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)


• 男性：同意保持禁慾(不進行異性性交)或使用保險套併用殺精泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或栓劑，並同意不捐贈精子，定義如下：
男性若有具生育能力或懷孕的女性伴侶，必須於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內維持禁慾或使用保險套併用殺精劑，以避免胚胎曝露到藥物。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)
• 具有生育能力之女性(WOCBP) (更年期前女性和進入更年期＜ 12個月之女性) 在隨機分配前必須提供陰性的血清懷孕檢測結果，除非已進行手術結紮(切除卵巢及/或子宮)
隨機分配前28天內未進行與乳癌無關之重大手術，或不預期在試驗治療期間需要進行重大手術
排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
• 第IV期(轉移型)乳癌
• 有侵襲性乳癌病史之病患
• 有併發或先前已治療之非乳房惡性腫瘤病史的病患，已適當治療之1)非黑色素瘤皮膚癌及/或2)原位癌(包括子宮頸、結腸與皮膚)除外
如果先前患有侵襲性非乳房癌症病患已無疾病超過5年，他/她即可符合資格。
• 先前曾接受任何全身性療法(包括化療、免疫療法、HER2標靶藥物、內分泌療法(特定雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑與抗腫瘤疫苗)以治療或預防乳癌，或接受放射療法以治療癌症的病患
• 有導管原位癌(DCIS)或小葉原位癌(LCIS)之過去病史的病患，若已接受任何全身性療法作為其治療或同側乳房接受放射療法
若僅以手術治療，可允許病患加入本試驗。
• 不允許過去曾接受化療預防藥物之乳癌高風險病患加入本試驗
• 病患患有多中心性(超過一個四分之一區域內出現多個N/A

納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
• 已簽署受試者同意書
• 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣須滿20歲以上)
• 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態 1
• 患有第II至IIIC期(T2至T4且有任何N，或任何T且有N1至N3、M0)、局部晚期、發炎性或早期、單側並經組織學確認之侵襲性乳癌的女性和男性病患
發炎性乳癌病患必須能夠進行粗針組織切片
• 原發性腫瘤直徑＞ 2 cm，或為淋巴結陽性疾病(臨床上或造影顯示以及細胞學及/或組織病理學判定為淋巴結陽性)
• 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性乳癌。HER2陽性狀態將依據治療前乳房組織切片物質判定，定義為免疫組織化學分析(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2 基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2
如果至少一處病灶採集檢體並由中央確認為HER2陽性，則多病灶腫瘤(與原發性腫瘤相同四分之一區域內超過一個腫瘤)的病患可符合資格。
• 原發性腫瘤的荷爾蒙受體狀態，由中央確認
荷爾蒙受體陽性狀態可由已知的ER陽性及/或已知的PgR陽性狀態判定。荷爾蒙受體陰性狀態必須由已知的ER陰性和已知的PgR陰性狀態判定
• 病患同意於前導性治療後進行乳房切除術或乳房保留手術
• 可提供福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織塊供中央確認HER2及荷爾蒙受體狀態，以及進行額外的生物標記研究(如：PIK3CA突變分析)
• 基期LVEF ≥ 55%，使用心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影(MUGA)掃描
• 針對有性行為且具生育能力的女性(WOCBP)：同意於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內保持禁慾(不進行異性性交)或使用一種每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法，或兩種有效的非荷爾蒙性避孕方法，且同意在此相同期間內不得捐贈卵子
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。
每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性結紮(並有輸精管結紮後射出精液中無精子的適當紀錄)。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)


• 男性：同意保持禁慾(不進行異性性交)或使用保險套併用殺精泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或栓劑，並同意不捐贈精子，定義如下：
男性若有具生育能力或懷孕的女性伴侶，必須於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內維持禁慾或使用保險套併用殺精劑，以避免胚胎曝露到藥物。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)
• 具有生育能力之女性(WOCBP) (更年期前女性和進入更年期＜ 12個月之女性) 在隨機分配前必須提供陰性的血清懷孕檢測結果，除非已進行手術結紮(切除卵巢及/或子宮)
隨機分配前28天內未進行與乳癌無關之重大手術，或不預期在試驗治療期間需要進行重大手術
排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
• 第IV期(轉移型)乳癌
• 有侵襲性乳癌病史之病患
• 有併發或先前已治療之非乳房惡性腫瘤病史的病患，已適當治療之1)非黑色素瘤皮膚癌及/或2)原位癌(包括子宮頸、結腸與皮膚)除外
如果先前患有侵襲性非乳房癌症病患已無疾病超過5年，他/她即可符合資格。
• 先前曾接受任何全身性療法(包括化療、免疫療法、HER2標靶藥物、內分泌療法(特定雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑與抗腫瘤疫苗)以治療或預防乳癌，或接受放射療法以治療癌症的病患
• 有導管原位癌(DCIS)或小葉原位癌(LCIS)之過去病史的病患，若已接受任何全身性療法作為其治療或同側乳房接受放射療法
若僅以手術治療，可允許病患加入本試驗。
• 不允許過去曾接受化療預防藥物之乳癌高風險病患加入本試驗
• 病患患有多中心性(超過一個四分之一區域內出現多個N/A