臨床實驗

試驗目的

本試驗將評估ipatasertib合併 atezolizumab及paclitaxel，對過去未接受過此治療之局部晚期無法切除或轉移性三陰性乳癌(TNBC)的療效、安全性與藥物動力學。具有細胞程式死亡-配體1 (PD-L1)非陽性和PD-L1陽性腫瘤的病患，將分別單獨納入群組1和群組2中。將在兩個獨立納入的群組(群組1及2)中評估ipatasertib合併atezolizumab及paclitaxel，並於群組1中評估ipatasertib合併 paclitaxel。
(詳細內容請參照本試驗計畫書及計畫中文摘要)

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Ipatasertib, Atezolizumab, Paclitaxel

主成分,劑型,劑量

Atezolizumab
Ipatasertib,錠劑
靜脈注射劑,100mg/tab, 200mg/tab
840mg/14ml

宣稱適應症

轉移性三陰性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要療效目的
本試驗的主要療效目的乃是根據下列共同主要指標，單獨評估各群組中(即：群組1中的A組相對於C組與B組相對於C組，及群組2中A組相對於B組) 實驗組治療相較於對照組治療的療效：
•隨機分配後試驗主持人評估的無惡化存活期(PFS)，定義自隨機分配至首次出現疾病惡化(依實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)於當地判定)或任何原因之死亡事件(以先發生者為準)所經過的時間
•隨機分配後總存活期(OS)，定義自隨機分配至因任何原因而死亡為止所經過的時間


(完整之排除條件請參照試驗計畫書)

主要納入/排除條件

【納入條件】
●已簽署受試者同意書
●簽署受試者同意書時男女性年滿18歲(臺灣僅納入年齡為20歲以上者)
●由試驗主持人判斷，願意且能夠完成所有試驗相關評估包括病患通報結果(PRO)評估
●根據RECIST v1.1為可測量疾病曾接受放療的病灶只有在該部位自放療以來已有明確資料顯示疾病惡化時，方可視為可評估疾病。
●美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態評分為0或1
●第1週期第1天首次試驗治療前14天內具足夠血液和器官功能，定義如下：
-嗜中性白血球 (ANC>=1500/μL)
-血紅素>=9 g/dL
-血小板計數>=100,000/μL
-血清白蛋白>=3 g/dL
-總膽紅素<=1.5倍正常值上限(ULN)，以下狀況除外：
可納入已知罹患吉伯特氏症候群且血清膽紅素濃度<= 3倍ULN的病患。
-AST與ALT<=2.5倍ULN，以下情況除外：
記錄顯示患有肝或骨轉移的病患可為AST和ALT<=5倍ULN。
-ALP<=2倍ULN，以下情況除外：
已知侵犯至肝臟的病患可為ALP<=5倍ULN。
已知侵犯至骨骼的病患可為ALP<=7倍ULN。
-PTT (或aPTT)以及INR<=1.5倍ULN (正接受抗凝血療法的病患除外)
正接受肝素治療的病患，應為PTT(或aPTT)介於1.5至2.5倍ULN之間(或病患
開始接受肝素治療前的數值)。
正接受coumarin衍生物治療的病患，應為連續兩次測量(相隔1至4天)評估
的國際標準化比值(INR)介於2.0和3.0之間。病患應接受穩定抗凝血劑療程。
-血清肌酸酐< 1.5倍ULN或依據Cockcroft-Gault腎絲球過濾率估算之肌酸酐
廓清率 50 mL/min：
(140 - 年齡) x (體重以kg表示) x 0.85 (若為女性)/72 x (血清肌酸酐以
mg/dL表示)
-空腹總葡萄糖濃度<=150 mg/dL及糖化血色素<=7.5%
●預估壽命至少達6個月

(完整之排除條件請參照試驗計畫書)
【排除條件】
●無法遵從試驗與追蹤程序
●具有吸收不良症候群病史或其他病況，而干擾腸道吸收或導致病患無法或不願吞服藥物
●須接受全身性抗微生物治療(包括抗生素、抗黴菌藥物以及抗病毒藥物)的活性感染
●已知感染人類免疫缺陷病毒(HIV) (篩選時人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測結果必須為陰性)
●已知臨床上有符合Child-Pugh第B或C級肝臟疾病(包括活動性病毒或其他肝炎)(例如：篩選時B型肝炎表面抗原[HBsAg]陽性或C型肝炎病毒[HCV]抗體陽性)的重大病史；目前有藥物或酒精濫用或肝硬化
-過去曾罹患/已治癒B型肝炎病毒(HBV)感染的病患(定義為HBsAg檢測結果呈陰性，而B型肝炎核心抗體[HBcAb]檢測結果呈陽性，且HBV DNA檢測結果呈陰性)符合參與資格。
-陽性HCV抗體病患僅有在HCV RNA聚合酶連鎖反應(PCR)分析結果為陰性時，方可符合試驗資格。
●正在接受HBV抗病毒治療
●第1週期第1天前28天內曾接受重大手術程序、開放性切片或發生顯著創傷，或者預期在試驗期間需要接受重大手術序。
置入血管通路設備不視為重大手術。
●試驗期間或最後一劑ipatasertib/安慰劑後28日內、最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內，以及最後一劑paclitaxel後6個月(以較晚者為準)懷孕或哺乳，或打算懷孕具生育能力女性(未停經且無非治療誘發停經≥12個月或手術節育)於開始使用試驗藥物前96小時，或第1週期第1天開始的7天內(如為此狀況，必須在第1週期第1天投藥前確認尿液懷孕檢查結果為陰性)的血清懷孕檢查結果必須呈陰性。
●紐約心臟協會第二、三或四級心臟衰竭；左心室射出分率<50%；或目前有需藥物治療的心室性心律不整
●目前有不穩定心絞痛，或第1週期第1天前6個月內曾有心肌梗塞病史
●先天性QT延長症候群，或篩選時以Fridericia公式校正後的QT間期(QTcF) >480毫秒
●過去或目前有ECG異常並經主持人判斷為臨床重大情況(包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞或有證據顯示先前曾發生心肌梗塞)
●需要長期接受皮質類固醇劑量> 10 mg/天的prednisone治療，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑基期時不允許長期使用皮質類固醇，除極少數例外狀況外。請參閱atezolizumab特定排除條件。第1週期第1天前14天內，曾接受已核准或試驗用的癌症治療
●因任何其他疾病、代謝功能障礙、主持人基於身體檢查結果或臨床實驗室結果合理懷疑罹患特定疾病或病症，而導致不得使用試驗藥物、或可能影響結果判讀，或導致病患有較高風險出現治療併發症

(完整之排除條件請參照試驗計畫書)

試驗計畫聯絡資訊

蕭雅云 (02)2544-6538 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數30 人，全球人數1155 人

試驗目的

本試驗採用第2/3期調適性設計。如果本試驗僅以第2期形式繼續進行，將進行PFS (H1)的優越性檢定，不進行OS (H2)的非劣效性檢定。如果達成PFS (H1)的優越性，將正式進行OS (H3)的優越性檢定。否則，將提供估計的OS。以下列出本試驗第3期的主要目的。

1. 盲性獨立中央審查(BICR)根據RECIST 1.1比較olaparib併用pembrolizumab與化療併用pembrolizumab的無惡化存活期(PFS)。
2. 比較olaparib併用pembrolizumab與化療併用pembrolizumab的整體存活期(OS)。

試驗階段分級

Phase Ⅱ,Phase Ⅲ

藥品名稱

KEYTRUDA®/吉舒達® / Lynparza® Film-coated Tablet /令癌莎膜衣錠

主成分,劑型,劑量

4-[(3-{[4-(cyclopropylcarbonyl)piperazin-1-yl]carbonyl}-4-fluorophenyl)methyl]phthalazin-1(2H)-one
Pembrolizumab (Humanized anti-PD-1 mAb),Injection
Film-coated Tablet,100 mg/ 4 mL/ vial
100 mg, 150 mg

宣稱適應症

三陰性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1. PFS，自隨機分配至發生經證實疾病惡化或任何死因死亡的最早日期，以先發生者為準
2. OS，從隨機分配至死亡(不論原因為何)的時間

主要納入/排除條件

欲符合本試驗納入資格，您必須：

1. 中央確診罹患局部復發無法手術的三陰性乳癌(TNBC)，先前未因轉移性病症接受化療，且無法治癒。
或
罹患先前未曾接受化療的轉移性TNBC。

2. 若曾以前導性輔助/輔助治療方式接受全身性治療，則允許曾接受先導性輔助/輔助為anthracycline和/或taxane的治療；除非您無法使用anthracycline和/或taxane，或主治醫師認為其並非您之最佳治療選擇。
註：若您無法使用anthracycline和/或taxane，或主治醫師認為其並非您最佳治療選擇，則具有原發性轉移性TNBC者符合參與試驗資格。

3. 由當地放射學檢查判定，患有RECIST 1.1中定義的可測量疾病。

4. 已提供近期取得或留存(未超過3年)，供中央判定TNBC、PD-L1、BRCA和HRD狀態的腫瘤病灶粗針或切除切片，這些腫瘤病灶之前並未經放射線照射過。

5. 簽署受試者同意書當天年滿18歲的男性或女性。(台灣法定成年人須年滿20歲)

6. 誘導試驗治療開始前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。

7. 從第一次試驗治療之日起，預期壽命≥ 27週。

8. 在試驗治療開始前10天內，顯示您有良好的器官功能。

9. 如為男性受試者，則其必須遵照以下避孕方法：

男性受試者
男性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。

若您為男性，在治療期間和最後一劑試驗治療後至少180天，需同意遵守下列事項，方具有試驗資格：
• 避免捐贈精子
以及下列之一：
• 禁止進行異性性行為作為您偏好且日常的生活方式(長期並持續禁慾)且同意維持禁慾
或
• 必須同意進行避孕，除經確認為無精子症(輸精管結紮術或繼發於醫療原因)，詳細說明如下：

◦ 與具生育能力且目前尚未懷孕的女性(WOCBP)進行陰莖-陰道性行為時，同意使用男性保險套且伴侶使用另一種避孕方法。
註：伴侶已懷孕或正在哺乳，您必須同意不可進行陰莖-陰道性行為或每次進行陰莖-陰道性交時必須使用男性保險套。

10. 如為女性受試者，必須遵照以下避孕方法：

女性受試者
女性使用的避孕方法必須符合當地有關臨床試驗參與者避孕方法的規定。
• 若您為女性且並非懷孕中、非哺餵母乳中，且滿足下列至少一項條件，則具有參加資格：
• 不具生育能力的女性(WOCBP)，
或是
• 身為WOCBP，在整個介入治療期間，使用高度有效的避孕法(年失敗率< 1%)、使用者依賴度偏低、或以完全禁止異性間性交作為普遍偏好的生活方式(長期且持續保持禁欲)，並至少持續到最後一劑試驗介入治療後180天，同時同意在此期間不捐贈卵子(卵、卵母細胞)給他人或基於自身生殖用途而予以冷凍/保存。試驗主持人應根據與第一劑試驗介入的關係，評估避孕方法失敗(即不配合、近期才開始使用)的可能性。
• WOCBP進行首次試驗介入治療前24小時內，高度敏感性驗孕檢測[視當地法規規定進行尿液或血清檢測]結果必須為陰性。
- 如尿液檢測無法確認為陰性(例如：結果不明確)，將必須進行血清驗孕檢測。若血清驗孕檢測的結果為陽性，則不可參與試驗。
• 試驗主持人有責任審查醫療病史、月經史和近期性行為，以避免納入處於早期懷孕尚未偵測出的女性。

11. 您(若適用，也可以是法定代理人)為本試驗提供書面知情同意。您也可簽屬未來生物醫學研究(FBR)的同意書。但您可以只參與本試驗而不參與未來生物醫學研究(FBR)。

12. 已接受至少4個週期至多6個週期的誘導治療，而未永久停用pembrolizumab或carboplatin和gemcitabine。

13. 由BICR在第18週評估中判定已達到RECIST 1.1定義的CR、PR或SD。放射學影像資格將僅根據第18週評估來判定。

14. 應能夠在誘導後期間完成投予至少第1週第1天的olaparib和pembrolizumab (第1組)劑量或在誘導結束時投予第1週第1天至少一種化療藥物(除了pembrolizumab以外，還有carboplatin及/或gemcitabine[第2組])。

15. 誘導後試驗治療開始前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。

16. 在隨機分配前，並無高於第1級與誘導治療相關的毒性(不包括掉髮)。

若您符合下列條件，將排除其參加本試驗：

1. 過去5年內已知患有其他惡性腫瘤，且正在惡化或需要進行積極治療。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或是原位癌(例如：子宮頸原位癌)，且已接受可能治癒療法，則不須排除。

2. 接受第一劑試驗藥物前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受慢性全身性類固醇療法(每天使用超過prednisone 10 mg之同等劑量)，或任何其他形式的免疫抑制療法。

3. 過去2年中，患有需要接受全身性治療(例如需使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)的活動性自體免疫疾病。替代性療法(例如：用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的甲狀腺素、胰島素或生理皮質類固醇替代性療法)不視為一種全身性治療，可允許使用。

4. 已知具有活動性中樞神經系統轉移(CNS)及/或癌性腦膜炎。曾接受腦轉移治療，如果放射影像顯示疾病穩定，意即至少4週的重複造影顯示沒有惡化跡象(重複造影應於試驗篩選期間進行)、臨床跡象穩定且在接受第一劑試驗治療前14天內不需要類固醇治療，則可能可參與試驗。

5. 患有骨髓增生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)或出現可能代表MDS/AML之特徵。

6. 曾經罹患(非感染性)需類固醇治療的肺炎或目前患有肺炎。

7. 目前患有或曾經患有間質性肺部疾病。

8. 已知具有肺結核感染病史。

9. 目前患有需要接受全身性療法的感染。

10. 已知曾遭受人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不須檢測HIV。
11. 已知具有B型肝炎病史(定義為B型肝炎表面抗原[HBsAg]具反應性)或已知患有活動性C型肝炎病毒感染(定義為可測得HCV RNA [定性])。
註：除非當地衛生主管機關規定，否則不需進行B型肝炎和C型肝炎檢測。

12. 在第一劑試驗治療的6個月內，已知曾患有等級II-IV鬱血性心臟衰竭或心肌梗塞。

13. 患有等級≥2之神經病變。

14. 並未自之前治療引起的不良事件中復原(例如≤ 第1級或基期狀態)。

15. 已知曾對於pembrolizumab、olaparib及其任何成分及/或任何試驗化療(例如: carboplatin 或gemcitabine)及其任何成分敏感，或產生過敏反應。

16. 曾對試驗治療和/或任何其賦形劑產生重度過敏(≥第3級)。

17. 已知罹患精神疾病或藥物濫用，可能影響您配合試驗要求。

18. 懷孕或正在哺乳，或者計畫於預期的試驗期間內(自篩選回診起，至最後一劑試驗治療後180天[或當地機構準則規定的更長時間])內受孕或使他人受孕。

19. 在隨機分配或治療分配前24小時內進行之尿液懷孕檢測呈現陽性的WOCBP。如果尿液檢測為陽性或無法確認是否為陰性，將需要進行血液懷孕檢測。
註：若篩選懷孕檢測與試驗治療的第一劑給藥時間相隔超過24小時，則必須另外再進行一次懷孕檢測(尿液或血清)，且結果必須為陰性，您方可開始使用試驗藥物。

20. 曾接受olaparib或任何其他PARP抑制劑療法。

21. 開始試驗治療前2週內曾接受放射療法。您身上的所有放射相關毒性必須已經恢復、不需要使用皮質類固醇，且未曾發生放射性肺炎。若以緩和性放射療法(≤ 2週的放射療法)治療非中樞神經系統疾病，則需有1週的廓清期。

22. 第一劑試驗治療前2週內，曾接受聚落刺激因子(例如：顆粒性白血球聚落刺激因子[G-CSF]、顆粒性白血球-巨噬細胞聚落刺激因子[GM-CSF]或重組型紅血球生成素)。

23. 曾進行異體組織/實體器官移植。

24. 過去曾進行異體骨髓移植或雙臍帶血移植(dUCBT)。

25. 在開始試驗治療的2週內接受重大手術，或尚未從重大手術的任何影響中恢復。

26. 於第一劑試驗治療前30天內曾接種活體疫苗。活性疫苗的例子包括(但不限於)下列疫苗：麻疹、腮腺炎、德國麻疹、水痘/帶狀皰疹、黃熱病、狂犬病、卡介苗(BCG)和傷寒疫苗。季節性流感疫苗注射劑一般為死病毒疫苗，可允許使用；然而鼻內流感疫苗(例如：FluMist®)為活性減毒疫苗，不允許使用。

27. 正在接受依據相關藥品仿單而禁止與試驗化療合併使用之任何藥物，除非在試驗治療前7天內停用藥物。

28. 曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對另一個共同抑制之T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物，或曾參與評估pembrolizumab試驗，無論接受何種治療。

29. 在第一劑試驗治療前4週內，正在參與或曾參與使用試驗性藥物的試驗或曾使用過試驗性的裝置。
註：若您已進入其他臨床試驗追蹤期，且距接受最後一劑試驗性藥物和/或移除試驗性裝置的時間已滿4週，則可能可參與本試驗。

30. 根據試驗主持人判斷，您的靜態心電圖(ECG)顯示未受到控制之潛在可逆性心臟疾病(例如不穩定缺血、未受控制的徵候性心律不整、鬱血性心臟衰竭、QTcF間隔延長> 500 ms、電解質失調等)，或您患有先天性QT間隔延長症候群。

31. 由治療主持人判定曾經或現有任何症狀(例如血球減少症、輸血依賴性貧血或血小板減少症)、治療或實驗室異常而可能干擾試驗結果、妨礙您參與完整試驗或者參與試驗無法使您獲得最佳利益。

32. 無法吞嚥口服藥物或有會影響藥物吸收的腸胃疾病(例如胃切除術、部分腸道阻塞或吸收不良)。

33. 根據試驗主持人判斷，您可能無法配合試驗程序、限制與規定。

34. 曾對試驗治療和/或任何其賦形劑產生重度過敏(≥第3級)。

35. 由於毒性，在誘導期間永久停用carboplatin和gemcitabine。

36. 由於毒性，在誘導期間永久停用pembrolizumab。

37. 在誘導期間接受少於4個週期的化療併用pembrolizumab。

38. 目前正在接受強效(例如itraconazole、telithromycin、clarithromycin、以ritonavir或cobicistat補強之蛋白酶抑制劑、indinavir、saquinavir、nelfinavir、boceprevir、telaprevir)或中度(例如ciprofloxacin、erythromycin、diltiazem、fluconazole、verapamil)細胞色素P450 (CYP)3A4抑制劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前必須有2週的廓清期。

39. 目前正在使用強效(phenobarbital、enzalutamide、phenytoin、rifampicin、rifabutin、rifapentine、carbamazepine、nevirapine及貫葉連翹)或中度(例如：bosentan、efavirenz、modafinil) CYP3A4促效劑，且試驗期間無法停藥。開始投予olaparib前的必要洗除期phenobarbital為5週以及其他藥物3週。

試驗計畫聯絡資訊

陳婉榕 (02)6631-6269
廖維筑 (02)6631-6273 

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數11 人，全球人數624 人

試驗目的

主要目的
評估術前使用荷爾蒙療法加Palbociclib的療效相較於荷爾蒙療法加安慰劑的療效，測量方式為：
*PEPI
*EndoPredict™ EPclin Score

次要目的
1.評估臨床反應率(CRR)，以其作為最重要的次要指標
2.評估Ki67指數 ≤ 2.7%的下降程度
3.評估病理完全緩解(pCR)的比率
4.評估接受乳房保留手術的比率(BCR)
5.評估毒性概況
6.取得病患治療前(粗針切片)、接受治療2週後(選擇性的粗針切片)和治療後(手術檢體)的腫瘤、血液和尿液檢體，以進行轉譯研究

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Ibrance (愛乳適)

主成分,劑型,劑量

Palbociclib,膠囊,75,100,125

宣稱適應症

Breast cancer,且賀爾蒙受體陽性,人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1.主要評估指標：
*PEPI
*EndoPredict™ EPclin Score: 將按照「把關程序」依序分析PEPI和EPclin分數。如果PEPI偵測達統計顯著性，則將決定EPclin分數的統計顯著。

2.次要評估指標：
(1) 臨床反應率(CRR)
(2) Ki67 2.7%的下降程度
(3) 病理完全緩解 (pCR)的比率
(4) 接受乳房保留手術的比率(BCR)
(5) 不良事件(AE)以及任何實驗室檢驗值異常的類型、發生率、嚴重性(依照美國國家癌症研究院 – 不良事件常用術語標準 [NCI CTCAE]第4.03版分級)、嚴重程度以及與試驗藥物的關係。
(6) 血清、血漿、尿液和腫瘤組織的生物標記試驗
(7) 由於CRR與臨床效益更為相關，包括美觀、乳房保留程度、以及是否決定使用化療，因此應優先考量CRR。

主要納入/排除條件

1.納入條件：
(1) 停經前/前後或停經後年滿18歲的婦女(或當地法定成年年齡，以較高者為準)
(2) 直徑超過2 cm的原發性腫瘤
(3) 經組織學確認為侵入性乳癌
(4) 荷爾蒙受體陽性(ER和/或PgR 大於等於 Allred 3)
(5) HER-2受體陰性
(6) 經中央評估Ki67指數等於或大於14% (Ki67 大於等於 14%)
(7) 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)小於等於1或Karnofsky體能狀態大於等於70%
(8) 包括化療和荷爾蒙療法在內，先前未曾進行放射線療法或全身性療法來治療乳癌
(9) 實驗室數值必須如下所示：
絕對嗜中性白血球數： 大於等於 1,500/mm3
血小板： 大於等於 100,000/mm3
血紅素： 大於等於 9 g/dL
膽紅素： 小於等於 1.5倍的正常值上限(ULN)
血清肌酸酐： 小於等於 1.5倍的ULN
鹼性磷酸： 小於等於 2倍的ULN
AST和ALT： 小於等於 2倍的ULN
心臟功能：心電圖(ECG) QTc正常情況小於等於480 msec (根據三次ECG平均值)。
(10)能提供書面受試者同意書
(11)願意且能夠遵守排定回診、治療計畫、實驗室檢測和其他試驗程序
2.排除條件：
(1) 男性
(2) 局部晚期乳癌(T3N1或任何T4或任何N2、N3)或遠端轉移
(3) 多灶性或多中心性乳癌
(4) 先前曾接受化療、放射線療法和/或內分泌療法
(5) 先前曾使用過諸如raloxifene等選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。
(6) 先前曾接受任何CDK4/6抑制劑或everolimus療法、或任何作用機制為抑制PI3K-mTOR途徑的藥物。
(7) 除皮膚基底細胞癌及子宮頸原位癌外，於加入試驗前5年內曾有其他惡性腫瘤病史
(8) 首次進行試驗治療3週內接受重大手術
(9) 病患在隨機分配之前的過去7天內曾接受以下治療：
已知屬於CYP3A4強效及中度抑制劑的食物或藥物(例如amprenavir、aprepitant、atazanavir、boceprevir、casopitant、cimetidine、ciprofloxacin、clarithromycin、conivaptan、cobicistat、crizotinib、環孢靈素、darunavir、diltiazem、dronedarone、elvitegravir、紅黴素、fluconazole、fosamprenavir、imatinib、indinavir、isavuconazole、istradefylline、itraconazole、ketoconazole、letermovir、lopinavir、mibefradil、miconazole、nefazodone、nelfinavir、nilotinib、posaconazole、ritonavir、saquinavir、五味子萃取物、telaprevir、telithromycin、tofisopam、verapamil、voriconazole以及葡萄柚、葡萄柚汁或任何含有葡萄柚的製品)
已知屬於CYP3A4強效及中度誘導劑的藥物(例如bosentan、carbamazepine、efavirenz、etravirine、modafinil、phenobarbital、phenytoin、rifampin、rifapentin和聖約翰草)
(10)在隨機分配前6個月有下列任一情形：心肌梗塞、嚴重/不穩定心絞痛、NCI CTCAE 第4.03版第2級以上的持續性心律不整、任何級別的心房顫動、冠狀/周邊動脈繞道手術、症狀性充血性心臟衰竭、包括暫時性腦缺血在內的腦血管意外、或症狀性肺栓塞
(11)家族或個人有長QT或短QT症候群、布魯格達氏症候群等病史、或是已知有QTc延長或多型性心室性心律不整(TdP)病史。
(12)未獲控制之電解質異常(例如低血鈣症、低血鉀症、低血鎂症)，因而使延長QTc藥物的作用有加重的效果。
(13)活動性發炎性腸疾或慢性腹瀉、短腸症候群、包括胃切除在內的上胃腸道手術。
(14)先前曾接受造血幹細胞或骨髓移植。
(15)已知有凝血異常，例如有出血傾向，或接受抗凝血劑治療，但不包括皮下注射leuprorelin或goserelin。
(16)B型肝炎和/或C型肝炎帶原者(除非肝功能正常)
(17)已知感染人類免疫缺乏病毒(HIV)
(18)已知對抗芳香環轉化藥物、tamoxifen或任何細胞週期抑制劑過敏。
(19)懷孕或哺乳中的病患。具有生育能力病患與/或其伴侶不願或不能在試驗期間採用高效的非荷爾蒙避孕法，並持續到接受最後一劑試驗藥物後至少21天(病患)和90天(病患伴侶)。
(20)其他嚴重急性或慢性的醫療或精神病況、或實驗室檢驗值異常，經試驗主持人判斷其參與試驗或使用試驗藥物會為其帶來極大的相關風險，或是經試驗主持人判斷病患並不適合加入本試驗
(21)病患為試驗單位工作人員或工作人員的親屬、或病患為試驗委託者的員工並直接參與試驗執行。
(22)在隨機分配前2週內及/或於試驗積極治療期間，參與其他涉及研究藥物的試驗(第1-4期)。

試驗計畫聯絡資訊

陳玉屏 (02)2779-2069 #7736
            0975-632697

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數38 人，全球人數200 人

試驗目的

主要： 

第 1 組：依據按實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1 評估之客觀反應率 (ORR) 與無惡化存活期 (PFS)，評估 tesetaxel 併用三種不同的程序性細胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或程序性細胞死亡-配體 1 (PD-L1) 抑制劑的其中一種對於先前未接受治療、三陰性 LA/MBC 病患之抗腫瘤活性（包括有關 nivolumab、pembrolizumab、或 atezolizumab 抗腫瘤活性的隨機分配比較） 

第 2 組：依據按 RECIST 版本 1.1 評估的 ORR，對於先前未在 LA/MBC 條件下接受過化療之 HER2 陰性 LA/MBC 老年病患，評估 tesetaxel 單一療法的抗腫瘤活性 

次要： 

第 1 組：對於先前未曾接受治療的三陰性 LA/MBC 病患，評估 tesetaxel 併用三種不同 PD-(L)1 抑制劑 (nivolumab、pembrolizumab、或 atezolizumab) 的其中一種的安全性和耐受性 

第 2 組：對於先前未在 LA/MBC 條件下接受過化療之 HER2 陰性 LA/M

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

Tesetaxel

主成分,劑型,劑量

Tesetaxel,capsule,5, 20

宣稱適應症

1.治療三陰性，局部晚期或轉移性乳癌病患 
2.治療HER2陰性，局部晚期或轉移性乳癌老年病患

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要療效指標： 
-由試驗主持人依據 RECIST 版本 1.1 標準評估的客觀反應率 (ORR) 
-僅限第 1 組：由試驗主持人使用 RECIST 1.1 標準評估的無惡化存活期 (PFS) 

次要療效指標： 
-僅限第 2 組：由試驗主持人使用 RECIST 版本 1.1 標準評估的 PFS 
-由試驗主持人依據 RECIST 版本 1.1 標準評估的反應持續時間 (DoR) 
-整體存活期 (OS) 

探索性療效指標： 
-僅限第 1 組：依據 PD-L1 表現的 ORR，其中腫瘤反應狀態由試驗主持人使用 RECIST 版本 1.1 標準加以評估 
-僅限第 1 組：依據 PD-L1 表現的 PFS，其中腫瘤反應狀態由試驗主持人使用RECIST 版本 1.1 標準加以評估 
-僅限第 2 組：依據受體子型（HR 陽性子群組和三陰性子群組）的 ORR，其中腫瘤反應狀態由試驗主持人使用 RECIST 版本 1.1 標準加以評估 
-CNS ORR，由試驗主持人對於基準期 CNS 轉移病患進行評估 
-CNS DoR，由試驗主持人對於基準期 CNS 轉移病患進行評估 

安全性指標： 
-治療引發不良事件 (TEAE)，包括死亡和其他嚴重不良事件 (SAE) 
-免疫相關不良事件臨床實驗室檢測結果異常

主要納入/排除條件

納入條件： 
1. 以下年齡的女性或男性病患： 
 第 1 組：≥ 18 歲 
 第 2 組：≥ 65 歲 
2. 經組織學或細胞學確認患有乳癌 
3. 最近一次切片必須根據當地檢測顯示為 HER2 陰性：HER2 狀態應依據美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO)/美國病理科醫學會 (CAP) 準則評估 
4. 僅限第 1 組：根據按 ASCO/CAP 準則進行的當地檢測，最近一次切片必須為荷爾蒙受體 (HR)（雌激素受體和黃體素受體）陰性 
5. 具有依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1 的可測量疾病。 
 若病患患有僅發生於骨骼之轉移性癌症，必須具有可依據電腦斷層攝影(CT) 或磁振造影 (MRI) 精準評估的可測量溶骨或混合性溶骨-增骨性病灶。患有僅發生於骨骼之疾病且無溶骨病灶（即：僅具有增骨性轉移）的病患不符資格。 
 允許已知患有中樞神經系統 (CNS) 轉移者，但並非必要條件。必須符合下列條件： 
o 病患必須在神經學上穩定且停用皮質類固醇 ≥ 7 天 
o 具有 CNS 轉移病史且已完成局部手術切除治療和/或放射療法的病患，可符合資格 
o 病患可患有放射學上穩定或惡化中的 CNS 轉移。若病患患有惡化中的腦部轉移，其 CNS 疾病應該未表現出症狀。 
o 目前有軟腦膜疾病證據的病患不符資格 
o 病患可患有未治療的腦部轉移或曾治療的腦部轉移，前提是無需立即接受局部 CNS 導向療法 
o 任何先前的全腦放射線治療必須在納入日期前 > 14 天完成 
o 允許曾在納入前的任何時候接受腦部立體定位放射線手術 
o CNS 手術切除必須在納入日期前 > 28 天完成；病患必須自手術完全恢復 
6.記錄資料顯示（包括重新）新資料）： 
(a) 經認定無法以手術和/或放射線治療治癒的局部晚期乳癌；或 
(b) 轉移性乳癌 (MBC)) 
7.先前曾針對接受治癒性手術切除腫瘤進行全身性化療的病患，完成全身性術前化療或輔助化療後至少有 12 個月的無疾病期間 
8.僅限第 2 組：曾接受內分泌療法加上或未加上週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 4/6 抑制劑，除非不適用內分泌療法（即接受輔助性內分泌療法時有短期的無復發間隔[內分泌抗性]；疾病快速惡化/臟器危象；或內分泌耐受不佳）。允許曾接受任何標靶治療。先前接受的內分泌療法數目，並無限制。 
9.僅限第 1 組：可提供取自完成任何全身性療法後未曾接受放射線照射的腫瘤病灶（建議為轉移性腫瘤病灶）之新取得或留存的足夠粗針或切除性切片，供中央實驗室判定 PD-L1 表現；如果無法取得腫瘤塊或 15 片玻片，或者無法安全進行切片，請與試驗委託者討論是否可納入病患（PD-L1 陽性表現並非進入試驗的要求） 
10.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 、1 或 2 
11.依據下列證據顯示具有足夠的骨髓、肝臟、和腎臟功能： 
未以聚落刺激因子支持時，絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1,500/μL 
血小板計數 ≥ 100,000/μL 
血紅素 ≥ 9 g/dL 且先前 3 週內無需以造血生長因子或輸血支持 
總膽紅素 < 1.5 × 正常值上限 (ULN)；不適用於患有 Gilbert 氏症候群的病患 
ALT < 3 × ULN，除非具有肝臟轉移，此時則為 < 5 × ULN 
AST < 3 × ULN，除非具有肝臟轉移，此時則為 < 5 × ULN 
肌酸酐清除率計算值 ≥ 50 mL/min（依據 Cockcroft-Gault 公式或當地標準） 
血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL 
凝血酶原時間 (PT) < 1.5 × ULN 或國際標準化比值 (INR) < 1.3 和部分凝血活酶時間 (PTT) < 1.5 × ULN；不適用於正在接受穩定劑量抗凝血劑的病患 
12.之前手術、放射線治療、內分泌療法和其他療法（若適用）的不良反應完全恢復至基準期程度，或恢復至依據美國國家癌症研究所 (NCI)不良事件常用術語標準(CTCAE) 版本 5.0 之第 1 級，但不包括因先前化療或放射線治療引起的第 2 級掉髮 
13.能夠吞嚥固體劑型口服藥物 
14.具生育能力女性在第一劑試驗治療前 7 天內的血清驗孕結果必須為陰性（即：除了已停經≥ 1 年者或曾接受子宮切除術或手術絕育者之外的所有女性） 
15.自篩選起、整個治療期間以及接受 nivolumab 或 atezolizumab 治療的病患直到最後一劑試驗治療後 5 個月（或地方主管機關要求更長時間），或接受pembrolizumab 治療病患直到最後一劑試驗治療後 4 個月（或地方主管機關要求更長時間），具生育能力女性必須使用一種有效的非荷爾蒙避孕法（除非另有規定）可接受的方法包括：子宮內避孕器（允許使用荷爾蒙子宮內避孕器）或雙重屏障法，包括含殺精子劑的男性/女性保險套，以及使用避孕海綿、子宮頸帽、子宮帽、禁慾、輸卵管結紮，或與已進行輸精管切除術且在醫療上確認手術成功的男性伴侶性交 
16.自篩選起、整個治療期間以及直到最後一劑試驗治療後 130 天，男性必須使用一種有效的非荷爾蒙避孕法 
可接受的方法包括：含殺精子劑的男性/女性保險套、與已放置子宮內避孕器或接受輸卵管結紮的女性伴侶性交、禁慾、或接受輸精管切除術且在醫療上確認手術成功 
17.書面受試者同意及健康資訊使用和揭露的授權 
18.能夠了解和遵從試驗要求 
排除條件： 
1.曾因局部晚期或轉移性疾病接受化療 
2.僅限第 1 組：曾接受 pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab、任何其他PD-(L)1/PD-L2 抑制劑，或細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4 (CTLA-4) 抑制劑 
3.目前或過去有軟腦膜疾病的證據 
4.過去 5 年內患有需要治療的其他癌症，但不包括經充分治療的下列疾病：(a) 非黑色素瘤皮膚癌或原位癌；或 (b) 由試驗委託者醫療團隊核准後，干擾試驗安全性或療效指標風險極低的其他癌症 
5.已知感染人類免疫缺陷病毒，除非控制良好。正在接受適當抗病毒療程且並無活動性感染證據的病患，即視為控制良好。 
6.已知感染活動性 B 型肝炎或已知感染活動性 C 型肝炎 
7.有其他嚴重急性或慢性醫學或精神病症或實驗室檢測結果異常，可能提高試驗參與或試驗產品給藥相關風險，或可能干擾試驗結果的判讀，且經試驗主持人認定會使病患不適合進入本試驗 
8.患有依據 NCI CTCAE 版本 5.0 的 > 第 1 級神經病變 
9.對任何試驗藥物或其任何成分（若適用）有過敏病史 
10.僅限第 1 組： 
慢性自體免疫疾病 
有活動性非感染性肺炎（例如：因自體免疫或結締組織疾病引起的肺炎）的證據 
第一劑 nivolumab、pembrolizumab、或 atezolizumab 前 30 天內曾接受活性疫苗 
有活動性結核病病史 
接受過任何器官移植，包含異體幹細胞移植 
目前患有感染，且需要接受全身性治療 
目前或在第 1 週期第 1 天前 7 天內曾使用免疫抑制藥物；以下為此排除條件的例外情況： 
o鼻內、吸入性、或外用類固醇或局部注射類固醇（例如：關節內注射） 
o生理性劑量的全身性皮質類固醇，即每日 ≤ prednisone 10 mg 或等效劑量 
o以類固醇作為過敏反應的預防用藥（例如：電腦斷層掃描的預防用藥） 
接受免疫刺激性物質時，可能會惡化的活動性自體免疫疾病；患有第1 型糖尿病、白斑、乾癬、甲狀腺功能低下、乳糜瀉或甲狀腺功能亢進而不需要免疫抑制治療的患者，可符合資格 
11.納入前 ≤ 14 天內曾接受抗癌治療，包括內分泌療法、放射線治療（不包括立體定位腦部放射手術）、化療或生物療法 
12.納入前 ≤ 28 天內曾接受重大手術；病患必須自手術完全恢復 
13.在不到 2 週或 5 個血漿半衰期（以較長者為準）前，曾最後一次使用或攝取屬於細胞色素 P450 (CYP)3A 途徑已知臨床上相關強效抑制劑或已知臨床上相關誘導劑之藥物或物質、飲料或食物（病患應停用屬於 CYP3A 途徑強效抑制劑或誘導劑的例行用藥） 
14.懷孕或哺乳中 
15.若試驗主持人認為病患不願意或無法遵從試驗要求 

試驗計畫聯絡資訊

范珈嘉 (02)8788-3182 #136

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數24 人，全球人數130 人

試驗目的

主要目標 
主要目標是當地試驗主持人依據RECIST 1.1 版針對PIK3CA 突變、HR陽性、HER2 陰性，且在先前治療時或治療後惡化之晚期乳癌患者，在6 個月時分別評估群體A 及C (alpelisib 併用fulvestrant)，以及群體B (alpelisib 併用letrozole) 存活且疾病未惡化的患者比例。 

次要目標 
• 依當地試驗主持人的評估，以評估各群體的無惡化存活期(PFS) 
• 評估各群體接受下一線治療的PFS (PFS2) 
• 依當地試驗主持人的評估，以評估各群體的整體治療反應率(ORR) 及臨床效益率(CBR) 
• 評估各群體中確認完全反應(CR) 或部分反應(PR) 患者的治療反應持續時間(DOR) 
• 評估各群體併用藥物的安全性及耐受性 
• 評估各群體的整體存活期(OS)

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

BYL719

主成分,劑型,劑量

Alpelisib,film coated tablet,50 & 200

宣稱適應症

晚期乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

療效評估： 
• 每12 週進行一次CT/ MRI 掃描，直到病情惡化、死亡、撤銷受試者同意書、失聯、受試者/監護人決定停止，或直到試驗結束為止(最後一名患者參加第1 次門診後18 個月) 
• 若篩選時發現腦部病灶，視臨床需要進行腦部CT 或MRI 
• 每12 週一次骨骼X 光、CT 或MRI 檢查(如果篩選時有骨骼病灶) 
• 每12 週一次皮膚彩色攝影(如果篩選時有皮膚病灶) 
• 每12 週一次CT/MRI 掃描，檢查胸腔、腹腔、骨盆腔外的疾病(若篩選時有病灶) 
• 不論停止試驗治療的原因(除非已撤銷同意、死亡或患者失聯)，每12 週確認一次存活狀態(有需要時可提早)，直到試驗結束(最後一名患者參加第1 次門診後18 個月(LPFV)) 

主要安全性評估: 
• 身體檢查 
• ECOG 體能狀態 
• 身高、體重和生命徵象 
• 12 導程ECG 
• 視臨床需要進行ECHO、MUGA 掃描 
• 實驗室評估包括血液學、血液化學、空腹血糖(FPG)、隨機血糖(RBG)、HbA1c、空腹脂酶、空腹澱粉酶、凝血功能、尿液分析 

其他評估項目: 
生物標記：將收集腫瘤和血液檢體，分析生物標記 
• 腫瘤組織：新採集的腫瘤組織切片、建檔的腫瘤蠟塊或篩選時取得的切片 
• 試驗結束新採集的腫瘤組織切片(選擇性) 
• 血液循環腫瘤DNA (ctDNA) 血液檢體 
• 生物標記血液檢體(生殖細胞DNA；選擇性) 

主要納入/排除條件

重要納入條件 
• 年滿18 歲以上的男性或女性成年患者。 
• 患者有足夠的腫瘤檢體，可供諾華公司指定的實驗室分析PIK3CA突變狀態。建議提供最近一次惡化或復發後所採集的腫瘤檢體。 
• 無法接受治癒性治療的晚期(局部復發或轉移) 乳癌 
• 由認證指定實驗室檢驗，確認患者具有PIK3CA 突變 
• 經由組織學或細胞學檢驗，確診患有ER+ 及/或PgR+ 乳癌 
• 患者已確診患有HER2 陰性晚期乳癌，HER2 陰性的定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法(IHC) 狀態為0、1+ 或2+。 
• 患者必須診斷患有晚期乳癌(aBC)，並具有先前治療時或治療後腫瘤惡化的書面證據。曾接受化療(以一次為限) 以治療轉移性疾病的患者，可參加試驗。接受過的晚期乳癌或轉移性乳癌治療最多以兩次為限(維持治療(若適用) 必須視為主要治療的一部分)。患者在進入試驗之前，最近一次治療的任何不良事件(禿髮除外) 必須復原至第1 級以下。 
• 患者具有可測量病變，亦即至少有一處符合RECIST 1.1 版定義的可量測病灶；或若無可測量病變時，至少有一處顯性溶骨性病灶 
• 患者的ECOG 體能狀態≤ 2 
• 患者有足夠的骨髓功能 

重要排除條件： 
• 患者曾接受任一種PI3K 抑制劑治療 
• 患者已確診罹患第一型糖尿病或控制不良的第二型糖尿病(依據FPG 及HbA1c 判斷，請見納入條件11) 
• 目前患有其他惡性腫瘤，或試驗篩選期前3 年內曾患有其他惡性腫瘤，但已治癒的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌、或已切除治癒之子宮頸癌除外 
• 患者在納入試驗之前4 週內曾接受放射線治療，或2 週內曾接受局部放射線緩和治療，且治療的相關副作用尚未復原至第1 級以下(禿髮除外) 
• 患者在alpelisib 治療前2 週內，接受全身性皮質類固醇治療 
• 篩選前1 年內，患者曾發生急性胰臟炎，或曾有胰臟炎的醫療病史 
• 患者胃腸功能受損或罹患胃腸疾病，可能影響試驗藥物的吸收 
• 患者病歷顯示患有非感染性肺炎 
• 進入試驗前5 天內，患者同時使用認定為強效CYP3A 同功酶抑制劑或誘導劑的藥物 

試驗計畫聯絡資訊

蔡冠威 (02)2322-7715

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數5 人，全球人數340 人