臨床實驗

為了瞭解，是否併用抗荷爾蒙治療與免疫治療，或抗荷爾蒙治療加上標靶治療，或抗荷爾蒙治療、標靶治療與免疫治療，可以提升抗荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性之局部晚期或轉移性乳癌患者的療效，進而證實免疫治療在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌患者的最佳治療策略。

與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant 相較，其他三種治療的整體反應率(overall response rate)

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。

目前CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物，在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌已獲得理想的治療效果。但三種CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物是否對免疫調節有不同效應則未知。我們邀請您參加本臨床試驗，這是一種臨床的研究，主要目的是為瞭解將CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙藥物，作為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性早期乳癌的前導性治療時，是否三種不同的CDK4, 6抑制劑造成的免疫調節功能有所不同。
本研究的假說為，三種CDK4, 6抑制劑(Ribociclib、Palbociclib、Abemaciclib)併用抗荷爾蒙藥物(Letrozole)，作為荷爾蒙受體陽性/HER2陰性早期乳癌之前導性治療時，造成的免疫調節效果不同。因此您參加本試驗將會接受「Ribociclib併用Letrozole」、或「Palbociclib併用Letrozole」、或「Abemaciclib併用Letrozole」此三種治療處方之其中一種。若您為停經前婦女，則會同時再加上Goserelin (俗稱停經針)。試驗期間約為16週，蒐集治療前、治療中及治療後之腫瘤切片、血液及糞便檢體。觀察此三種不同CDK4, 6抑制劑併用抗荷爾蒙治療之免疫調節差異，以及與此治療有關之療效預測生物標記。

檢驗三種CDK4, 6抑制劑在荷爾蒙受體陽性乳癌的免疫調節效果是否具差異。

1.您必須在開始進行任何評估前完成同意書簽署。
2.您必須在接受試驗篩選時為大於等於20歲的女性。
3.您必須為依據組織學診斷為雌激素受體陽性(ER+，>10%)和/或黃體激素受體陽性(PR+，>10%)的侵襲性乳癌。
4.您必須為第八版美國聯合癌症委員會(American Joint Committee on Cancer)分期之第二期或第三期之腫瘤期別。
5.您的體能表現狀態評分(ECOG)必須為0分或是1分。
6.您在隨機分組前七天內，需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能：
■血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■絕對嗜中性白血球計數(Absolute neutrophil count) ≥ 1,500/μL;
■血小板(Platelets) ≥ 100,000/μL;
■總膽紅素(Total bilirubin) ≤ 正常值上限的1.5倍數值；
■麩草醋酸氨基轉化酶(SGOT)及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶(SGPT) ≤ 正常值上限的2.5倍數值；
■血清肌氨酸酐(Creatinine) ≤ 1.5mg/dL，或肌氨酸酐廓清率(Creatinine clearance) ≥ 50 mL/min；
■部份凝血活酶時間(aPTT) < 正常值上限的1.5倍數值(有使用治療性抗凝血劑除外)。
7.您必須將計畫接受手術，且將會接受輔助性抗荷爾蒙治療。
8.您在治療開始的前七天心電圖檢查，校正QT間隔(QTc)必須小於450 msec。
9.您若為有生育能力的女性在開始接受試驗治療前七天內，血液驗孕結果必須是陰性。您必須不是在哺乳中。
10.您若為有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中、直到試驗完成後六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.您或您的代理人必須能夠遵從試驗規範的流程，並能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。您或您的代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署完成有日期的同意書。

1.您已接受過任何針對乳癌的治療(包括手術、放射線治療、化學治療、免疫治療、或抗荷爾蒙治療)。
2.您的腫瘤是HER2陽性，此是依據免疫染色(IHC)呈現3+，或免疫染色(IHC)呈現2+/螢光染色(ISH)呈現陽性。
3.您在五年內曾有其他癌症病史。已經治癒的基底細胞或上皮細胞皮膚癌、或子宮頸原位癌除外。
4.您有精神疾患或社會情境狀況而限制其遵從試驗要求。
5.您有嚴重未癒合的傷口、潰瘍或骨折。
6.您在進案前28天內曾經接受重大手術、開放式切片或嚴重外傷。
7.您曾對與試驗藥品類似的化學成分有過敏反應。
8.您已知感染人類免疫不全病毒(不需強制檢測)。
9.您目前正有、或穩定但需要免疫治療的免疫系統慢性疾病(多發性硬化的免疫系統慢性疾病除外，例如類風溼性關節炎、硬皮症、乾燥症、克隆氏症、潰瘍性結腸炎等)，或是有免疫缺乏症候群(遺傳性免疫缺乏、藥物引起之免疫缺乏)。
10.您目前正有全身的細菌性、病毒性或黴菌感染。
11.若您有下列狀況或治療可能會影響您的安全：
■您有病史或目前正經歷嚴重的心臟疾病，包括心衰竭(紐約心臟協會功能分級二到四)、六個月內有心肌梗塞、六個月內有不穩定心絞痛、六個月內有暫時缺血性中風、中風、心律不整需要治療、或未控制的動脈性高血壓。
■您同時有臨床上嚴重的心律不整，例如持續性的心室搏脈，臨床嚴重的未裝置心律調節器，在篩選時的心電圖有第二度或第三度心房心室阻斷。
■您有先天長QT症候群的病史，或已知有多型性心室心搏過速(Torsades de Pointe)的家族史。
■您曾有或正有嚴重的呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺病、間質性肺病、或肺纖維化。
■若您有氣喘需要規則使用口服類固醇。
■您有嚴重的肝功能不全(Child-Pugh分級為C)，或是任何慢性肝臟或膽道疾病(若無嚴重的肝功能損傷，HBsAg 或HCV 檢測陽性允許納入本試驗)。
■您的試驗主持人認為您有任何病況不穩定的情形。
12.您無法或不願意接受一系列的乳房腫瘤切片。
13.您曾有對任何試驗藥品過敏的病史。

主要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)，關鍵次要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無疾病存活期 (DFS)。

評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 治療與 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)。

關鍵納入條件：
1. ≥18 歲的成人。（如果參與試驗的法定同意年齡為 >18 歲，則遵守當地主管機關要求。）
2. 以病理學方法證實患有 HER2 陽性 BC：
- HER2 陽性狀態將根據藉由免疫組織化學染色法（IHC）測定之人類上皮生長因子受體 2（HER2）評估蛋白質表現的演算法與／或藉由一項乳癌檢體侵犯範圍的原位雜交（ISH）測定之基因放大。
- HER2 陽性表現的定義為免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 3+ 和／或原位雜交 (in situ hybridization, ISH) 為陽性（如定義依據2018 年美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會 [American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists, ASCO-CAP] 指引32），在試驗隨機分配前由中央實驗室確認。
3. 經組織學方法確認為侵襲性乳癌。
4. 疾病表現的臨床分期：T1-4、N0-3、M0（註：患有 T1N0 腫瘤的患者將不符合資格）。
5. 在完成下列高風險標準之一的前導性治療後，乳房和／或腋下淋巴結中有殘餘侵襲性癌症的病理證據。
- 在疾病表現時無法手術的乳癌（前導性治療之前），定義為臨床階段 T4、N0-3、M0 或 T1-3、N2-3、M0。
- 在疾病出現時可手術治療的疾病，定義為臨床階段 T1-3、N0-1、M0，在前導性治療後腋下淋巴結陽性疾病 (ypN1-3)。
6. 在手術前完成前導性全身性治療，包括以紫杉醇為基礎的化療和 HER2 導向治療。
- 全身性療法必須包含至少 6 個週期的前導性治療，且總持續時間至少為 16 週，包括至少 9 週的 trastuzumab (± pertuzumab) 和手術前完成至少 9 週以 taxane 為基礎的化療。除了taxane化療外，患者可以接受過一種 anthracycline 作為前導性治療的一部分。
7. 依據醫療記錄確認為適當切除：手術移除乳房和腋下淋巴結中所有臨床明顯的疾病。
8. 最後一次手術的日期與隨機分配日期間隔不超過 12 週。註：如為特例，依據與試驗委託者的討論可允許外加 2 週。
9. 依據當地實驗室評估已知 HR 狀態，由 ASCO-CAP 準則定義 (≥1%)：HR 陽性狀態，定義為雌激素受體 (estrogen receptor, ER) 陽性和／或黃體素受體 (progesterone receptor, PR) 狀態呈陽性。HR 陰性狀態，定義為已知ER 陰性且已知 PR 陰性。
10. 隨機分配前 28 天內的左心室射出分率 (Left ventricular ejection fraction, LVEF) ≥50%。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1。
12. 隨機分配前 14 天內有足夠的器官功能。
 

關鍵排除條件：
1. 第 IV 期（轉移性）BC。
2. 任何先前（同側或對側）乳癌病史，但乳小葉原位癌 (lobular carcinoma in situ, LCIS) 除外。
3. 在前導性治療和手術後具有臨床上明顯的外觀可見殘餘或復發性疾病的證據。
4. 先前曾接受 T-DXd、T-DM1 或其他抗 HER2 抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate, ADC) 治療或先前曾納入 T-DXd 臨床試驗（不論治療組）。
5. 暴露於下列 anthracycline 類藥物累積劑量的病史：
- Doxorubicin ＞240 mg/m^2
- Epirubicin 或脂質體 Doxorubicin -Hydrochloride ＞480 mg/m^2
- 在其他 anthracycline 類藥物方面，暴露量相當於 doxorubicin ＞240 mg/m^2
6. 過去 5 年內有其他惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌 (CIS)、非黑色素瘤皮膚癌、第 I 期黑色素瘤皮膚癌、第 I 期子宮癌或其他伴隨類似上述結果之已適當治療的非乳房惡性腫瘤除外。
7. 有需要類固醇治療的（非感染性）間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)／肺炎的病史，和／或在篩選時胸腔電腦斷層 (CT) 掃描發現 ILD／肺炎（不排除僅限於近期放射治療照野的無症狀間質性變化）。
8. 已知因併發肺部疾病造成肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如：隨機分配前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [chronic obstructive pulmonary disease, COPD]、限制性肺部疾病）。
9. 篩選時有肺部侵犯或全肺切除術的記錄或有此懷疑的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格連氏症候群、類肉瘤病等）。
10. 隨機分配前 6 個月內曾有心肌梗塞、症狀性鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure , CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、隨機分配前 28 天內依據製造商定義的肌鈣蛋白濃度符合心肌梗塞標準。

證實 ARV-471 用於ER(+)/HER2(-) 晚期乳癌參與者 (所有參與者和ESR1 突變陽性乳癌參與者) 在延長 PFS 方面的效果優於 fulvestrant (經
BICR 評估)，這些參與者先前曾針對晚期疾病接受內分泌治療

• PFS，定義為從隨機分配日期到首次記錄疾病惡化日期當天(由BICR 按實體腫瘤反應評估標準 [RECIST] 1.1 版進行評估而判定)，或因任何原因死亡日期當天所經過的時間 (視何者先發生)

參與者須符合以下關鍵納入條件，才具納入本試驗的資格：
• 篩選時年滿 18 歲或以上（或當地法規規定的最低同意年齡）的參與者。
a. 60 歲以下女性參與者，如果連續 12 個月停止正常月經且沒有替代醫學原因，根據當地實驗室參考範圍，其濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 濃度必須在停經後濃度內。
b. 停經前期/圍停經期女性和男性參與者必須同意開始或繼續使用黃體生成素釋放激素 (LHRH) 致效劑。
c. 具生育能力的女性 (women of childbearing potential, WOCBP) 女性和男性參與者必須同意使用避孕措施。
• 乳癌的組織學或細胞學確認有局部復發/轉移性疾病的證據，不適合進行意圖治癒的手術或放射療法。
a. 有記錄顯示患有 ER(+) 腫瘤，定義為在最近一次腫瘤切片中（即：診斷為復發或轉移性疾病時），使用符合當地標準的分析法進行檢測的結果為 ≥10% 的染色細胞為 ER(+)。唯一的例外是僅患有骨骼疾病的參與者，以及臨床上禁止收集組織切片的參與者，其可在初始診斷時使用留存組織分析 ER(+)。
b. 有記錄顯示患有 HER2(-) 腫瘤（以免疫組織化學染色法 [immunohistochemistry, IHC] 或原位雜交法檢測），此為在最近一次腫瘤切片中，依據美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則以及上述納入條件 a 判定。
c. 患有雙側乳癌且均為 ER(+)/HER2(-) 的參與者符合條件。
d. 參與者必須提供一份血液檢體，以及在診斷局部復發或轉移性疾病時採集的一份腫瘤檢體。若無法取得，必須重新進行切片，除非參與者患有僅累及骨骼的疾病，或臨床上禁止進行切片。在這些情況下，可接受初次診斷時的留存腫瘤組織。
• 局部復發或轉移性疾病的先前療法必須符合下列所有條件：
註：若在輔助性療法期間或結束後 12 個月內惡化，應視為晚期/轉移性情境中的一線療法。
a. 一線的 CDK4/6 抑制劑療法併用內分泌療法 (endocrine therapy, ET）。任何情境中僅允許使用一線 CDK4/6 抑制劑。
b. 除了CDK4/6 抑制劑療法併用 ET 外，使用 ≤ 1 種 ET。
c. 最近的內分泌治療持續時間必須在疾病惡化前已給予 ≥ 6 個月。這可以是 CDK4/6 抑制劑治療線中的內分泌治療部分。
d. 在最後一線治療期間或之後發生放射學惡化。
• 依據根據 RECIST 第 1.1 版定義，有至少一處可測量病灶。僅骨骼疾病：僅患有不可測量疾病的參與者符合條件。
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (performance status, PS) 分數 ≤1

將排除具下列任何特徵/條件的參與者：
• 過去三年內有任何其他實體惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：(1) 充分治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌；(2) 根治性治療的子宮頸原位癌。對於其他所有實體腫瘤，必須經過根治性治療且 >3 年無疾病證據。患有發炎性乳癌的參與者排除在外。
• 新診斷腦轉移或有症狀中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移、癌性腦膜炎，或依據臨床症狀、腦水腫及/或惡化生長而顯示的軟腦膜疾病的參與者。有 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的參與者已得到徹底治療（例如：放射療法、立體定位手術），在隨機分配前至少14 天停用酵素誘導治療抗痙攣藥和類固醇，且臨床上穩定 （包括有殘餘 CNS 症狀/缺陷的參與者），則可符合資格。
• 具有器官轉移危急症狀，短期內有發生立即危及生命併發症風險的參與者，(包括有大量控制不良之積液（肋膜、心包膜和腹膜）、肺部淋巴管炎或肝臟侵犯 >50% 的參與者。
• 心血管功能受損，或有臨床意義的心血管疾病，定義如下。
• 先前曾接受下列治療：
a. ARV-471、fulvestrant、elacestrant、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR)、磷酸肌醇-3-激酶 (phosphoinositide-3-kinase,PI3K）、蛋白激酶 B (protein kinase B, 亦稱為 AKT) 途徑抑制劑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly adenosine diphosphate-ribose polymerase, PARP) 抑制劑、其他試驗性藥物（包括新型內分泌療法、任何選擇性雌激素受體降解劑 [selective estrogen receptor degraders, SERDs]、選擇性雌激素受體共價拮抗劑 [selective estrogen receptor covalent antagonists, SERCAs]、完全雌激素受體拮抗劑 [complete estrogen receptor antagonists, CERANs]），用於任何情境。
b. 針對晚期 / 轉移性疾病先前接受化療。
隨機分配前 28 天內，參與涉及試驗性藥物的其他試驗。如果處於追蹤 (follow-up, FU) 階段，則從最後一劑起經過至少 5 個半衰期的參與者符合條件。
• 肝臟、腎臟和骨髓功能不足。

主要目的：
1. 判定adagloxad simolenin（OBI-822）/OBI-821治療在試驗族群中改善IDFS的效果。
次要目的：
1. 判定試驗族群中adagloxad simolenin (OBI-822)/OBI-821治療對下列項目的影響：
a. 整體存活期（OS）
b. 生活品質（QoL）
c.無乳癌期(BCFI)
d.無遠端疾病存活期(DDFS)
2. 測定adagloxad simolenin（OBI-822）/OBI-821在試驗族群中的安全性及耐受性。
探索性目的：
1.探討對於adagloxad simolenin (OBI-822)/OBI-821抗Globo H抗體反應與IDFS及OS之間關聯性
2.評估腫瘤之Globo H表現對於IDFS及OS的影響
3.辨別出可能預測adagloxad simolenin (OBI-822)/OBI-821治療結果的患者基期特徵和人口統計學特性

療效評估：
主要評估：IDFS
次要評估：
−整體存活期狀態
−生活品質問卷(歐洲癌症研究和治療組織生活品質問卷[EORTC]、生活品質問卷[QLQ]-C30，和歐洲生活品質5面向5等級 [EQ-5D-5L])
−無乳癌期(BCFI)
−無遠端疾病存活期(DDFS)
安全性評估：
不良事件及SAE
臨床參數：理學檢查、生命徵象，及ECOG體能狀態
實驗室參數：血液學與血清化學

患者若是符合下列所有納入條件，將會納入試驗中：
1. 年齡≥18 歲的男性或女性患者
2. 紀錄顯示，患有經放射影像和組織病理學檢查證實之原發性局部侵襲性乳癌
3. 組織學檢查證實為TNBC（ER-/PR-/HER2-），其定義為腫瘤檢體確認為ER 陰性和
PR 陰性（在ER 和PR 方面，以IHC 染色時陽性細胞比例都≤5%）及陰性HER2/neu-
狀態。
HER2/neu 陰性定義為下列的條件之一：
 IHC 評分為0 或1+
 單一探針的平均HER2 基因拷貝數<6 個訊號/細胞核
 ISH 與FISH 的HER2/neu 染色體17 (CEP17)非增幅比值<2 的一致性
4. 由確定性手術或初次診斷(如果無法取得手術腫瘤檢體)時所取得的殘存原位腫瘤/淋
巴結(如果原發部位無法取得)的腫瘤，其Globo H 的IHC H-評分≥ 15。將會由中央
實驗室於預篩選期判定Globo H 表現量。試驗計畫書和試驗實驗室手冊中提供了遞
交玻片/腫瘤組織石蠟塊的說明。
5. 在篩選期期間進行的CT 或其他適當的造影中，沒有胸部、腹部和骨盆內存在轉移
性疾病的證據。可以接受在隨機分派前3 個月內的影像，作為基期掃描的資料。篩
選期時可以選擇性進行骨骼掃描和腦部影像，並且應針對症狀執行。
6. 完成標準治療後無疾病證據的高風險患者且滿足以下一項條件：
 前導性化療後接著進行確定性手術：接受前導性化療後有殘餘侵襲性疾病，其定義
為：手術的乳房檢體內有直徑≥1 公分的殘餘侵襲性癌症連續病灶，和/或至少一處
腋下淋巴結有殘餘侵襲性癌症（小轉移或大轉移），由當地病理科審查判定
 確定性手術後接著進行輔助性化療：根據AJCC 第8 版的癌症分期手冊，病理上的
預後分期為第IIB 期、第IIIA 期、第IIIB 期或第IIIC 期疾病
7. 必須在前導性或輔助性治療環境下(例如：美國國家癌症資訊網推薦治療方案)，完成
至少4 個週期的標準taxane 和含anthracycline 多藥化療療程(如果患者不適合接受
anthracycline 治療，則僅接受taxane 療程)。
8. 必須在(a)接受前導性多藥化療的患者進行確定性手術和放療(如果有接受放療)後16
週內或在(b)接受輔助性多藥化療(不包括capecitabine、免疫檢查點抑制劑)患者完成
輔助性多藥化療和放療(如果有接受放療)後16 週內進行隨機分配。註：建議患者可
以在進行隨機分配後，與輔助性SOC 療法(觀察、capecitabine、免疫檢查點±capecitabine)合併使用。
9. 所有治療相關毒性都已緩解至美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準
（NCI-CTCAE 第5.0 版）的第≤1 級（但掉髮和第≤2 級的神經病變為例外，不構成
排除條件）
10. 美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態≤ 1
11. 女性必須不具有生育能力，亦即已透過手術絕育（記錄顯示在開始參與試驗至少3
個月前曾接受絕育手術、雙側卵巢切除術/輸卵管切除術，和/或曾接受子宮切除術）
或已停經一年；或者若有生育能力，則必須在篩選時有陰性驗孕結果（尿液或血清）
12. 具有生育能力的男性和女性及其伴侶，必須願意在整個試驗治療期間(第9.4.7 節) 及
最後一劑試驗治療後至少4 週內(28 天)，實施有效避孕
13. 有充足的血液、肝臟和腎臟功能定義如下：
 絕對嗜中性白血球數目(ANC)≥1,500/μL
 血小板≥ 75,000/μL
 血紅素≥ 8.5 g/dL
 對於肌酐酸濃度>1.5 倍機構正常值上限(ULN)的患者，血清肌酐酸≤ 1.5 倍ULN
或計算得出的肌酐酸清除率≥ 55 mL/min (也可以使用腎小球濾過率代替肌酐酸，
或是肌酐酸清除率也可以根據機構標準計算)
 天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT)≤ 3 倍ULN
 鹼性磷酸酶(ALP) ≤ 2.5 倍ULN
 血清總膽紅素≤ 1.5 倍ULN (除非有吉伯特氏病的紀錄)。
14. 在開始任何專屬試驗程序前，已為本試驗簽署經人體試驗委員會(IRB)/獨立倫理委員
會(IEC)核准之患者知情同意書並於其上註明日期，表示同意參加
15. 能夠了解且願意完成所有試驗計畫書要求的程序

患者若符合下列任何排除條件，將予以排除：
1. 發生任何同側或對側侵襲性乳癌的局部復發，或者在隨機分配前10 年內有任何同側
或對側侵襲性乳癌的過往病史[針對同時患有的腫瘤請見排除條件＃3]
2. 有罹患轉移性疾病的決定性臨床或放射影像證據
3. 同時患有雙側乳癌，除非兩顆腫瘤都確認為TNBC
4. 接受任何抗癌疫苗
5. 試驗期間預期將同時使用輔助性SOC 療法(capecitabine；免疫檢查點抑制劑)以外的
抗癌療法，或者其他研究性療法的治療
6. 在隨機分派之前5 年內曾有其他惡性腫瘤病史(除了經適當治療的原位黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮頸原位癌、濾泡性或乳頭狀甲狀腺癌，或是其他與上述提及具有相似結果的非乳房惡性腫瘤之外)
7. 患有任何需要以全身性免疫抑制/免疫調節療法治療的活動性自體免疫疾病或疾
患。註： 試驗期間，允許罹患局限於皮膚且可單獨用局部類固醇治療的自體免疫疾
病（如乾癬）。
8. 在隨機分配前2 週內或試驗期間任何時候，接受口服/腸道外皮質類固醇治療（> 5 mg/
日的prednisone/等效藥物）。註：允許以吸入型類固醇治療氣喘，以及使用局部類固
醇。
9. 已知患有任何未受控制且同時發生的疾病會限制受試者對試驗要求的配合，包括但
不限於進行中或活動性感染、有症狀的鬱血性心臟衰竭、不穩定型心絞痛、心律不
整、精神疾患或物質濫用
10. 已知對試驗藥物劑型中的活性/非活性成分過敏，或已知對融合蛋白有重度過敏或全
身性過敏
11. 曾接種複合糖（glycoconjugate）疫苗，做為癌症免疫療法
12. 已知有人類免疫缺乏病毒的病史，或人類免疫缺乏病毒（HIV）陽性，除非在治療
的6 個月內接受有效抗反轉錄病毒療法且未檢測到病毒量（註：進入本試驗不需要
進行HIV 檢測）
13. 在隨機分配前已知具有活動性B 型肝炎病毒（HBV）或C 型肝炎病毒（HCV）感染。
已完成HCV治癒性療法且未檢測到病毒量的患者符合試驗資格。對於具有慢性HBV
感染證據的患者，必須在接受抑制療法時無法偵測到HBV 病毒量（註：進入本試驗
不需要進行HBV/HCV 檢測）。
14. 有任何狀況（包含重大疾病和/或實驗室檢驗異常）會使患者因參與試驗而承受無法
接受之風險
15. 目前懷孕中或正在哺餵母乳的女性
16. 在隨機分派之前的4 週(28 天)內，正在參加或已經參加治療性的乳癌臨床試驗