臨床實驗

試驗目的

主要目的 
比較轉移性三陰性乳癌患者每週輸注EndoTAG®-1併用paclitaxel及gemcitabine對照paclitaxel併用gemcitabine之療效。 
次要目的 
收集轉移性三陰性乳癌患者每週輸注EndoTAG®-1併用paclitaxel及gemcitabine對照paclitaxel併用gemcitabine後其療效、安全性與耐受性及生物標記分析之數據。  

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱

EndoTAG-1

主成分,劑型,劑量

Liposomal Paclitaxel,凍晶注射劑,2.63克/瓶(含6.40毫克paclitaxel)

宣稱適應症

內臟轉移性三陰性乳癌(visceral metastatic triple-negative breast cancer (TNBC))

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1.主要評估指標：無惡化存活期(PFS) 
2.次要評估指標： 
(1)次要療效指標--整體存活期(OS)；臨床受益率；最佳整體腫瘤反應率；治療反應持續時間；EORTC QLQ-C30、BR23生活品質問卷評估；生物標記分析；惡化後存活期 
(2)安全性指標--治療引發不良事件之發生率及嚴重程度；實驗室檢驗數值顯示臨床顯著異常之發生率及嚴重程度；劑量調整之受試者比率

主要納入/排除條件

參加本研究計畫的條件： 
1.女性。 
2.年滿20歲(含)以上。 
3.組織學上確診為轉移性三陰性乳癌，可使用以石蠟保存之最初手術檢體或最近之檢體進行組織學上確診。必須具有實驗室檢驗之確診結果始得進行隨機分派。腫瘤細胞經免疫組織化學染色應呈現動情激素受體陰性及黃體素受體陰性反應(陽性腫瘤細胞核低於1%)、經免疫組織化學染色、或螢光或顯色原位雜交檢驗呈現第二型人類表皮生長因子受體陰性反應。若免疫組織化學染色之第二型人類表皮生長因子接受體結果無法明確判定，則需以螢光原位雜交確認為陰性反應。 
4.您必須先前已經接受過連續或組合之anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療。受試者可能在anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療之前已接受過前導性治療。 
5.您以anthracycline和/或taxane類藥物進行輔助性治療之無復發期間達12個月(含)以上。 
6.您經試驗主持人診斷為內臟轉移性疾病並需進行綜合化學治療。 
7.試驗主持人依固體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1版)評估局部放射影像至少可觀察到一個可測量或不可測量之腫瘤病灶。 
8.ECOG體能狀態評估為0或1分。 
9.未懷孕(可能懷孕的女性)。 
10.您願意在試驗期間以及化療結束後6個月內使用雙重阻隔性避孕法(可能懷孕的女性)。 
11.簽署受試者同意書。 

若您有下列任一情況，您將無法參加本研究計畫： 
1.已使用第一線化療進行局部復發及/或轉移性乳癌之治療，包括內臟轉移疾病。 
2.腫瘤發生轉移至腦部或已知惡化之中樞神經轉移(中樞神經轉移情況處於穩定狀態或經手術或放射治療之處置成功者允許參加試驗)。 
3.參加試驗前四週內進行過重大手術。 
4.接受癌症免疫治療。 
5.患有嚴重阻塞性或侷限型肺部疾病。 
6.無法控制之發炎疾病(自體免疫或感染)。 
7.患有臨床上顯著之心臟方面疾病(紐約心臟病學會功能分類NYHA stadium>2)。 
8.實驗室檢驗結果(血液學、血液凝集、臨床化學)超過或低於以下任一標準： 
(1)白血球計數(WBC)≤3×109/升 
(2)絕對嗜中性白血球數(ANC)≤1.5×109/升 
(3)血小板(Platelets)≤100×109/升 
(4)血紅素(Hb)≤9.0克/分升(≤5.6毫莫耳/升) 
(5)部分凝血活酶原時間/國際標準化比值(aPTT/INR)>1.5倍正常值上限 
(6)天門冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT)>2.5倍正常值上限(>5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
(7)鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase)>2倍正常值上限(>5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
(8)總膽紅素(Total Bilirubin)>1.5倍正常值上限(>2.5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
9.懷孕或正在哺乳。 
10.醫療紀錄顯示人類免疫缺乏病毒(HIV)呈陽性反應。 
11.先前紫杉醇類藥物治療後產生相關之周圍神經病變且未復原至不良反應級數0或1。 
12.已知對EndoTAG®-1組成分、標準paclitaxel和/或gemcitabine處方劑型產生過敏者。 
13.納入試驗前五年內曾患有乳癌以外之惡性腫瘤疾病(局部治療之皮膚癌如基底或鱗狀細胞癌除外)。 
14.有活躍或顯著之神經疾病或精神疾病病史，可能影響受試者瞭解及提供受試者同意書，或可能影響試驗期間中樞神經系統之臨床與放射學評估。 
15.正在使用其他試驗中藥物；在納入試驗前30天內曾參與其他試驗中藥物的臨床試驗。 
16.在B型肝炎或是C型肝炎檢測中呈現陽性反應。B型肝炎的陽性認定為B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)檢測陽性；或是HBsAg為陰性，但是抗B型肝炎病毒核抗體(anti-HBc antibody)檢測為陽性且B型肝炎病毒DNA檢測為陽性。C型肝炎的陽性認定為抗C型肝炎病毒抗體(anti-HCV antibody)檢測為陽性，但如果您的anti-HCV檢測為陽性，進一步檢測HCV RNA為陰性，依舊可以參加試驗。

試驗計畫聯絡資訊

江奇霙 (02)2760-3688 #2398

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 20 人，全球人數 420 人

試驗目的

主要目的: 
在組織學確診為HR+/HER2-早期侵襲性乳癌(EBC)患者中，比較至少5年內分泌治療加2年palbociclib治療和至少5年單用內分泌治療的無侵襲性疾病存活期(iDFS) 

次要目的: 
•比較下述指標：iDFS-排除非乳腺來源的第二原發癌、遠期無復發存活期（DRFS）、局部無復發存活期（LRRFS）和整體存活期（OS）。 
•比較使用2年palbociclib加內分泌輔助治療和單用內分泌輔助治療的安全性。 

轉移科學的主要目的: 
比較基線腫瘤組織，以確定就iDFS和OS來說，對界定的基因組亞型（管腔A型（Luminal A）、管腔B型（Luminal B）和非管腔型（non-Luminal））是否有預後性或預測性效用。 

臨床科學目的: 
․評估在接受palbociclib加內分泌治療的患者中對口服治療的遵從性。 
․確定BMI與palbociclib加內分泌治療療效的關係。 。

試驗階段分級
Phase I

藥品名稱

Ibrance

主成分,劑型,劑量

Palbociclib,膠囊,75, 100, 125

宣稱適應症

賀爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體-陰性早期乳癌[Hormone receptor positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative early breast cancer]患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

把HR+/HER2-乳癌患者隨機分組至接受palbociclib加內分泌治療和單用標準內分泌治療，比較患者報告的生活品質、疲勞、關節痛、脫髮、月經功能和內分泌症狀，總體列出和按照在隨機分組時年齡（≤50和>50）界定的亞組列出，及按在多個預定時間點的初始內分泌治療（泰莫西芬（tamoxifen）和AI）列出。

主要納入/排除條件

納入條件: 
患者必須符合下列情況，才能納入本試驗： 

(1)執行任何試驗規定的評估項目和程序前，已取得簽署好的知情同意書。 
(2)年齡≥18歲（或按照國家準則）。 
(3)按照AJCC（美國癌症聯合委員會）乳癌分期第7版/UICC（國際癌症控制聯盟），患有第II期（第IIA期限制為最多1000位患者）或第III期早期侵襲性乳癌的停經前和停經後女性或男性54。不需要但是建議進行基線分期，以記錄無轉移性疾病，視醫院慣例而定（合理懷疑患者可能有晚期疾病時，如大型腫瘤、臨床陽性腋下淋巴結、徵象和症狀）。如進行了這些檢查，必須提供這些檢查的報告。由試驗主持人確定分期的檢查類型，如X光檢查、超音波掃描、骨掃描、CT（電腦斷層掃瞄）、MRI（核磁共振造影）和/或PET-CT（正子電腦斷層掃描）。 
如果接受全身性新型輔助治療（化學治療或內分泌治療），初始臨床分期（由身體檢查和/或放射學檢查確定）或術後病理學分期可用於確定資格，以較高的分期確定資格。 
(4)具有多中心和/或多灶性和/或雙側早期侵襲性乳癌且其組織病理學檢查的腫瘤均符合動情激素受體陽性(ER+)和/或黃體素受體陽性(PR+)和第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-)病理學條件的患者。 
(5)患者必須經組織學確診為賀爾蒙受體陽性（ER+和/或PR+）、HER2-、早期侵襲性乳癌。ER、PR和HER2測定應按照醫院準則進行，美國境內需由CLIA批准的設施進行，在美國境外則由經過認證的實驗室進行。陽性/陰性染色檢查的切割值應符合現行版ASCO/CAP（美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學會）準則55。根據現行版ASCO/CAP準則具有意義不明HER2原位雜合結果的患者，只要尚未接受且未排定接受抗HER2治療即為合格患者。檢測可採用診斷核心或手術腫瘤組織進行。 
(6)針對目前的惡性腫瘤，患者必須已完成乳房手術。 
(7)必須將一份福馬林固定、石蠟包埋的(FFPE)腫瘤組織塊傳送至中央檢體儲存庫並在隨機分配前確認已經收到。欲知詳細內容，請參考研究計畫書第8.2節。 
(8)ECOG體能狀態0-1分。 
(9)在沒有可能干擾腸道吸收的情況下，患者必須能夠且願意吞服和並讓口服藥品留在體內。 
(10)在育齡婦女中，在隨機分組之前的7天內，血清或尿液懷孕檢測必須呈陰性。在隨機分組之前判定為停經後（如根據當地規範確定）的患者中，或在已進行雙側卵巢切除術、子宮完全切除術或雙側輸卵管結紮術的患者中，不必要求進行懷孕檢測。隨機分組至A組或B組的育齡婦女和男性患者，在研究治療期間必須採取充分的避孕措施；如果他們在A組中，則在palbociclib最後一次治療後6個月期間必須採取充分的避孕措施。充分的避孕措施是指一種高度有效的形式（即禁慾，男性/女性絕育）或兩種有效的形式（如非賀爾蒙型子宮內避孕器 (IUD)和避孕套/含有殺精泡沫封閉套/凝膠/薄膜/乳膏/塞劑）。 

之前治療規定事項 

(11)患者可以接受過或未曾接受過新型/輔助治療，但必須在接受最後一劑化學治療和/或生物療法後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。 
(12)患者可以接受過或未曾接受過乳房/腋下/乳房切除術後的胸壁放射治療，但必須在接受最後一劑放射治療後並且在隨機分組時根據醫師評估已從副作用充份復原。 
(13)在隨機分組時，根據醫師評估患者最後一次手術的任何手術副作用必須已經充分復原，沒有任何活動性傷口癒合併發症。 
(14)患者必須正在開始或已開始使用輔助賀爾蒙療法。在隨機分組時，患者可以已經開始內分泌治療，但隨機分組必須在組織學診斷日期後的12個月內以及開始標準內分泌輔助治療後的6個月內進行。接受內分泌新型輔助治療的患者只要在初始組織學診斷後的12個月內和在不超過6個月的內分泌輔助治療完成後入組即為合格患者。患者可以正在接受泰莫西芬（tamoxifen）或芳香環轉化酶抑制劑（aromatase）（AI：letrozole、anastrozole或exemestane）。針對停經前患者和男性，允許同時使用促黃體素釋放黃體素促效劑（LHRH agonist)，在隨機分組時也可以持續使用中。 

基線身體功能的細節 

(15)絕對嗜中性白細胞計數 ≥1,500/mm3 
(16)血小板 ≥100,000/mm3 
(17)血紅蛋白 ≥10g/dL 
(18)總血清膽紅素≤ULN；或在證實有吉伯特氏症候群（Gilbert’s Syndrome)的患者中，總膽紅素 ≤3.0×ULN且直接膽紅素在正常範圍內。 
(19)天冬胺酸轉胺酶（AST或SGOT）和丙胺酸轉胺酶（ALT或SGPT）≤1.5 × 醫院ULN。 
(20)血清肌酸酐在醫院檢驗正常值內或對血清肌酸酐水準高於醫院ULN檢驗值的患者，肌酸酐清除率≥60mL/min/1.73m2。 

排除條件: 
患者如果符合下列任一條件，不得進入研究： 

(1)同時接受其他試驗藥物治療。 
(2)過去曾接受過任何CDK抑制劑的治療。 
(3)有第I期或第IV期乳癌的患者不符合資格。非必要但是建議進行基期分期，以記錄無轉移性疾病，視醫院慣例而定（合理懷疑患者可能有晚期疾病時，如大型腫瘤、臨床陽性腋下淋巴結、徵象和症狀）。如進行了這些檢查，必須提供這些檢查的報告。分期的檢查類型由試驗主持人決定，如X光檢查、超音波掃描、骨掃描、CT（電腦斷層掃瞄）、MRI（核磁共振造影）和/或PET-CT（正子電腦斷層掃描）。 
(4)類似palbociclib的化學或生物結構成份造成的過敏反應紀錄。 
(5)在隨機分組前7天內接受屬於CYP3A同工酶強效抑制 
或誘導的任何藥品或物質的患者（請參見研究計畫書第9.5.2.1節，瞭解CYP3A抑制劑或誘導劑(CYP3A inhibitors and inducers)的列表）。 
(6)無法控制的併發疾病，包括但不限於持續或活動性感染、有症狀的鬱血性心衰竭、不穩定型心絞痛、心律不整、糖尿病或將會限制試驗要求遵從性的精神疾病/社交情況。是否能夠遵照試驗要求由各主持人於篩選試驗參與資格時進行評估。 
(7)懷孕的婦女或隨機分組前7天內(血清或尿液)懷孕檢測未呈陰性之具有生育能力的女性，不論使用何種避孕方式，均將排除在本試驗之外，因為palbociclib對於發育中的胎兒會造成怎樣的影響仍未知。必須在進入試驗前停止餵食母乳。 
(8)具有任何惡性腫瘤史的患者不符資格，下列情況除外： 
•具有侵襲性乳癌之外的惡性腫瘤史患者只要已經至少5年未發病且經試驗主持人認定該惡性腫瘤復發風險低即符合資格。 
•罹患下列癌症的患者即使是在過去5年才診斷出來並接受治療均符合資格：乳房原位導管癌、原位子宮頸癌和非轉移性非黑色素瘤皮膚癌。 
(9)如果患者在診斷出現有惡性腫瘤之前5年內曾接受內分泌療法即不符資格。這包含基於預防原因進行的使用，包括使用tamoxifen、raloxifene或AI治療骨質疏鬆或預防癌症。患者可在參與本試驗期間視需要同時接受雙磷酸鹽(bisphosphonates)或Rank配體抑制劑，以治療或預防骨質低下或骨質疏鬆。 
(10)併用抗反轉病毒療法的患者(如：HIV陽性患者)不符資格。因為可能會發生藥動性交互作用或增加palbociclib的免疫抑制。 
(11)具有臨床顯著肝臟疾病(包括病毒性或其他已知肝炎、目前有酒精濫用的情形或肝硬化等)病史的患者。 
(12)同時接受外源性賀爾蒙治療（賀爾蒙補充療法、口服或其他賀爾蒙避孕藥，如：賀爾蒙避孕環等）的患者不符資格但是可允許接受外用陰道雌激素療法 

試驗計畫聯絡資訊

呂貝蕾 /電話: 02-35185858

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 115 人，全球人數 4600 人

試驗目的

•檢測pembrolizumab併用化學療法的抗腫瘤細胞效果，以及其安全性是否足以做為乳房手術之前的治療。 
•檢測pembrolizumab的抗腫瘤細胞效果，以及其在手術之後用於治療的安全性。 

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱

學名：Pembrolizumab (MK-3475) ；商品名：KEYTRUDA®/吉舒達®

主成分,劑型,劑量

Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb),注射液,100 mg/ 4 mL/

宣稱適應症

針對局部的惡性三陰性乳癌之先導性及輔助治療xane藥物治療之HER2陰性、荷爾蒙受體陽性、局部晚期或轉移性 
乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1. 局部晚期TNBC受試者接受確定性手術時，當地病理學家依據ypT0/Tis ypN0定義 (亦即，乳房或淋巴結無侵襲性組織殘留；可接受乳房部位的非侵襲性組織殘留)，評估病理完全緩解(pCR)的比例。 
2. 針對局部晚期TNBC患者進行無事件存活期(EFS)評估。 

主要納入/排除條件

您必須符合下列條件，方可參與本試驗： 
1. 願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究。不過，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。 
2. 男性或女性受試者簽署受試者同意書當天已年滿18 歲。 
3. 依據最新版ASCO/CAP準則之定義，患有經中央實驗室確認之TNBC。 
4. 試驗主持人根據放射線影像評估和/或臨床評估，依據現行AJCC乳癌分期標準合併原發性腫瘤(T)和局部淋巴結(N)的分期定義(如下)，判定為患有先前未曾治療的局部晚期非轉移性(M0) TNBC： 
 T1c，N1-N2 
 T2，N0-N2 
 T3，N0-N2 
 T4a-d，N0-N2 
註：可接受雙側腫瘤(亦即雙側乳房同時罹癌)和/或多病灶(亦即同一象限含2處獨立病灶) /多中心(亦即不同象限含2處獨立病灶)腫瘤，以及發炎性乳癌；且應以最晚期T分期的腫瘤評估其資格。如果受試者患有雙側或多病灶/多中心疾病，每個乳房/病灶皆需確認是否為TNBC。 
5. 需於篩選時提供1份粗針切片檢體給中央實驗室，自原發腫瘤提供至少兩份分別的腫瘤粗針切片檢體。 
註：如果是在簽署受試者同意書當天超過30天前取得的FFPE腫瘤組織檢體或玻片，必須取得試驗委託者同意。 
6. 試驗治療開始前的10天內，執行美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。 
7. 具有表1所定義的適當器官功能。所有篩選實驗室檢測應於試驗治療開始的10天內完成。 
8. 篩選時以心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影掃描(MUGA)評估，左心室射出率(LVEF) ≥ 50%或≥試驗中心正常值下限 (LLN)。 
9. 具生育能力的男性和女性受試者必須願意依據試驗計畫書第5.7.2節－避孕所述使用充份的避孕方法。接受cyclophosphamide的受試者需從試驗期間維持到最後一劑試驗藥物之後12個月，未接受cyclophosphamide的受試者則需維持到最後一劑試驗藥物之後6個月。 
註：若符合受試者平日的生活方式且偏好避孕方法為禁慾，則可在接受之列。 
10. (有生育能力的女性)接受第一劑試驗藥物前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液檢測呈陽性或無法確認時，則將需要進行血清驗孕 


您有可能因某些原因而無法參與本試驗。其中包括： 
1. 簽署受試者同意書之前≤ 5年內曾患侵襲性惡性腫瘤，不包括已充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或是子宮頸原位癌。 
2. 過去12個月內曾接受化學療法、標靶療法和放射療法。 
3. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對其他共同抑制之T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物，或曾參與MK- 3475的臨床試驗。 
4. 正在參與，或於本試驗第一劑治療的4週內曾參與試驗中藥物或醫療器材的介入性臨床試驗。 
註：如果受試者在過去12個月內接受具抗癌或抗增生目的的試驗用藥物，則應從本試驗排除。 
5. 於第一劑試驗治療30天之內曾接種活體疫苗。 
註：注射型的季節性流感疫苗一般為去活化流感疫苗，可允許使用；然而鼻內流行性感冒疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。 
6. 過去2年中，具活性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。補充療法(例如：甲狀腺素、胰島素，或用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的生理皮質類固醇補充療法)不視為全身性治療。 
7. 接受第一劑試驗藥物之前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受全身性類固醇療法(例如每天超過10 mg劑量的prednisone或等效物)或任何其他形式的免疫抑制療法。 
8. 已知曾感染人類免疫不全病毒(HIV) (具有HIV第1型/第2型抗體)。 
9. 已知罹患活動性B型肝炎(例如B型肝炎表面抗原(HBsAg)為有反應性)或C型肝炎(例如可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA [定性法])。 
10. 具有需要使用類固醇的(非感染性)肺炎病史，或目前感染肺炎。 
11. 罹患需接受全身性治療的活性感染。 
12. 患有重大的心血管疾病，例如： 
 過去6個月內有心肌梗塞、急性冠心症、或冠狀動脈成形術/支架置放/繞道手術病史 
 鬱血性心臟衰竭(CHF)紐約心臟學會(NYHA)第II-IV級，或具有CHF NYHA 第III或IV疾病史 
13. 曾經或目前有任何病況、療法、實驗室異常或其他狀況的跡象，可能讓患者參與本試驗時接觸風險、干擾本試驗結果、或使受試者無法全程參與本試驗。 
14. 已知罹患精神或物質濫用疾病，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。 
15. 自篩選回診開始的試驗持續期間正在懷孕或哺乳，或預計懷孕。針對接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗治療後12個月；針對未接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗藥物後6個月。 
16. 已知對本試驗療法的成分或類似物過敏。 
17. 已知曾患有活性結核病(TB) (結核桿菌) 


試驗醫師或試驗人員將與您討論及檢視這些讓您無法參加本試驗的原因。 

試驗計畫聯絡資訊

Sponsor: 謝岱君/ 02-6631-6274 
王姿婷/07-9761580#108 
CRO: 姚文欣/02-3393-1388 #6716 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 N/A 人，全球人數 N/A 人

試驗目的

• 主要試驗目的 
以RECIST 1.1評估觀察8個月無惡化存活時間比例（8-month progression free survival rate，8-month PFSR）。 
• 次要試驗目的 
(1) 評估荷爾蒙受體陽性、HER2陰性之停經前局部晚期或轉移乳癌使用Pembrolizumab合併Exemestane及Leuprolide的藥物安全性及耐受性。 
(2) 以RECIST 1.1評估觀察無惡化存活時間（progression free survival，PFS）。 
(3) 以RECIST 1.1評估觀察整體反應率（overall response rate，ORR）及臨床受益率（clinical benefit rate，CBR）。 
(4) 以RECIST 1.1評估觀察整體反應時間（duration of overall response，DOR）。

試驗階段分級

Phase Ⅰ,Phase Ⅱ

藥品名稱

Pembrolizumab 100mg/4ml/vial

主成分,劑型,劑量

Pembrolizumab,注射劑,25

宣稱適應症

停經前之荷爾蒙受體陽性、HER2陰性之局部晚期或轉移乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

瞭解荷爾蒙受體陽性、HER2陰性之局部晚期或轉移乳癌的停經前患者在接受抗荷爾蒙治療時合併免疫治療的療效及安全性，並證實合併免疫治療是否為較佳的治療策略。

主要納入/排除條件

• 納入條件 
1. 簽署同意時為20歲以上的女性。 
2. 依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%），及/或黃體激素受體陽性（PR+，≥1%）乳癌。 
3. 依據組織學診斷為HER2陰性乳癌，如：HER2/IHC ≤2+，及/或HER2/FISH表現為陰性。 
4. 影像學或其他方式證實為無法手術之局部晚期乳癌或轉移性乳癌。 
5. 停經前或停經前期患者，如：最後一次月經時間在進入試驗前12個月內發生；或血液檢測estradiol ≥10pg/ml及FSH ≤40IU/L。 
6. 之前接受的抗荷爾蒙治療已產生抗藥性，如：在接受輔助性抗荷爾蒙治療之1年內轉變為無法手術之局部晚期乳癌或轉移性乳癌；或局部晚期乳癌或轉移性乳癌已接受至少2線之抗荷爾蒙治療仍無效；或局部晚期乳癌或轉移性乳癌在接受第一次抗荷爾蒙治療之6個月內發生疾病惡化。 
7. 曾接受exemestane治療之患者可加入試驗，但此類患者之收納人數必須不超過10人。 
8. 可獲得初診斷時之原始腫瘤病灶組織檢體。 
9. 在進入試驗前，可獲得轉移部位之腫瘤病灶組織檢體。 
10. 依據RECIST 1.1評估，具有可測量的病灶；或具有無法測量之病灶（如骨轉移）。 
11. 在接受試驗治療前10天內之體能評估依據ECOG體能表現狀態評分（ECOG，一種體能狀況評分方式），分數必須為0或1分。 
12. 經實驗室檢測身體器官功能及血液檢查必須符合以下所有條件： 
1) 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL； 
2) 血小板（Platelets）計數≥100,000/mcL； 
3) 血紅素（Hemoglobin）≥9g/dL； 
3) 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5倍數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥30 mL/min； 
4) 總膽紅素（Total bilirubin）≤正常值上限的1.5倍數值；或總膽紅素>正常值上限的1.5倍數值之患者，其直接膽紅素（Direct bilirubin）必須≤正常值上限； 
5) 麩草醋酸氨基轉化酶（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶（SGPT）皆≤正常值上限的2.5倍數值；或肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值； 
6) 白蛋白（Albumin）≥3.0g/dL； 
7) 凝血功能之國際標準比比值（International Normalized Ratio，INR）或凝血酶原時間（PT）≤正常值上限的1.5倍數值；及活化部份凝血酶原時間（aPTT）≤正常值上限的1.5倍數值（正在接受抗凝血功能治療之患者，其PT或PTT數值必須在治療正常值內）； 
13. 有生育能力的女性，在治療開始前3天內必須進行驗孕檢查以確定沒有懷孕，如：血液β-hCG或尿液驗孕檢查結果為陰性。 
14. 有生育能力的女性，在整個試驗過程中至最後一次接受試驗治療結束後120天內必須進行有效的避孕措施。高效的避孕方式舉例如下： 
• 完全禁慾：若此方法符合您的偏好及平日生活型態。不接受安全期避孕法（例如週期法、排卵期測量法、基礎體溫法及排卵後期避孕法）與性交中斷這些避孕方式。 
• 裝置子宮內避孕器或子宮內投藥系統。 
• 男性伴侶絕育手術。該名男性伴侶為您唯一的男性伴侶。 
• 使用皮下植入式賀爾蒙避孕法。 
• 阻斷式避孕法：保險套或子宮帽（避孕隔膜或子宮頸帽），併用殺精劑（泡沫/凝膠/薄膜/乳膏/陰道栓劑）。 
15. 能瞭解及遵從試驗過程，並簽署本臨床試驗/研究受試者說明暨同意書。 
• 排除條件 
1. 目前正參加其他的臨床試驗。 
2. 被診斷有免疫缺陷，或在開始試驗治療前之1週內接受全身性的類固醇治療或其他任何形式的免疫抑制治療。生理性的類固醇替代療法除外。 
3. 在開始接受試驗治療前之2週內接受化學治療，或與之前治療有關的副作用尚未恢復（如需恢復到第1級），與之前治療有關之掉髮除外。 
4. B型肝炎或C型肝炎帶原者。 
5. 同時有其他癌症，非黑色素瘤皮膚癌除外。 
6. 無法進行轉移部位的腫瘤病灶切片。 
7. 過去2年內罹患自體免疫疾病，目前需要接受全身性的治療。如：目前正接受病情緩解藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物。（替代療法除外，如：甲狀腺素、胰島素、或腎上腺或腦下垂體不全之生理性的皮質類固醇替代療法等。） 
8. 過去曾罹患需要類固醇治療的（非感染性）肺炎病史，或目前患有肺炎。 
9. 目前有感染需要全身性治療。 
10. 過去或現在有任何的症狀、治療或實驗室檢驗數據異常而可能影響臨床試驗的結果、影響參與整個臨床試驗週期，或試驗醫師認為您參與臨床試驗無受益。 
11. 已知有精神疾病或物質濫用疾患而無法配合試驗的要求及程序。 
12. 之前接受過anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-PD-L2製劑，或會直接影響其他共同抑制T細胞受體製劑，如：CTLA-4、OX-40、CD137；或之前曾參與默克pembrolizumab的臨床試驗。 
13. 在進入試驗前30天內曾接種活體病毒疫苗。未含活體病毒的季節性流行性感冒疫苗可允許使用。 
14. 哺乳、懷孕或在試驗治療期間無意願避孕。

試驗計畫聯絡資訊

盧彥伸醫師, 電話02-23123456轉71673

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 25 人，全球人數 N/A 人

試驗目的

主要目的為評估以olaparib作為輔助療法對於無侵犯性疾病存活期（Invasive Disease Free Survival，簡稱IDFS）的影響。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱

Olaparib

主成分,劑型,劑量

Olaparib,綠色膜衣錠,150 mg/ tablet 100 mg/tablet

宣稱適應症

乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1.主要評估指標 
--無侵犯性疾病存活期（Invasive Disease Free Survival，簡稱IDFS） 
2.次要評估指標 
--整體存活時間（overall survival，簡稱OS） 
--無遠端疾病存活期（Distant Disease FreeSurvival，簡稱DDFS） 
--危險群患者的新發原發性對側乳癌（侵犯性及非侵犯性）、新發原發性卵巢癌、新發原發性輸卵管癌與新發原發性腹膜癌--FACIT-疲勞症狀量表分數與歐洲癌症研究與治療組織的生活品質核心問卷EORTC-QLQ-C30整體健康狀態、功能與症狀量表/項目分數 
--針對經中央實驗室檢測證實具有gBRCA突變之患者所評估的IDFS、DDFS與OS（僅在所分析之群體與ITT[意圖治療]群體不同時需要）。 
--藥物動力學分析 
3.安全性評估指標 
--不良事件（AE）、身體檢查、生命徵象（包括血壓、脈搏）以及實驗室檢測（包括臨床化學與血液學分析）。 
4.探索性評估指標 
--可能進行的回溯性生物標記（必須）與藥物遺傳學研究（選擇性） 
--校正後之整體存活時間估計（若適用） 

主要納入/排除條件

主要納入條件： 
參與本試驗的患者須符合以下條件： 
1. 在進行任何試驗程序之前簽署受試者同意書。 
2. 年滿18歲的女性或男性患者（依據台灣法規規定，僅會納入年滿20歲以上之患者） 
3A.曾進行初步手術且接受輔助性化療的患者： 
--三陰性乳癌（TNBC）患者必須曾為腋下淋巴結陽性（≥ pN1，任何大小的腫瘤），或侵犯性原發性腫瘤> 2公分（≥ pT2）的腋下淋巴結陰性 （pN0）。 
--雌激素受體（ER）及/或黃體素受體（PR）陽性/人類表皮生長因子第二型受體（HER2）陰性患者，必須曾有已經病理確認之陽性淋巴結≥ 4顆。 
3B.曾接受前置輔助性化療後再進行手術的患者： 
--TNBC患者必須在乳房及/或切除淋巴結處（非pCR[完全病理反應]）具有殘餘侵犯性乳癌。 
--ER及/或PgR陽性/HER 2陰性患者必須在乳房及/或切除淋巴結處（非pCR）具有殘餘侵犯性腫瘤且CPS及EG分數≥ 3。 
4. 經組織學證實為非轉移性的原發性侵犯性乳房腺癌，意即下列二種表現型之一： 
(a) 三陰性乳癌（TNBC）的定義為： 
-- 雌激素受體（ER）與黃體素受體（PR）陰性，定義為免疫組織化學染色法（IHC）核染色<1%，以及 
-- 第二型人類表皮生長因子接受體（HER2）陰性（不適合接受抗HER2療法），定義為： 
 IHC 0、1+且無原位雜交技術（ISH）檢測結果，或 
 IHC 2+且ISH檢測結果為未擴增(比值小於2.0) ，以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞，或 
 ISH檢測結果為未擴增(比值小於2.0)，以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞且無IHC檢測結果 
(b) 雌激素受體（ER）及/或黃體素受體（PR）陽性、人類表皮生長因子第二型受體（HER2）陰性乳癌定義為： 
--ER及/或PgR陽性定義為免疫組織化學染色法（IHC）核染色≥1%。 
以及 
--HER2陰性（不符合抗HER2治療之資格）定義為： 
 IHC 0、1+且無ISH檢測結果，或 
 IHC 2+且ISH檢測結果為未擴增（比值小於2.0），以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞，或 
 ISH檢測結果為未擴增（比值小於2.0），以及若檢測報告的平均HER2基因數為< 4個訊號點/細胞且無IHC檢測結果 
具有多病灶或多中心侵犯性疾病的患者，只要可取得的所有病灶之HER2特性均為HER2陰性，便符合資格。 
患有同時雙側侵犯性疾病的患者，只要雙側病灶的HER2檢測結果均為陰性，便符合資格。 
在上述二種情況中，將採用試驗主持人認定為具有最高復發風險的病灶以進行資格判定。 
5.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的遺傳性突變（已知或預期有害或導致基因功能喪失）。若當地有gBRCA檢測結果，將用於判定試驗資格。若當地無法取得gBRCA檢測結果，則將可能符合資格的患者檢體送至中央實驗室檢測。此突變與罹患癌症（主要為乳癌及卵巢癌）的風險增加有關。 
6A.已完成適當的乳房手術，定義如下： 
--乳癌保留手術或乳房切除手術的畫記邊緣必須經組織學檢查確認無侵犯性乳癌與原位乳管癌；例外包括：若此邊緣為胸大肌筋膜的後方邊緣或此邊緣為真皮的前方邊緣。切除邊緣為葉狀原位癌陽性的患者仍符合參與資格。 
--乳房保留的患者必須接受輔助性放療。依據當地法規及/或國際醫療準則，接受乳房切除術的患者可能需要接受輔助性放射治療。 
6B.已完成適當的腋下手術，定義如下： 
輔助性化療患者： 
--若為淋巴結陰性或淋巴結僅含微轉移（≤2.0 mm），則僅進行前哨淋巴結組織切片，或是 
--在進行前哨淋巴結組織切片之後，若判斷為陽性，則依據當地醫療準則進行腋下淋巴結切除或放射治療，或是 
--腋下淋巴結切除手術 
前置輔助性化療患者： 
--在前置輔助性化療之前進行前哨淋巴結組織切片： 
--若為淋巴結陰性或淋巴結僅含微轉移（≤2.0 mm），則不需額外的腋下淋巴結切除手術。 
--若為陽性，則在完成前置輔助性化療後，接著進行腋下淋巴結切除或腋下淋巴結放射治療。 
--在前置輔助性化療之後進行前哨淋巴結組織切片： 
--若為陰性，則不強制進行額外的腋下淋巴結切除手術。 
--若為陽性，（將微轉移視為陽性），則必須進行額外腋下淋巴結切除，除非患者納入一項第III期多中心臨床試驗，其建議以放射治療作為腋下的替代治療。此臨床試驗必須事先由OlympiA執行委員會核准。 
--腋下淋巴結切除手術 
7. 完成包含anthracyclines、taxanes或兩者併用的至少6個療程之前置輔助性或輔助性化療。允許先前曾經使用鉑作為先前所患癌症（例如卵巢癌）之可能痊癒療法，或作為乳癌的輔助性或前置輔助性療法（有關接受前置輔助性療法的患者，所有化療均應於手術前進行。在手術後進行進一步化療是不允許的。）。 
8. 患者在隨機分派前28天內所檢測的器官與骨髓功能須正常且在器官與骨髓功能檢測前28內未接受輸血 （紅血球濃縮液及/或血小板濃縮液輸注），定義如下： 
--血紅素≥10.0 g/dL 
--絕對嗜中性白血球數（ANC）≥ 1.5 x 109/L 
--血小板數≥ 100 x 109/L 
--總膽紅素≤ ULN（試驗機構之正常值上限），但因Gilbert氏症或與膽紅素結合作用減緩有關之類似症候群所導致的總膽紅素升高<1.5 x ULN者除外。 
--天門冬氨酸轉氨酶（AST，或稱SGOT）/丙氨酸轉氨酶（ALT，或稱SGPT) ≤ 2.5 x ULN 
--鹼性磷酸酶（ALP） ≤ 2.5 x ULN 
為排除轉移性乳癌，篩選時ALT/AST或ALP高於試驗機構之正常值上限的患者，應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點接受肝臟超音波檢查、電腦斷層（CT）或磁振造影（MRI）。若ALP與/或校正後鈣濃度高於試驗機構之正常值上限，則篩選時須進行骨骼掃描[請注意，可能以正子電腦斷層（PET/ CT）作為替代造影技術]。 
9. 血清或血漿肌酸酐≤1.5 x ULN 
10. ECOG（美國東岸癌症臨床研究合作組織）體能狀態為0-1 
11A.尚未停經或未進行子宮切除術的女性，在隨機分派前28天內的懷孕檢測結果必須為陰性記錄。 
已停經的定義為： 
--年齡≥ 60歲。 
--年齡< 60歲，且在未接受化療與/或荷爾蒙療法下停經至少1年。 
-- 60歲以下婦女，且促濾泡成熟激素（FSH）與血漿雌二醇濃度在停經後範圍內。 
--以放射線進行卵巢切除術且最後一次月經出現在>1年前。 
--雙側卵巢切除。 
11B.具生育能力的女性患者及其有性生活的伴侶，必須同意在接受試驗治療期間以及最後一劑試驗藥物後至少1個月內，合併使用二種高效能的避孕法，或者必須完全/真正地禁絕任何形式的性行為。男性患者及其有性生活且具生育能力的伴侶，必須同意在接受試驗治療期間以及最後一劑試驗藥物後3個月內，合併使用二種高效能的避孕法，或者必須完全/真正地禁絕任何形式的性交。 
12. 患者願意且能夠在試驗期間遵從計畫書規定，包括接受治療及排定的回診與檢查。 
13. 取自原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋（FFPE）之腫瘤檢體（必須*）。 
*附註：對於接受輔助性治療的患者，此部分指的是手術檢體；對於接受前置輔助性治療的患者，則必須提供其中一項：治療前粗針切片或是帶有殘餘腫瘤的手術檢體。若可取得手術腫瘤塊但無法寄送至中央實驗室，則試驗單位可自原手術腫瘤塊中取出侵犯性腫瘤部位（取得至少一份直徑至少3 mm的粗針切片，或將原手術腫瘤塊分成二份，將其中一份包埋成為新的組織塊）送至中央實驗室。若可取得含有前置輔助性治療前之粗針切片的組織塊，但無法寄送至中央實驗室，則可提供以組織塊製備且固定於玻片的切片。若無法依據上述方式提供腫瘤檢體，或者若不能取得檢體，則患者須獲得試驗團隊的同意始可納入本試驗。 
14. 最好在患者完成最後一項治療（手術、化療或放療）後最長8週內將其隨機分派至試驗中，但不得晚於12週。 

主要排除條件： 
若患者符合以下任一排除條件，則不可參與本試驗： 
1. 參與本試驗的規畫與/或執行。 
2. 患者未帶有致病性或疑似致病性的gBRCA1及/或2突變，但僅具有被認為是無害的BRCA1與/或BRCA2突變（例如「臨床意義不確定的變異」、「臨床意義不明的變異」、「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等），此突變尚未證實與罹患癌症（主要為乳癌及卵巢癌）的風險增加有關，或與癌症的風險無關。 
3. 先前曾接受本試驗的隨機分派。 
4. 有轉移性乳癌的證據。疾病擴散高風險高的病患（亦即具有局部末期疾病、臨床分期為N2-3或病理分期為N1-3，但不包括接受輔助性治療的pN1a患者），應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點接受胸部/腹部/骨盆或任何部位（視臨床需要）的CT/MRI掃描與骨骼掃描，以排除轉移性乳癌。（請注意，可能以PET/CT掃描作為替代造影技術，而不需進行骨骼掃描）。患者若篩選時ALT/AST或ALP超過試驗單位之正常值上限，應於診斷目前乳癌與隨機分派之間的任何時間點進行肝臟超音波、CT或MRI。若ALP及/或校正後鈣濃度超過試驗單位之正常值上限，則需進行骨骼掃描篩選。（附註：可採用PET/CT掃描作為替代的造影方式。） 
5. 在隨機分派前30天或5個半衰期（視何者時間較長）內暴露於研究中的藥物。 
6. 先前曾接受聚腺苷5’-二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑（包括olaparib）治療與/或已知對試驗治療的任何賦型劑過敏。 
7. 患有第二種原發性惡性腫瘤的患者，例外： 
• 已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已經治癒的原位子宮頸癌、乳管原位癌（DCIS）、第1期第1級子宫内膜癌。 
• 在隨機分派前至少≥ 5年診斷出的其他實體腫瘤以及骨髓未受侵犯的淋巴瘤，且已接受治療、無疾病復發證據以及未曾接受超過一線化療。 
8. 在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc>470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤470 msec時，患者才能參與本試驗。 
9. 於隨機分派前3週內接受全身性化療者。 
10. 於隨機分派前2週內接受輔助性放射治療者。 
11. 併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、 saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。 
12. 先前癌症治療所引發的毒性持續存在（≥CTCAE第2級），不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。 
13. 患者具有骨髓增生異常症候群（MDS）/治療引起的相關急性骨髓性白血病（AML）或是表現出可能為MDS/AML的特徵。 
14. 於隨機分派前2週內接受重大手術：患者來自於任何重大手術的任何影響必須已復原。 
15. 因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括（但不限於）：控制不佳的室性心律不整、近期（3個月內）的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、高解析電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病、或可能妨礙受試者同意書簽署程序的任何精神疾病。 
16. 無法吞嚥藥物者與可能妨礙試驗藥物吸收的腸胃疾病患者。 
17. 懷孕或正在餵哺母乳的女性。 
18. 已知感染活動性B型或C型肝炎或人類免疫缺乏病毒（HIV）者。 
19. 先前曾接受同種異體骨髓移植者。 
20. 於進入試驗前120天內接受全血輸注，此可能干擾gBRCA檢測（但允許在納入條件第8條所述時間點接受紅血球濃縮液與血小板輸注）。  

試驗計畫聯絡資訊

王怡玲 
TEL:02-27378683

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 40 人，全球人數 1500 人