臨床實驗

試驗目的
療效目的 
本試驗的主要療效目的如下： 
針對PIK3CA變異腫瘤患者，依據試驗主持人所評估之無惡化存活(PFS)，比較taselisib + fulvestrant相較於安慰劑 + fulvestrant的療效 

本試驗的次要療效目的如下： 
依據測得之整體存活(OS)，比較taselisib + fulvestrant相較於安慰劑 + fulvestrant使用於PIK3CA變異腫瘤患者的療效 
依據試驗主持人所進行的腫瘤評估，比較taselisib + fulvestrant相較於安慰劑 + fulvestrant使用於PIK3CA變異腫瘤患者的整體客觀反應率(ORR)與CBR 
依據試驗主持人所進行的腫瘤評估，比較taselisib + fulvestrant相較於安慰劑 + fulvestrant使用於PIK3CA變異腫瘤患者的客觀反應期間(DOR)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
TASELISIB

主成分,劑型,劑量
TASELISIB,錠劑,2mg

宣稱適應症
雌激素受體陽性且HER2陰性局部晚期或轉移性乳癌停經後女性患者在接受芳香酶抑制劑治療期間或之後疾病復發或惡化

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
本試驗目的為比較taselisib(試驗藥物)併用fulvestrant，相較於安慰劑(一種外觀看起來像taselisib的非活性物質)併用fulvestrant，對於乳癌的作用(包括好的或壞的作用)，以了解何者較佳。

主要納入/排除條件
納入條件 
疾病特定納入條件 
• 經組織學或細胞學確認患有侵襲性ER +乳癌：轉移性或無法手術(無法切除或進行其他治癒性局部治療)的局部晚期乳癌 
• 依據全國性或地方性治療準則，進入試驗時建議接受內分泌治療(例如：fulvestrant)且無法接受細胞毒性化療。 
• 放射線影像/客觀證據顯示在接受最近之全身性乳癌治療後復發或惡化 
• 放射線影像/客觀證據顯示在以AI進行輔助治療期間或治療結束後12個月內乳癌復發或惡化，或者在之前因局部晚期或轉移性乳癌(MBC)接受AI治療期間或治療結束後1個月內惡化。AI(letrozole、anastrozole或exemestane)並非必須為隨機分配前的最近一項治療。 
• 依據RECIST版本1.1評估為可測量疾病，或者依據RECIST版本1.1標準評估為無法測量、可評估疾病且具有至少一處可評估骨骼病灶。將曾接受放射線照射之骨骼病灶視為無法評估。 
一般納入條件 
• 能夠且願意提供書面同意與遵從試驗計畫書 
• 年齡≥ 18歲 (台灣僅納入年齡 �d20歲之病患) 
• ECOG體能狀態為0或1 
• 停經後狀態定義為符合以下其中一項： 
年齡≥ 60歲 
年齡< 60歲且停經，定義為資料顯示促濾泡生成激素與雌二醇在停經後範圍內，加上在未接受化療、tamoxifen、toremifene或排卵抑制下無月經12個月 
曾接受雙側卵巢切除術(於第1週期第1日接受第一劑fulvestrant治療前≥ 28日) 
• 同意提供甲醛固定石蠟包埋(FFPE)組織塊(建議)或可自最近收集之腫瘤組織提供至少20片(建議提供25片)新鮮切片之未染色腫瘤切片，以進行PIK3CA變異檢測與其他計畫書規定之探索性評估 
• 所有病患均必須提供有效的cobas® PIK3CA變異檢測結果(依據中央檢測) (例如：不允許納入PIK3CA變異檢測結果「無效」或「失敗」的病患) 
• 足夠的血液學與末端器官功能，定義為第1週期第1日前28日內取得的實驗室結果符合以下標準： 
絕對嗜中性白血球計數 (ANC)≥ 1500/�尳 (1.5 �e 109/L) 
血小板計數≥ 100,000/�尳 (100 x 109/L) 
紅血球≥ 9.0 g/dL (90 g/L) 
總膽紅素≤ 1.5倍正常值上限(ULN)，不包括之前資料顯示患有Gilbert氏症候群的病患，此類病患之總膽紅素應為≤ 3 mg/dL 
天冬氨酸氨基轉移酶(AST)與丙氨酸基轉移酶(ALT) ≤ 1.5 x ULN，以下情況除外： 
經證實出現肝臟轉移：AST及/或ALT ≤ 5.0 x ULN 
血清肌酸酐≤ 1.5 x ULN或依據Cockcroft-Gault腎絲球過濾率估計的肌酸酐廓清率≥ 50 mL/min 
(140 – 年齡) x (體重以kg表示) x (若女性為0.85) 
72 x (血清肌酸酐) 
國際標準化比值(INR) < 1.5且部份活化凝血活酶時間(aPTT) (或部份凝血活酶時間(PTT))< 1.5 x ULN；如果您需要接受抗凝血治療，必須有穩定之INR ≤ 2.5 
• 空腹血糖≤ 125 mg/dL (6.94 mmol/L) 

排除條件 
疾病特定排除條件 
• 依據地方實驗室檢測患有HER2陽性疾病(IHC 3+ 染色或原位雜交法檢定為陽性) 
• 曾接受fulvestrant治療 
• 曾接受PI3K抑制劑、mTOR抑制劑(例如everolimus)或AKT抑制劑治療。 
• 第1週期第1日前2週內曾接受抗癌治療 
• 第1週期第1日前2週內曾接受放射線治療 
• 所有急性治療相關毒性必須已恢復至等級≤ 1或由試驗主持人認定為情況穩定 
• 曾為MBC接受> 1項細胞毒性化療療程 
• 需要持續接受雙磷酸鹽或denosumab治療的症狀性高血鈣症 
允許基於其他原因(例如：骨骼轉移、骨質疏鬆等)接受雙磷酸鹽治療或denosumab 
• 合併荷爾蒙替代治療 
• 已知具有未治療或活動性中樞神經系統(CNS)轉移(惡化或需要接受抗痙攣藥物或皮質類固醇以控制症狀)；若地方衛生主管機關要求，將於篩選時進行腦部電腦斷層(CT)掃描或磁振造影(MRI) 
如果您曾有已治療CNS轉移病史並符合所有下列條件，便符合試驗資格： 
依據納入條件，具有CNS外的可評估或可測量疾病。 
完成CNS治療時放射線影像顯示改善，且在完成CNS治療與篩選放射線影像試驗之間未有證據顯示期間惡化 
未有顱內出血或脊椎出血病史 
完成放射線治療與第1週期第1日之間最少為2週，自顯著(等級≥ 3)急性毒性復原，且無需持續接受每日醋酸去氫副腎皮質素(prednisone) ≥ 10 mg或相當劑量的其他皮質類固醇 
• 過去5年內曾有其他惡性腫瘤病史，不包括經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、第I期子宮癌，或者病患曾接受可能治癒之治療且未有證據顯示疾病，並由主治醫師認定為復發風險低 

一般排除條件 
• 需要降血糖藥物的第1型或第2型糖尿病 
• 臨床上顯著的心臟或肺功能不全，包括如下： 
目前患有未控制之等級≥ 2高血壓或不穩定型心絞痛 
需要治療的症狀性鬱血性心臟衰竭或嚴重心律不整，不包括心房顫動與陣發性上心室心搏過速，或病患之傳導異常已接受治療且不再有嚴重心律不整之風險(例如：已接受手術燒灼治療的沃夫巴金森懷特症候群(Wolff-Parkinson-White)症候群) 
• 目前休息時呼吸困難或進行日常活動時需要任何氧氣補充治療 
• 曾有吸收不良症候群或其他情況的病史而可能干擾腸道吸收 
• 無法或不願意吞服藥片或接受肌肉注射 
• 具有臨床上顯著的肝臟疾病病史，包括肝硬化、目前酗酒或目前已知患有活動性人類免疫缺乏病毒(HIV)、B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染 
活動性感染定義為需要抗病毒治療或B型肝炎(B型肝炎表面抗原及/或總B型肝炎核心抗體)或HCV抗體檢測結果為陽性。除非地方法規要求，若之前未進行這些評估，病患無需於篩選時進行HIV、HBV或HCV評估。 
如果您B型肝炎核心抗體檢測結果為陽性，您僅有當B型肝炎表面抗體檢測結果也為陽性且HBV DNA聚合酶連鎖反應(PCR)為陰性時方可符合資格。 
如果您HCV血清為陽性，您僅有在HCV RNA檢測結果為陰性時方可符合資格。 
• 具有發炎性腸道疾病病史(例如：克羅恩氏症(Crohn’s disease)或潰瘍性大腸炎) 
• 活動性腸道發炎(例如：憩室炎) 
• 因目前已知活動性感染HIV或因其他情況使用免疫抑制劑而引起免疫抑制狀態 
• 目前需要接受慢性皮質類固醇治療(每日prednisone≥ 10 mg或相當劑量之其他消炎用皮質類固醇) 
允許穩定使用(即：第1週期第1日前3個月內未改變劑量)吸入性皮質類固醇。 
• 懷孕、泌乳或哺乳 
• 目前患有嚴重未控制之全身性疾病(例如：臨床上顯著之心血管、肺部、代謝性或感染性疾病) 
• 第1週期第1日前28日內曾接受重大手術程序或發生顯著創傷，或者預期在試驗治療期間需要接受重大手術 
• 無法遵從試驗與追蹤程序 
• 無法了解EORTC QLQ-C30、修正後乳癌單元QLQ-BR23與EQ-5D問卷所使用之繁體中文版 

試驗計畫聯絡資訊
羅氏大藥廠臺灣藥品臨床試驗執行部 陳庭姍/02-2544-6605

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 18 人，全球人數 600 人

試驗目的
主要目的 
比較轉移性三陰性乳癌患者每週輸注EndoTAGTM-1併用paclitaxel及gemcitabine對照paclitaxel併用gemcitabine之療效。
次要目的 
收集轉移性三陰性乳癌患者每週輸注EndoTAGTM-1併用paclitaxel及gemcitabine對照paclitaxel併用gemcitabine後其療效、安全性與耐受性及生物標記分析之數據。 

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
EndoTAG-1

主成分,劑型,劑量
Liposomal Paclitaxel,凍晶注射劑,2.63克/瓶(含6.40毫克paclitaxel)

宣稱適應症
內臟轉移性三陰性乳癌(visceral metastatic triple-negative breast cancer (TNBC))

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
1. 主要評估指標：無惡化存活期(PFS) 
2. 次要評估指標： 
次要療效指標 
�P 整體存活期(OS) 
�P 臨床受益率 
�P 最佳整體腫瘤反應率 
�P 治療反應持續時間 
�P EORTC QLQ-C30 and BR23生活品質問卷評估 
�P 生物標記分析 
�P 惡化後存活期 

3. 安全性指標 
�P 治療引發不良事件之發生率及嚴重程度 
�P 實驗室檢驗數值顯示臨床顯著異常之發生率及嚴重程度 
�P 劑量調整之受試者比率 

主要納入/排除條件
主要納入條件： 
1. 女性。 
2. 18歲(含)以上。 
3. 組織學上確診為轉移性三陰性乳癌，可使用以石蠟保存之最初手術檢體或最近之檢體進行組織學上確診。必須具有實驗室檢驗之確診結果使得進行隨機分派。 
腫瘤細胞經免疫組織化學染色應呈現動情激素受體陰性及黃體素受體陰性反應(陽性腫瘤細胞核低於1% )、經免疫組織化學染色、或螢光或顯色原位雜交檢驗呈現第二型人類表皮生長因子受體陰性反應。若免疫組織化學染色之第二型人類表皮生長因子接受體結果無法明確判定，則需以螢光原位雜交確認為陰性反應。 
4. 受試者必須先前已經接受過連續或組合之anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療。受試者可能在anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療之前已接受過前導性治療。 
5. 受試者以anthracycline和/或taxane類藥物進行輔助性治療之無復發期間達12個月(含)以上。 
6. 受試者經試驗主持人診斷為轉移性疾病並需進行化學治療。 
7. 試驗主持人依RECIST 1.1版評估局部放射影像至少可觀察到一個可測量或不可測量之腫瘤病灶。 
8. ECOG體能狀態評估為0或1分。 
9. 未懷孕 (可能懷孕的女性)。 
10. 願意在試驗期間以及化療結束後6個月內使用雙重阻隔性避孕法(可能懷孕的女性)。 
11. 簽署受試者同意書。 
主要排除條件： 
1. 已以第一線化療治療局部復發及/或轉移性乳癌，包括內臟轉移疾病。 
2. 轉移至腦部或已知惡化之中樞神經轉移(受試者之中樞神經轉移情況處於穩定狀態或經手術或放射治療之處置者允許參加試驗)。 
3. 參加試驗四週內進行過重大手術。 
4. 接受癌症免疫治療。 
5. 患有嚴重阻塞性或侷限型肺部疾病。 
6. 無法控制之發炎疾病(自體免疫或感染)。 
7. 患有臨床上顯著之心臟方面疾病(NYHA stadium > 2)。 
8. 實驗室檢驗結果(血液學、血液凝集、臨床化學)超過以下標準: 
�P 白血球計數(WBC) ≤ 3 x 109/升 
�P 嗜中性白血球數(ANC) ≤ 1.5 x 109/升 
�P 血小板 (Platelets) ≤ 100 x 109/升 
�P 血紅素(Hb) ≤ 9.0 克/分升(≤ 5.6毫莫耳/升) 
�P 凝血酶原時間(PTT/ INR) > 1.5倍正常值上限(1.5x ULN) 
�P 天門冬胺酸轉胺酶(AST) 或丙胺酸轉胺酶(ALT) > 2.5倍正常值上限(2.5x ULN) (> 5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
�P 鹼性磷酸酶 (Alkaline Phosphatase) > 2倍正常值上限(> 5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
�P 總膽紅素(Total Bilirubin) > 1.5倍正常值上限(> 2.5倍正常值上限若有肝臟轉移) 
9. 懷孕或正在哺乳 
10. 已知人類免疫缺乏病毒檢驗(HIV testing)陽性反應 
11. 患有先前紫杉醇類藥物相關之周圍神經病變且未復原至分數0或1。 
12. 已知對EndoTAG-1組成分、標準paclitaxel和/或gemcitabine處方劑型產生過敏者。 
13. 納入試驗前五年內曾患有乳癌以外之惡性腫瘤疾病；排除局部治療之皮膚癌(如基底或鱗狀細胞癌)。 
14. 有活動性或顯著之神經疾病或精神疾病，可能影響受試者瞭解及提供受試者同意書，或可能影響試驗期間中樞神經系統之臨床與放射學評估。 
15. 併用其他試驗中藥物；在納入試驗前30天內曾參與其他試驗中藥物的臨床試驗。

試驗計畫聯絡資訊
雙和醫院臨床試驗中心 電話:(02)2249-0088 分機8857、8872 
 

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 20 人，全球人數 420 人

試驗目的
療效目標 
本試驗之主要療效目標如下： 
•以試驗主持人鑒定之無惡化存活期 (PFS) 估計 cobimetinib + 紫杉醇相對於安慰劑 + 紫杉醇的臨床效益。 

本試驗之次要療效目標如下： 
•判定 cobimetinib + 紫杉醇與安慰劑 + 紫杉醇的整體反應率 (ORR) 及反應持續時間。 
•評估 cobimetinib + 紫杉醇與安慰劑 + 紫杉醇的整體存活期 (OS) 效益。 

安全性目標 
本試驗之安全性目標如下： 
•評估 cobimetinib 併用紫杉醇時之安全性與耐受性 

藥物動力學目標 
本試驗之藥物動力學 (PK) 目標如下： 
•確立 cobimetinib 併用紫杉醇時之藥物動力學（安全性導入期） 
•確立 cobimetinib 的藥物動力學並利用族群研究法 (population approach) 探究 cobimetinib 暴露與療效及安全性結果間的關係（擴展階段）。 

探索性目標 
本試驗之探索性目標如下： 
生物標記目標 
•測量治療前與治療後腫瘤組織的分子生物標記以鑒定 cobimetinib 的藥物動力學效應。 
•根據一項以上下列腫瘤分析鑒定分子亞型與基因變化對接受 cobimetinib + 紫杉醇以及安慰劑 + 紫杉醇治療之患者的影響： 
–經 PAM50 及（或）利用 Nanostring 測量之其他分子標記確定的基底亞型等內源性乳癌亞型。 
–經 DNA 定序確定之致癌基因、抑瘤基因及（或）其他轉移性三陰性乳癌 (mTNBC) 惡化相關基因的突變或套數變化。 
–經免疫組織化學法 (IHC) 確定的抑瘤基因數量、有絲分裂或細胞凋亡指數以及免疫細胞浸潤。 
•於治療前與疾病惡化後透過腫瘤分子剖析 (molecular profiling) 鑒定內源性及後天抗藥性之機轉。 

患者回報結果目標 
•利用歐洲癌症研究與治療組織（European Organization for Research and Cancer，簡稱 EORTC）生活品質問卷 (QLQ-C30) 與乳癌模組 (QLQ-BR23) 評估接受 cobimetinib + 紫杉醇以及安慰劑 + 紫杉醇治療之患者的健康相關生活品質。 

試驗階段分級
Phase Ⅱ

藥品名稱
Cobimetinib

主成分,劑型,劑量
Cobimetinib,tablet (錠劑),20

宣稱適應症
評估轉移性或局部晚期三陰性乳腺癌患者，此群患者先前從未接受全身性轉移性乳癌 (MBC) 治療；局部晚期乳癌不得為適合以治療為目的切除者。

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
療效結果測量 

本試驗之安全性導入階段將無療效結果測量。 

本試驗之擴展階段的主要療效結果測量如下： 
•無惡化存活期 (PFS) 之定義為隨機分配起至第一次疾病惡化、試驗主持人利用 RECIST v1.1 判定之復發，或者於試驗期間任何原因造成之死亡發生的時間，以先發生者為主。 

本試驗之擴展階段的次要療效結果測量如下： 
•整體存活期 (OS) 之定義為隨機分配起至任何原因造成之死亡發生的時間。 
•整體反應率（ORR，部分反應 [PR] 加上完全反應 [CR]）於隨機分配後進行測量並於 28 天後證實，試驗主持人將利用 RECIST v1.1 判定。 
•客觀反應持續時間之定義為第一次有記錄留存之客觀反應出現之時至試驗主持人利用 RECIST v1.1判定之復發出現，或者於試驗期間任何原因造成之死亡發生之時為止，以先發生者為主。 

安全性結果測量 
本試驗之安全性導入階段與擴展階段的安全性結果測量如下： 
•使用國家癌症研究所 (NCI) 發行之《常見不良事件評價標準 4.0 版》(CTCAE v4.0) 分級不良事件的性質、頻率以及嚴重度。
•Cobimetinib + 紫杉醇施用期間與其後的生命徵象、身體檢查結果以及臨床檢驗結果變化。 

藥物動力學結果測量 
無論是 cobimetinib 或紫杉醇，皆將使用安全性導入階段的資料估計藥物動力學參數： 
•總暴露 (AUC0-τ) 
•最高血漿濃度 (Cmax) 
•最低血漿濃度 (Cmin) 
其餘藥物動力學參數可能在檢視試驗中觀察到的濃度−時間資料後判定。 

探索性結果測量 
生物標記結果測量 探索性結果測量 
本試驗針對庫存或基期、治療中以及癌症惡化時之腫瘤樣本進行之探索性結果測量如下： 
•經 PAM50 及（或）利用Nanostring測量之其他分子標記確定的基底亞型等內源性乳癌亞型。 
•經 DNA 定序確定之致癌基因、抑瘤基因及（或）其他 mTNBC 惡化相關基因的突變或套數變化。 
•經 IHC 確定的抑瘤基因數量、有絲分裂或細胞凋亡指數以及免疫細胞浸潤。 

患者回報結果測量 
本試驗之患者回報之結果目標如下： 
•於以下時間點將收集 EORTC QLQ-C30 及 QLQ-BR23：基期、週期 1 的第 15 天以及此後直至試驗結束或退出試驗前每隔 4 週。 

主要納入/排除條件
納入條件 
病患必須符合下列條件才能納入本試驗： 
1.簽署受試者同意書 
2.年齡 大於或等於18歲的男女性（在台灣參與本試驗的受試者必須年滿 20 歲） 
3.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 的日常體能狀態評估分數為 0 或 1 
4.經組織學方法確認為雌激素受體 (ER) 陰性、黃體激素受體 (PR) 陰性和人類內皮細胞生長因子受體 (HER2) 陰性並且屬於可量測的轉移型或局部復發型乳癌 

若可行時，三陰性乳癌 (TNBC) 之判定應利用轉移性或癌症復發病灶組織，而且切片來源應超過一處，並以最近取得之樣本為優先。 
未曾接受 HER2、ER 或 PR 檢驗，且因此乳腺癌 HER2、ER 及 PR 狀態未知的患者將不符合參與試驗資格。 

5.局部復發型疾病必須無法以治癒為目的之切除手術進行控制 
6.根據 RECIST 1.1 版為可量測的疾病 
7.於首劑試驗藥物治療前 14 天內獲取之下列檢驗結果顯示血液及末梢器官功能良好： 
–絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 大於或等於1.5x109/L 
–血小板計數 大於或等於100x109/L 
–血紅素 大於或等於9 g/dL 
–白蛋白 大於或等於2.5 g/dL 
–膽紅素 小於或等於1.5倍正常值上限 (ULN) 
–天門冬氨酸轉胺酶 (AST)、丙氨酸轉胺酶 (ALT) 以及鹼性磷酸酶 小於或等於3倍正常值上限，但下列情況例外： 
�X已知患有肝臟轉移的患者：AST 及／或 ALT 小於或等於5倍正常值上限 
�X病例顯示有肝臟或骨骼癌轉移的患者：鹼性磷酸酶 小於或等於5倍正常值上限 
–血清肌酸酐 小於或等於1.5倍正常值上限或經由 24 小時尿液測量之肌酸酐廓清率 (CrCl) 或 Cockcroft-Gault 腎絲球過濾率估計值顯示 CrCl 大於或等於 40 mL/min 
8.遵從試驗及後續追蹤程序之能力與程度 
9.尚未停經（非治療誘導性停經 大於或等於12 個月）或經手術絕育（切除卵巢及（或）子宮）的女性患者（或男性患者的女性伴侶）：同意在治療期間以及服用最末劑試驗藥物後 6 個月內保持禁慾或使用每年失敗率小於1% 的單一或綜合避孕方法。 
–定期禁慾（例如算日期、排卵期、症狀-基礎體溫法或排卵期後避孕法）以及體外射精法是不可被接受之避孕方法。 
–排卵期後法與體外射精法是不可被接受之避孕方法。 

排除條件 
符合下列任一項條件之病患本試驗將予以排除： 
A.針對疾病之排除條件 
1.地區實驗室確認後已知為 HER2、ER 或 PR 陽性乳癌（若可取得一項以上檢驗結果且並非所有結果皆符合三陰性乳癌的合格標準定義，則應與醫療監測員討論所有結果以確定患者是否符合資格）。 
–符合下列任一項定義的 HER2 陽性：使用單一探針原位雜染 (ISH)（平均HER2 基因套數 ≥ 6 個訊號／細胞）或雙探針 ISH（HER2/CEP17 比值 ≥2.0，若 HER2/CEP17 <2.0 則平均 HER2 基因套數應 ≥ 6.0 個訊號／細胞）確定之 IHC 3 陽性或 ISH 陽性。 
–ER 與 PR 陽性之定義為 ≥1% 之腫瘤細胞核出現免疫反應則判定為 ER 或 PR 陽性。 
2.曾接受化療、荷爾蒙或標靶療法治療無法手術切除之局部晚期或轉移型三陰性乳癌。 
–曾接受化療（含紫杉烷類）及（或）前導性 (neoadjuvant) 或輔助性 (adjuvant) 放射治療之患者若其治療發生於試驗治療開始（週期 1 的第 1 天）前6 個月以上可納入試驗。 
3.在週期 1 的第 1 天，前 3 週內曾接受任何全身性抗癌治療者。 
4.在週期 1 的第 1 天，前 28 天內轉移癌部位曾接受任何放射治療者。 
5.在週期 1 的第 1 天，前 30 天內接受重大手術程序、開放性切片手術或發生嚴重外傷，或者在試驗期間需要接受重大手術程序者。 
6.先前診斷出乳癌後曾接受 bevacizumab、sorafenib、sunitinib 或其他假定以血管內皮生長因子路徑為標靶之療法治療者。 
7.先前曾接受以 Raf、MEK 或 MAPK 路徑為標靶之實驗性療法治療者。 
8.先前曾接受 Akt、PI3K 及（或）mTOR 抑制劑治療者。 
9.先前曾接受 trastuzumab 治療者。 
10.周邊神經病變為 ≥第 2 級 
11.先前未經治療、為進行性或服用第一劑試驗藥物前 60 天內需要任何類型治療（例如放射治療、手術或類固醇）控制腦部癌轉移症狀之腦部癌轉移（症狀性或無症狀性）。 

B. 針對 Cobimetinib 之排除條件 
1.眼科檢查顯示有罹患視網膜病變之跡象，經判定為感覺神經性視網膜剝離／中心性漿液性脈絡膜視網膜病變 (CSCR)、視網膜靜脈阻塞 (RVO) 或新生血管性黃斑病變之危險因子者。 
2.目前具有下列 RVO 危險因子的患者將予以排除： 
–無法控制的青光眼（眼球內壓 ≥21mmHg ） 
–血清膽固醇級數為 ≥第 2 級 
–高三酸甘油脂血症為 ≥第 2 級 
–高血糖（空腹）為 ≥第 2 級 
3.左心室射出分率 (LVEF) 低於試驗機構之正常值下限 (LLN) 或低於 50%，以較低者為主。 
4.於開始試驗治療至少前 7 天內或試驗期間禁止使用下列食品／補充劑： 
–聖約翰草或 hyperforin（潛在 CYP3A4 酵素誘導劑） 
–葡萄柚汁（潛在細胞色素 P450 CYP3A4 酵素抑制劑） 

C. 一般排除條件 
1.懷孕（血清懷孕檢驗為陽性）或哺乳 
2.未經控制的嚴重身體或精神疾病。 
3.在第 1 週期的第 1 天需要靜脈注射 (IV) 抗生素控制活動性感染者。 
4.篩選時QTc 間隔 >480 ms（篩選時三次重複測量之平均值）。 
5.有紫杉醇或其他以 Cremophor® EL（聚氧乙烯化蓖麻油）調製藥物過敏之病史的患者。 

試驗計畫聯絡資訊
聯絡人姓名：許德玲 
聯絡電話：(02)87580080

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 15 人，全球人數 100 人

試驗目的
比較atezolizumab併用nab-paclitaxel與安慰劑(一種看起來像atezolizumab的無活性物質)併用nab-paclitaxel對您與您TNBC的療效與優劣，以找出較佳的治療方式。 
 

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
Atezolizumab

主成分,劑型,劑量
Atezolizumab ,Vial,1200mg/20ml

宣稱適應症
三陰性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
療效目的 
將以意向治療(ITT)族群(即：所有隨機分配病患)與腫瘤狀態為對程序性死亡配體-1 (PD-L1)具選擇性的子族群評估下列療效目的。 
本試驗之共同主要療效目的如下： 
- 依據無惡化存活(PFS；由試驗主持人使用實質腫瘤反應評估標準[RECIST]版本1.1評估)，評估atezolizumab (MPDL3280A)+ nab-paclitaxel相較於安慰劑+ nab-paclitaxel的療效 
- 依據整體存活率(OS)，評估atezolizumab + nab-paclitaxel相較於安慰劑+ nab-paclitaxel的療效 

本試驗的次要療效目的如下： 
- 依據客觀反應率(ORR；由試驗主持人使用RECIST版本1.1評估)，評估atezolizumab + nab-paclitaxel相較於安慰劑+ nab-paclitaxel的療效 
- 依據表現客觀反應病患的客觀反應期間(DOR；由試驗主持人依據RECIST版本1.1評估)，評估atezolizumab + nab-paclitaxel相較於安慰劑+ nab-paclitaxel的療效 
- 依據歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)生活品質問卷核心30 (QLQ-C30)第29與30項的惡化時間(TTD)，評估atezolizumab + nab-paclitaxel相較於安慰劑+ nab-paclitaxel的健康狀態/健康相關生活品質(HRQoL)病患報告結果(PRO) 

主要納入/排除條件
納入條件 
病患必須符合所有下列條件方可納入試驗： 
-已簽署受試者同意書 
-年齡18歲的男性或女性 
-組織學資料顯示患有轉移性或局部晚期TNBC (未表現HER2、ER與PR) 
-HER2陰性定義為依據地方實驗室評估顯示符合下列其中條件： 
*原位雜合(ISH)未放大(HER2相較於CEP17比值< 2.0或單一探針平均HER2基因複製數< 4 signal/cell)，或 
IHC 0或IHC 1+(若可取得超過一項檢測結果且非所有結果均符合納入條件定義，則應與醫療監測員討論所有結果，以建立病患資格) 
*ER與PR陰性定義為IHC分析中表現荷爾蒙受體的細胞< 1%。 
- 未曾因無法手術的局部晚期或轉移性TNBC接受化療或標靶全身性治療 
- 允許因轉移性疾病接受放療。放射療法無最短廓清期規定。病患應已自放射療法作用恢復。 
- 允許曾以前導性輔助治療或輔助性方式接受化療(包括taxane類)，但必須於隨機分配前≥ 12個月完成治療。 
- 可提供以石蠟塊(建議)製成的代表FFPE腫瘤檢體(可為取自復發疾病的留存檢體或治療前新採樣組織)或至少15片未染色切片，加上說明ER、PR與HER2陰性的相關病理學報告 
- 腫瘤組織應依據整體與有效腫瘤內容物顯示為品質良好，且必須於納入前評估PD-L1表現。無法評估腫瘤組織PD-L1表現的病患不得納入試驗。 
* 如果送交多份腫瘤檢體(例如：取自復發疾病的留存檢體與組織)，若至少有一份檢體可評估PD-L1，則病患可納入試驗。為了進行分層，會將檢體中的最高PD-L1分數定為病患的PD-L1分數。 
* 若臨床上允許，也必須送交一份取自復發轉移性或局部晚期疾病(若適用)的腫瘤檢體。 
* 提供可接受的檢體，包括深層腫瘤組織的粗針切片(至少三份粗針切片)或者皮膚、皮下或粘膜病灶的切除、切開、穿刺或夾取式切片。 
* 建議以石蠟塊方式提供FFPE腫瘤檢體 
* 不可使用細針抽吸檢查、刷檢、從胸腔積液、骨頭轉移以及灌洗所取得之檢體。 
* 自骨頭轉移內取得的腫瘤組織無法評估PD-L1表現狀況，故不可使用。 
- 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1 
- 平均壽命小於12週 
- 根據RECIST v1.1定義的可測量疾病 
- 曾接受放療的病灶只有在該部位自放療以來已有明確資料顯示疾病惡化時，方可視為可評估疾病。 
- 良好的血液及末端器官功能，以下列於第一次試驗治療(第1週期第1日)前14天內取得的實驗室檢查結果定義： 
ANC ≥ 1500 cell/μL (第1週期第1天前2週內未接受顆粒性白血球聚落刺激因子[G-CSF]) 
淋巴細胞計數 ≥ 500/μL 
血小板計數 ≥ 100,000/μL (第1週期第1天前2週內未接受輸血) 
血紅素 ≥ 9.0 g/dL 
患者可接受輸血或紅血球生成療法以達到此標準。 
AST、ALT與鹼性磷酸酶≤ 2.5倍正常上限值(ULN)，下列狀況除外： 
經證實出現肝臟轉移的患者：AST與ALT ≤ 5倍ULN 
經證實出現肝臟或骨頭轉移的患者：鹼性磷酸酶≤ 5倍ULN 
血清膽紅素≤ 1.25倍ULN 
可納入已知罹患吉伯特氏症候群且血清膽紅素濃度 ≤ 3倍ULN的患者。 
INR與aPTT ≤ 1.5倍ULN 
只適用於目前未接受治療性抗凝劑的患者；正接受治療性抗凝劑的患者則應處於穩定劑量。 
計算後肌酸酐廓清率 ≥ 30 mL/min 
- 具生育能力的女性：同意於治療期間以及最後一劑atezolizumab/安慰劑後至少90日內或最後一劑nab-paclitaxel後1個月內(以較晚者為準)持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用每年失敗率< 1%的避孕方式。 
具生育能力女性定義為初經已來、未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且除更年期外未有其他已知原因)且未手術絕育(切除卵巢及/或子宮)者。 
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、穩定適當地使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器(IUD)與含銅IUD。 
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。 
- 針對男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子，定義如下： 
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間以及最後一劑nab-paclitaxel後至少6個月內持續禁慾或使用保險套。男性在此相同期間內不得捐贈精子。 
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。 
- 對於未停經(非治療引起的無月經 ≥ 12個月)或透過手術絕育的女性，開始使用試驗藥物前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性 

排除條件 
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗： 
癌症相關的排除條件 
- 未接受手術及/或放療之確定性治療的脊椎壓迫，或者曾診斷與治療但未有資料顯示疾病在隨機分配前為臨床上穩定狀態> 2週的脊椎壓迫 
- 已知患有CNS疾病，不包括達到以下所有標準的已治療無症狀CNS轉移： 
僅允許天幕上及小腦轉移(即：未轉移至中腦、小腦、橋腦、延髓或脊椎) 
目前無需使用皮質類固醇治療CNS疾病 
隨機分配前7日內未接受立體定位放療 
完成CNS疾病治療與篩選放射線試驗之間未有資料顯示發生期中惡化 
註：於篩選掃描時偵測出新增無症狀CNS轉移的病患必須為CNS轉移接受放療及/或手術。若符合所有其他條件，這些病患可於治療後納入試驗，無需在納入前進行其他腦部掃描。 
- 軟腦膜疾病 
- 未控制的胸膜積液、心包膜積液或腹水 
允許裝有留置導管(例如：PleurX®)的病患。 
- 未控制的腫瘤相關疼痛 
需要止痛藥的病患於進入試驗時必須接受穩定療程。 
可接受緩和性放療的症狀性病灶(例如：骨骼轉移或引起神經夾擊的轉移)應在隨機分配前進行治療。病患應已自放射療法作用恢復。未有最短復原期的規定。 
若進一步生長可能引起功能缺陷或頑固性疼痛的無症狀轉移性病灶(例如：未伴隨出現脊椎壓迫的硬脊膜外腔轉移)應考慮在隨機分配前進行適當的局部區域性治療。 
- 需要進行雙磷酸鹽治療的未控制高血鈣症(鈣離子> 1.5 mmol/L或鈣> 12 mg/dL 或校正後血清鈣> ULN)或症狀性高血鈣症
正在接受denosumab的病患在試驗期間必須停用denosumab，並以雙磷酸鹽取代之。denosumab無最短廓清期規定。 
可納入為了特別預防骨骼事件而接受雙磷酸鹽治療且未有臨床上顯著高血鈣症病史的病患。 
- 隨機分配前5年內除TNBC外曾患有其他惡性腫瘤，不包括不具有轉移或死亡風險，並已接受治療且預期治癒者(例如經適當治療的子宮頸癌原位癌或皮膚癌基底細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌) 

一般醫療排除條件 
- 懷孕或授乳中 
- 資料顯示患有未控制的重大合併疾病而可能影響對於計劃書的遵從度或結果解讀，包括重大肝臟疾病(例如：肝硬化、未控制的重大癲癇疾病或上腔靜脈症候群) 
- 患有重大心血管疾病，例如紐約心臟學會(NYHA)定義之心臟病(第II級以上)、隨機分配前3個月內曾心肌梗塞、不穩定型心律不整或不穩定型心絞痛 
將排除已知左心室射出分率(LVEF)< 40%的病患。 
已知罹患冠狀動脈疾病、鬱血性心衰竭但不符合上列條件或是左心室射出分率 < 50%的患者，必須正在接受穩定的藥物療程，且經治療醫師認為為最佳治療方法，若必要可諮詢心臟科醫師。 
- 隨機分配前4週內曾罹患嚴重感染，包括但不限於因感染併發症、菌血症或嚴重肺炎住院 
- 第1週期第1天前2週內曾接受口服或IV抗生素 
接受定期抗生素預防性治療的患者(例如：預防慢性阻塞性肺部疾病惡化或為了拔牙)符合試驗參與資格。 
- 隨機分配前28日內曾進行重大手術程序，或者預期需要在試驗期間進行除診斷目的外的重大手術程序 
置放中央靜脈導管(例如：植入式導管或類似裝置)不屬於重大手術程序，因此允許進行 
- 已知對於nab-paclitaxel或任何賦型劑過敏。 

Atezolizumab相關排除條件 
- 病患曾在進入另一項試驗的篩選時接受PD-L1表現狀態判定，且依據該試驗之定義被判定為PD-L1陰性 
- 對嵌合性或人類抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏、全身性過敏或其他過敏性反應病史 
- 已知對以中國倉鼠卵巢細胞製造之生物製藥或任何atezolizumab配方成分具過敏性反應或過敏 
- 自體免疫疾病病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂症候群造成的血管栓塞、華格納肉芽腫、薛格連氏症候群、格林-巴利症候群、多發性硬化、血管炎或腎小球性腎炎 
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的患者符合本試驗參與資格。 
罹患獲得控制的第1型糖尿病，且正在接受穩定胰島素療程的患者可能符合本試驗參與資格。 
病患具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：未有乾癬性關節炎)時若符合以下條件，便可納入試驗： 
皮疹覆蓋部位必須低於身體表面積(BSA)的10% 
疾病於基期時控制良好，且僅需接受弱效局部類固醇 
過去12個月內未曾發生潛在情況的急性惡化(無需給予PUVA [psoralen加上紫外線A照射]、methotrexate、retinoid類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸酶抑制劑、強效或口服類固醇) 
- 過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植 
- 特發性肺纖維化(包括肺炎)、藥物引發性肺炎、器質化肺炎(即：閉塞性小支氣管炎、原因不明器質化肺炎)病史，或篩選期間胸部CT掃描證實活性肺炎證據 
可接受放射線部位(纖維化)出現放射線肺炎病史。 
- HIV陽性檢測結果 
- 活動性B型肝炎(定義為篩選時B型肝炎表面抗原[HBsAg]檢測陽性)或C型肝炎 
過去曾罹患/已治癒HBV感染的患者(定義為HBsAg檢測結果呈陰性，而B型肝炎核心抗原[anti-HBc]抗體檢測結果呈陽性)符合參與資格。 
陽性C型肝炎病毒(HCV)抗體患者若HCV RNA聚合酶連鎖反應(PCR)結果為陰性，則符合試驗資格。 
- 活性肺結核 
- 隨機分配前4週內接受活體減毒疫苗，或預計於試驗期間將需要接受活體減毒疫苗 
只可於流行性感冒季節接種流行性感冒疫苗(北半球約為十月至五月，南半球約為四月至九月)。病患必須同意在隨機分配前28日內、治療期間或最後一劑atezolizumab後90日內(適用於隨機分配至atezolizumab的病患)不得接受活性減毒流感疫苗(例如：FluMist®)。 
- 曾接受CD137作用劑的治療或阻斷免疫檢查點療法，包括抗CTLA-4、抗PD-1以及抗PD-L1的治療性抗體 
- 隨機分配前4週內或藥物的五個半衰期內(以時間較短者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素、介白素-2)的治療 
- 隨機分配前2週內曾接受全身性皮質類固醇或其他全身性免疫抑制藥物(包括但不限於prednisone、dexamethasone、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide以及抗腫瘤壞死因子[抗TNF]藥物)的治療，或預期於試驗期間需要使用全身性免疫抑制藥物 
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物(例如：因噁心而給予的一次性劑量dexamethasone)的病患可納入試驗 
若病患對於需要IV顯影劑的類固醇預先治療具有過敏反應病史，應使用MRI進行基期與後續腫瘤評估。 
允許因慢性阻塞性肺部疾病而使用吸入性皮質類固醇、姿勢性低血壓病患使用礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)以及因腎上腺皮質機能低下而補充低劑量皮質類固醇者。 
 

試驗計畫聯絡資訊
許琬琳/02-2544 6596

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 18 人，全球人數 900 人

試驗目的
進一步探討abemaciclib併用pembrolizumab的安全性特性 
評估abemaciclib併用pembrolizumab的初步療效。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

藥品名稱
1. Abemaciclib 2. Pembrolizumab

主成分,劑型,劑量
Abemaciclib (LY2835219) 
Pembrolizumab,Capsule 
Injection,50 
50

宣稱適應症
第IV期非小細胞肺癌(NSCLC)或荷爾蒙受體陽性(HR+)、人類上皮細胞生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標： 
根據2009年美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準第4.0版(CTCAE v 4.0, NCI)，安全性指標將包括但不限於： 
 TEAE、ECI、SAE與住院 
 臨床實驗室檢測、生命徵象與身體理學檢查 

次要評估指標： 
療效指標將包括： 
 根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)和免疫相關實體腫瘤反應評估標準(irRECIST)進行腫瘤評估所得之客觀反應率(ORR) 
 在24週根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)和免疫相關實體腫瘤反應評估標準(irRECIST)評估之無惡化存活率(PFS) 
 根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)和免疫相關實體腫瘤反應評估標準(irRECIST)評估之反應持續時間(DoR) 
 根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v1.1)和免疫相關實體腫瘤反應評估標準(irRECIST)評估之疾病控制率(DCR) 
 整體存活期(OS)

主要納入/排除條件
1. 納入條件： 
• 您患有特定類型的非小細胞肺癌(NSCLC)或乳癌。 
• 您願意提供至少2份腫瘤組織檢體，以供本臨床研究目的使用。 

2. 排除條件： 
• 您已懷孕、哺乳中或在試驗期間到接受最後一劑試驗藥物後的四個月內計畫懷孕 
• 您曾患有心臟病、心室性心律不整或心臟驟停。 
• 您曾因心血管或其他不明原因發生暈厥。 
• 您的癌症已經侵入您的中樞神經系統並在您接受第一劑試驗藥物前14天內出現症狀。 
• 曾患有任何其他癌症(非黑色素瘤皮膚癌或是特定乳癌或子宮頸癌除外)，除非已完全治癒未再接受治療至少3年。 
• 您罹患嚴重的全身性疾病或感染(例如：人類免疫不全病毒[HIV]或心臟疾病)，致使您難以遵守試驗程序。 
• 在過去2年曾患有需要使用類固醇或自體免疫藥物的自體免疫疾病。試驗醫師會向您說明這些情況。 
• 在試驗開始日的30天內曾接種活體疫苗。可允許接種不含活病毒的流感疫苗。 
• 您曾接受試驗醫師將與您討論的特定抗癌藥物。 
• 目前受到細菌、真菌或病毒感染(例如：人類免疫不全病毒[HIV]或B型或C型肝炎)。

試驗計畫聯絡資訊
許雅婷/ 02-3518-2282

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 15 人，全球人數 75 人