臨床實驗

試驗目的
主要試驗指標是針對BRCA1及/或BRCA2突變和HER2陰性的轉移性或局部晚期且無法切除的乳癌患者，評估veliparib併用carboplatin (C)和paclitaxel (P)相較於安慰劑併用C/P的無惡化存活期(PFS)。 
本試驗的次級目的是針對接受veliparib併用C/P治療的受試者，相較於接受安慰劑併用C/P治療的受試者，評估整體存活期(OS)、臨床受益率(CBR)、客觀反應率(ORR)、PFS2及整體反應持續時間(DOR)。三級目的為評估ECOG行為能力狀態的變化以及生活品質(QoL)的變化。 

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
Veliparib

主成分,劑型,劑量
Veliparib,Capsule,40/Placebo, 50/Placebo, 100/Placebo, 50, 100

宣稱適應症
BRCA相關乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
無惡化存活期(PFS)：將根據放射影像的惡化情形(由中央影像中心依據RECIST[第1.1版]評定)，再加上存活資訊(死亡)加以評估。將利用CT掃描並依照RECIST(第1.1版)評估放射學腫瘤反應及疾病惡化情形。評估時間點為篩選期、自C1D-2起每隔9週一次以及最終回診(若前4週內未接受評定)。 
臨床受益率(CBR)、客觀反應率(ORR)以及整體反應持續時間(DOR)：將根據放射影像的惡化情形(由中央影像中心依據RECIST [第1.1版]評定)加以評估。將利用CT掃描並依照RECIST (第1.1版)評估放射學腫瘤反應及疾病惡化情形。評估時間點為篩選期、自C1D-2起每隔9週一次以及最終回診(若前4週內未接受評定)。 
整體存活期(OS)：將根據每隔2個月(自受試者正式結束試驗起，直到受試者死亡、無法聯絡並追蹤受試者或直到艾伯維終止試驗為止)收集一次的存活資訊及治療後資訊(包括療法、治療日期及反應)加以評估。 

主要納入/排除條件
納入/排除之診斷與主要條件： 
主要納入條件： 
1. 年齡≥ 18歲的男性及女性。 
2. 經組織學或細胞學方式確認罹患局部晚期或轉移性乳癌。局部晚期乳癌的患者必須無法進行治癒性切除手術或放射治療。 
3. 疑似有害或有害的BRCA1及/或BRCA2遺傳性突變。 
試驗主持人應確保各項檢測均符合當地指引以及臨床實務，並利用下列其中一種方式進行檢測，1) 直接DNA定序法/多重連結探針增幅法(MLPA)，或2) 已經過定序證實的已知方法，例如用以評估始祖基因突變(founder mutations)的方法。若受試者於試驗M12-914之前曾進行檢測，仍可納入試驗，但必須由試驗委託者之核心實驗室再次檢測，以記錄BRCA1或BRCA2的遺傳性突變。 
4. 根據ASCO-CAP指引建議，所罹患的乳癌為HER2陰性，其定義為IHC 0－1+或HER2-neu陰性。 
5. 根據RECIST第1.1版，於電腦斷層(CT)掃描下(隨機分配的28天內)，有可測量或不可測量(但可由放射學評估)的病灶，且至少有一處病灶位於之前的放療區域外。 
6. ECOG功能狀態為0至2。 

納入/排除之診斷與主要條件(續前頁)： 
主要納入條件(續前頁)： 
7. 受試者可吞服口服藥物，並使藥物留於體內，且受試者沒有無法控制的嘔吐症狀。 
8. 有足夠的血液、腎臟及肝臟功能(隨機分配的28天內)，標準如下： 
�P 骨髓：絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/mm3 (1.5 x 109/L)；血小板≥ 100,000/mm3 (100 x 109/L)；血紅素≥ 9.5 g/dL (1.4 mmol/L)； 
�P 腎功能：血清肌酸酐≤ 1.5倍正常值上限(ULN)範圍，若受試者的肌酸酐值高於規定的正常值，則肌酸酐廓清率必須≥ 50 mL/min/1.73 m2 (根據當地評估方法)； 
�P 肝功能：天門冬胺酸轉胺酶(AST) ≤ 2.5倍正常值上限；丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 2.5倍正常值上限；膽紅素≤ 1.5倍ULN範圍。有肝轉移的患者，AST < 5倍ULN範圍；ALT < 5倍ULN範圍。罹患吉伯特氏症候群的受試者，若沒有膽道阻塞的跡象，其膽紅素可≥ 1.5倍ULN範圍； 
�P 活化部分凝血酶原時間(APTT)必須≤ 1.5倍ULN範圍，且國際標準化凝血時間比值(INR) < 1.5。接受抗凝劑治療的受試者將有適當的APTT及INR，由試驗主持人決定。 
9. 具有生育能力的女性及男性必須同意於進入試驗之前、參與試驗期間以及治療完成後的90天之內，採取適當的避孕措施(下列其中之一)。具有生育能力的女性於開始治療前的7天內，其血清懷孕檢測結果必須為陰性。更年期後的女性必須至少停經12個月，或者曾進行絕育手術，才能視為無生育能力。 
�P 完全禁止發生任何性行為(必須於投予試驗藥物之前，至少經過1個完整的月經週期)； 
�P 男性受試者接受輸精管結紮，或女性受試者的伴侶接受輸精管結紮； 
�P 雙重屏障法(保險套、避孕海綿、避孕隔膜或陰道環搭配殺精凝膠或乳膏)；或 
�P 子宮內避孕器(IUD)。 
�P 此外，男性受試者(包括已接受輸精管結紮的受試者)的伴侶若懷孕或可能懷孕，必須同意於試驗期間以及治療完成後的90天內，使用保險套並避免捐贈精子。 
�P 具有生育能力的女性及男性患者及/或他們的伴侶，於各個授權paclitaxel上市的國家，必須依paclitaxel的SmPC所述，於paclitaxel治療後至少6個月內採取避孕措施。 
10. 須有能力了解並遵守本計畫書中所明列的各項要求，並且在展開任何篩檢或試驗相關程序前，能夠簽署由獨立倫理委員會(IEC)/人體試驗委員會(IRB)所核准之同意書，並註明日期。 
納入/排除之診斷與主要條件(續前頁)： 
主要排除條件： 
不符合下列任何排除條件的受試者，才具本試驗參與資格： 
1. C1D-2前21天內，接受抗癌藥劑或試驗中的藥劑，或者C1D-2前28天內接受放射治療。 
�P 允許曾接受緩和性局部乳房或骨頭病灶放射治療(除了骨盆之外)，但不可於C1D-2之前14天以內。 
�P 必須於C1D-2開始前7天，停止使用荷爾蒙抗癌療法。接受雙磷酸鹽類或denosumab治療的受試者，仍符合試驗參與資格。 
2. 曾接受超過2線的細胞毒性化療(例如gemcitabine、doxorubicin、capecitabine)治療轉移性疾病。* 
�P 過去6個月內所接受的輔助型/先導性治療或針對局部晚期乳癌的治療，亦計入最多2線療法之內。過去6個月內，針對1件癌症事件所進行的輔助型/先導性化療，也計為1線療法。 
�P 允許曾接受荷爾蒙療法(tamoxifen、芳香環轉化酶抑制劑)以及訊息傳遞藥劑(例如erlotinib、gefitinib、everolimus、bevacizumab)的治療，且不計入化療計數。 
3. 曾接受超過1線的含鉑療法以治療乳癌。將排除接受含鉑療法時疾病惡化，或含鉑療法治療後12個月內疾病復發的受試者。 
4. 將排除因之前的抗癌治療出現重大不良反應或毒性(第3或第4級)，且尚未恢復到至少第2級症狀的受試者。 
5. 曾接受PARP抑制劑的治療。* 
6. 曾使用taxane治療轉移性乳癌，但下列情形除外。* 
�P 可接受曾使用taxane治療轉移性乳癌的患者，若該患者接受≤ 1完整週期(即接受每週一次paclitaxel或Abraxane的受試者，於4週內中止該療法；每3週接受一次paclitaxel或docetaxel的受試者，於3週內中止該療法)且疾病未惡化，或C1D-2之前超過12個月，為治療轉移性疾病而接受taxane療法。 
�P 允許以taxanes作為輔助療法或治療局部晚期疾病，但必須於C1D-2之前超過6個月時進行。 
  
納入/排除之診斷與主要條件(續前頁)： 
主要排除條件(續前頁)： 
7. 受試者具活性腦部轉移或軟腦脊膜疾病。 
�P 受試者應於隨機分配的28天內接受腦部MRI檢查，以確認無CNS轉移。無法進行腦部MRI的受試者，可允許採用對比CT。 
�P 已知有腦部轉移的受試者，其神經學症狀必須受到控制(就臨床上而言)，且已接受適當的治療，其定義為手術切除及/或放射治療，有穩定的神經學功能且無中樞神經系統(CNS)疾病惡化證據(根據篩選期所進行之電腦斷層[CT]掃描或核磁共振造影[MRI)掃描與至少4週前所進行之掃描相比的結果，且結果顯示該受試者沒有症狀)無空洞化或出血證據，且不需使用皮質類固醇(投予試驗藥物之前至少3個月，即必須停用類固醇)。 
8. 有未受控制之痙攣性疾病病史，包括過去1年內出現局部或全身性發作。 
9. 既有之神經病變程度大於第1級(除了局部性神經病變，例如細菌性神經叢病變或腕隧道症候群)。 
10. 隨機分配的3週內進行重大手術。 
11. 已知對cremophor-paclitaxel或carboplatin有過敏反應病史，或已知有這兩種藥物之一的禁忌症。 
12. 有臨床上明顯未受控制的症狀： 
�P 活性感染症； 
�P 症狀性鬱血性心衰竭； 
�P 不穩定之心絞痛或心律不整； 
�P 過去6個月內出現心肌梗塞； 
�P 已知患有活性B型肝炎或C型肝炎，且肝功能檢測異常或器官功能不全； 
�P 雖然已接受最佳醫學治療，仍無法控制高血壓； 
�P 妨礙病患遵循試驗規定的精神疾病/社交狀況；或 
�P 根據試驗主持人認定，可能使受試者承受過高毒性風險的任何醫療狀況。 
13. 曾罹患或目前同時罹患原發位置或組織學上與乳癌不同的癌症，子宮頸原位癌、非黑色素瘤的皮膚癌或膀胱原位癌除外。允許於進入試驗前，以治癒性療法治療癌症超過3年。這些患者的轉移病灶必須經組織學或細胞學方式確認其為乳癌病灶。 
14. 懷孕或正在授乳。 

*附註： 若之前的化療僅治療1個完整週期以下，則不列入化療計數，除非患者於治療中疾病惡化。 

試驗計畫聯絡資訊
許淳懿 02-25039818 #8575

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 12 人，全球人數 270 人

試驗目的
雌激素受體陽性乳癌細胞株試驗指出，雌激素和抗雌激素作用在 G1 期的前期至中期。G1/S 轉換由細胞週期蛋白依賴型激酶 (CDK) 負責調控，活化細胞週期蛋白－CDK 複合體，會使視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，導致細胞週期的進行。 
過去研究指出乳癌細胞的受體活化會誘發 D1 型細胞週期蛋白表現增加，而以顯微注射法注入 D1 型細胞週期蛋白抗體，可抑制這些細胞增生。抗雌激素誘發的雌激素受體陽性乳癌細胞生長停滯，也與 D1 型細胞週期蛋白的表現降低有關。因此，以 CDK/RB 路徑為目標，具有控制雌激素受體陽性乳癌惡化的潛力。 
本試驗將針對不曾接受晚期疾病治療之荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性的停經後晚期乳癌女性患者，相對於安慰劑和 letrozole 合併療法，評估判定LEE011(直接以 pRb 為目標) 和 letrozole 合併療法的療效與安全性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
LEE011

主成分,劑型,劑量
LEE011,capsule,200mg

宣稱適應症
Postmenopausal, hormone receptor positive, HER2-negative, 
advanced breast cancer who received no prior therapy for advanced disease

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
療效評估 
．全身及腦部電腦斷層(CT)/核磁共振造影(MRI)、骨骼X光、皮膚彩色攝影 
．未惡化存活期 (PFS): Kaplan-Meier 法比較兩治療組的 PFS 分佈； 
．整體存活期 (OS):若試驗治療組 (LEE011+letrozole) 的主要療效指標 PFS 顯著優於安慰劑組，將使用階層 
式檢定程序比較兩治療組的 OS 
安全性評估- 
．身體檢查、ECOG體能狀態、體重與生命徵象、12導程心電圖(ECG) 
．臨床實驗室數值評估，包括血液學、化學、血脂、甲狀腺功能和 INR。 
．依據常見不良事件評價標準(CTCAE)第4.0.3版評估不良事件 (AE) 與嚴重不良事件 (SAE) 的發生率 
其他評估項目- 
．藥物動力學-在指定試驗機構，會採集約 100 位患者的藥物動力學血液檢體，進行 LEE011 和 
letrozole 的血漿濃度分析。 
．生物標記分析-將針對收錄患者血液及腫瘤組織檢體，評估雌二醇和數個 ER+ 乳癌相關基因的 
分子變化 (如基因突變)、可能抗藥性機轉及其他選擇性的探索性生物標記評估。 
．患者自述之成效評估-使用歐洲癌症治療與研究組織(EORTC)之生活品質核心問卷 、乳癌專屬 
問卷，和五面向歐洲生活品質問卷 ，探索患者自述之健康相關生活品質、功能、疾病症狀， 
及治療相關副作用的結果量測。

主要納入/排除條件
納入條件: 
1. 進行任何試驗相關活動前，患者已依當地準則簽署受試者同意書。 
2. 罹患晚期 (局部復發或轉移) 乳癌，且無法接受治癒性治療的女性。 
3. 不曾因晚期疾病接受過全身性抗癌療法。 
4. 患者已停經。停經狀態的定義為： 
�P 曾接受過雙側卵巢切除術。 
�P 年齡 ≥60 歲。 
�P 年齡 <60 歲、已無月經 12 個月以上 (未接受化療、tamoxifen、toremifen 或卵巢抑制)，且濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇濃度落於停經後的範圍內 (依據當地之正常範圍)。 
註：因治療而誘發無月經的女性，須接受一系列的 FSH 或雌二醇測量，以確認停經狀態。本試驗禁止使用卵巢放射線治療，或含促黃體素釋放激素促效劑 (LH-RHa) (goserelin acetate 或 leuprolide acetate) 的治療，來誘發卵巢抑制。 
5. 由當地實驗室經組織學及/或細胞學診斷確認為雌激素受體陽性及/或黃體素受體陽性的乳癌患者。 
6. 罹患 HER2 陰性乳癌患者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。若 IHC 為 2+，則當地實驗室所進行的原位雜交 (螢光原位雜交法 [FISH]、顯色原位雜交法 [CISH]，或銀染原位雜交法 [SISH]) 檢驗結果須為陰性。 
7. 患者必須符合下列任一條件： 
�P 腫瘤可量測，亦即依據 RECIST 第 1.1 版的標準，至少有一個可量測之病灶。或 
�P 至少有一個顯著的溶骨性病灶。 
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 分或 1 分。 
9. 具有足夠的骨髓及器官功能，依下列實驗室檢驗數值判定： 
�P 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 x 109/L。 
�P 血小板 ≥ 100 x 109/L。 
�P 血紅素 ≥ 9.0 g/dL。 
�P 血鉀、血鈉、血鈣 (依據血清白蛋白校正)、血鎂和血磷，在中央實驗室認可之正常範圍內。 
�P 國際標準凝血時間比值 (INR) ≤ 1.5。 
�P 血清肌酸酐在中央實驗室認可之正常範圍內。 
�P 無肝轉移的患者，其丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST)，應低於 2.5 × 正常值上限 (ULN)。肝轉移患者的 ALT 和 AST 應 < 5 × ULN。 
�P 總血清膽紅素 <正常值上限(ULN)；吉伯特氏症候群 (Gilbert’s syndrome) 確診患者，其總膽紅素應 ≤ 3.0 × ULN，且直接膽紅素在中央實驗室認可之正常範圍內。 
排除條件 
1. 曾使用過任何 CDK4/6 抑制劑。 
2. 已知對 LEE011 或 letrozole 其中的成分或賦形劑過敏。 
3. 罹患發炎性乳癌的患者。 
4. 曾因晚期疾病接受過任何抗癌療法 (包括化療) 的患者，但手術除外。 
註： 
�P 曾接受乳癌 (術前) 輔助治療之患者可參加試驗。在隨機分配前，自最後一次輔助治療起，無疾病間隔時間必須超過 12 個月。患者若曾在 (術前) 輔助治療情境中，接受過 letrozole 或 anastrozole 治療，只要治療結束後無疾病間隔時間超過 12 個月，也可參加本試驗。 
5. 患者目前患有其他惡性腫瘤，或隨機分配前 3 年內曾患有其他惡性腫瘤，但接受過適當治療的基底或鱗狀細胞癌、非黑色素皮膚癌，或已切除治癒之子宮頸癌除外。 
6. 患者出現中樞神經系統 (CNS) 轉移。 
7. 患者有胃腸道 (GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病 (例如潰瘍性疾病、控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉、吸收不良症候群或小腸切除)。 
8. 已知患有 (HIV) 感染病史 (不強制檢驗)。 
9. 同時患有其他嚴重及/或控制不良的疾病，且根據試驗主持人的判斷，患者應禁止參與臨床試驗 (例如慢性胰臟炎、慢性活性肝炎等)。 
10. 目前患有活性心臟疾病，或曾有心臟功能異常病史，包含下列任何一項： 
�P 參加試驗前 12 個月內，曾發生心絞痛、有症狀之心包膜炎，或心肌梗塞。 
�P 病歷記載有鬱血性心臟衰竭 (紐約心臟學會功能分類標準第 III-IV 級)病史。 
�P 病歷記載有心肌病變。 
�P 多時閘心室造影 (MUGA) 掃描或心臟超音波檢查 (ECHO)，顯示左心室射出分率 (LVEF) < 50%。 
�P 過去 12 個月內曾發生任何心律不整，例如心室性、心室上、結節性心律不整，或傳導異常。 
�P 篩選期時出現下列任何心臟參數：心搏過緩 (休息時心跳速率 < 50)、心搏過速 (休息時心跳速率 > 90)、PR 間期 > 220 msec、QRS 間期 >109 msec 或 QTcF >450 msec。 
�P 收縮壓 >160 或 <90 mmHg。 
11. 患者正在服用下列任何藥物： 
�P 已知為強效 CYP3A4 誘發劑或抑制劑的藥物。 
�P 已知具有延長 QT 間期，或誘發尖端扭轉型心室性心搏過速 (torsades de pointes) 風險的藥物。 
�P 治療濃度範圍狹隘且主要經由 CYP3A4 代謝的藥物。 
12. 患者開始試驗治療前 14 天內，曾接受重大手術，或尚未從手術的重大副作用復原。 
13. 患者目前正在使用全身性皮質類固醇，或開始試驗治療前 ≤ 2 週曾使用全身性皮質類固醇，或尚未完全從此類治療的副作用康復。 
註：允許以下列方式使用皮質類固醇：單次使用、局部使用 (例如治療出疹)、吸入式噴霧 (例如治療阻塞性呼吸道疾病)、眼藥水或局部注射 (例如關節內注射)。 
14. 患者目前正同時使用其他抗腫瘤藥物。 
15. 患者在隨機分配前 ≤ 4 週曾接受過放射線治療，或 ≤ 2 週曾接受過局部放射線緩和治療，且此類治療之副作用尚未恢復至第 1 級或更輕微 (掉髮除外)，及/或 ≥ 30% 骨髓接受過放射線照射。

試驗計畫聯絡資訊
張思涵 
(02)2322-7697

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 4 人，全球人數 500 人

試驗目的
主要目的： 
比較ASLAN001併用Capecitabine相較於Lapatinib併用Capecitabine之療效： 
• 在第2A期中：主要評估指標為第12週時腫瘤大小相較於基準點的變化百分比。 
• 在第2B期中：主要評估指標為無惡化存活時間（PFS）。 
次要目的： 
• 評估ASLAN001併用Capecitabine的安全性及耐受性。 
• 以PFS和腫瘤體積為指標，進一步比較ASLAN001併用Capecitabine與Lapatinib併用Capecitabine的療效 – 僅適用於第2A期。 
• 以客觀反應率（ORR）、反應持續時間（DoR）和整體存活時間（OS）為指標，進一步比較ASLAN001併用Capecitabine與Lapatinib併用Capecitabine的療效 – 適用於第2A和2B期。 

試驗階段分級
Phase Ⅱ

藥品名稱
ASLAN001

主成分,劑型,劑量
ASLAN001,Tablet ,100

宣稱適應症
Breast Cancer

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
• 第12週時腫瘤大小相較於基準點的變化百分比：定義為目標病灶最長直徑之總和相較於基準點的變化百分比。 
• PFS：定義為從隨機分配開始，直到出現客觀疾病惡化或死亡（因任何原因死亡且疾病未惡化）當天為止所經過的時間（不論病患在疾病惡化前是否停用隨機分配到的療法或接受其他抗腫瘤療法）。疾病惡化乃遵循實體腫瘤反應評估標準（RECIST）第1.1版之定義。 
• 第12週時腫瘤體積相較於基準點的變化百分比：定義為目標病灶體積總和相較於基準點的變化百分比（加強版RECIST第1.1版）。 
• ORR：至少在1次回診中出現完全反應（CR）或部分反應（PR）（根據RECIST第1.1版之定義）的病患比例。 
• DoR：定義為從首次出現治療反應之證據當天開始，直到出現疾病惡化或疾病未惡化時死亡之證據當天所經過的時間。 
• OS：定義為從隨機分配當天開始，直到因任何原因死亡為止所經過的時間。 

主要納入/排除條件
納入條件： 
1. 進入試驗前已取得證據，顯示病患已透過組織學方法確認患有HER-2過度表現或基因擴增的乳癌（免疫組織化學染色結果為3+，或免疫組織化學染色結果為2+且螢光原位雜合染色結果為+）。 
2. 患有HER-2陽性轉移性乳癌，且先前接受trastuzumab第一線抗轉移治療時失敗，或於接受trastuzumab輔助治療後1年內惡化的病患。 
3. 有一處或多處影像學上可測量之病症（骨轉移和腹水不視為可測量之病灶）。 
4. 簽署受試者同意書時，病患已年滿所屬國家之法定成年年齡。 
5. 有生育能力之病患必須於試驗前、試驗期間以及最後一劑隨機分配療法後12週內，使用適當的避孕措施。 
6. 病患能夠理解且願意簽署受試者同意書。 
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group) 評估表現為0、1或2之病患。 
8. C型肝炎或B型肝炎表面抗原充分獲得控制之病患。 
9. 具有合格的器官與血液之病患： 
• 血液功能： 
o 絕對嗜中性白血球數目 ≥1.5 × 109/L。 
o 血小板數目 ≥100 × 109/L。 
o 血紅素 ≥9 g/L。 
• 腎功能： 
o 血清肌酸酐 ≤1.5 × 正常值上限（ULN）。 
• 肝功能： 
o 總膽紅素 ≤1.5 × ULN。 
o 天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤2.5 × ULN（如有肝臟轉移則為≤5 × ULN）。 
排除條件： 
1. 進入試驗前21天內曾接受放射治療或重大手術之病患。 
2. 患有吸收不良症候群、患有可顯著影響腸胃功能的疾病、曾接受胃或小腸切除術，或者吞嚥及含住口服型藥物時有障礙之病患。 
3. 病患同時患有未獲控制的疾病，包括但不限於持續進行中的感染或活躍性感染、不穩定型心絞痛、心律不整、糖尿病、高血壓或精神疾病/可能影響患者對試驗規定的配合之社交狀況。 
4. 病患有任何其他癌症的病史，除非緩解期已超過1年。（已接受治癒性療法治療的子宮頸原位癌及非黑色素瘤皮膚癌不會被排除。） 
5. 罹患具有症狀的中樞神經系統轉移，及/或於接受第一劑隨機分配療法前3個月內曾使用全身性類固醇或抗癲癇藥物之病患。 
6. 目前懷孕或正在哺餵母乳之病患。 
7. 先前曾接受ASLAN001及/或Lapatinib的治療之病患。 
8. 病患在已發生轉移的癌症期別中，已接受超過2線的任何療法。 
9. 在接受第一劑隨機分配療法前21天內曾使用任何研究藥物（或使用任何研究器材），或正處於先前使用之任何抗腫瘤單株抗體的5個半衰期以內。 
10. 病患因先前使用其他研究藥物及/或先前接受癌症治療，身上仍殘留未緩解或不穩定的嚴重毒性反應。 

試驗計畫聯絡資訊
Annie Peng 
02-21756509

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 140 人，全球人數 204 人

試驗目的
主要療效目的 
本試驗的主要療效目的如下： 
‧ 針對接受術前化療與HER-2導向療程(含trastuzumab)、於手術殘餘侵襲性乳癌的病患，比較2組治療組的無侵襲疾病存活期(IDFS) 

本試驗的次要療效目的如下： 
‧ 比較2組治療組的IDFS，包括第二種非乳房癌症、無疾病存活期(DFS)、整體存 活期(OS)和無遠端復發期間(DRFI) 

安全性目的 
本試驗的安全性目的如下： 
‧ 根據國家癌症研究院不良事件通用術語標準(NCI CTCAE) 4.0版，比較2組治療組的心臟安全性和整體安全性 

病患通報結果目的 
本試驗的病患通報結果(PRO)目的如下： 
‧ 利用歐洲癌症研究與治療組織(EORTC)生活品質核心問卷30(QLQ-C30)和乳癌生活品質問卷13模組(QLQ-BR23)，比較2組治療組的PRO 

藥物動力學目的 
本試驗的藥物動力學(PK)目的如下： 
‧ 針對接受trastuzumab emtansine治療的病患，描述trastuzumab emtansine的藥物動力學(PK)特性(包括全部的trastuzumab和DM1) 
‧ 針對接受trastuzumab治療的病患，描述trastuzumab的PK特性，並允許組治療組進行暴露於trastuzumab濃度的試驗內比較 
‧ 探討這群病患族群的濃度-藥效(療效與安全性)關係 

探索性目的 
本試驗的探索性目的如下： 
‧ 評估生物標記狀態與療效及/或安全性之間的關聯性 
‧ 評估抗藥性抗體(ATA)的發生率，以及ATA對PK、安全性與療效的影響

試驗階段分級
Phase Ⅲ

藥品名稱
Trastuzumab emtansine

主成分,劑型,劑量
Trastuzumab emtansine ,凍晶注射劑,160mg/vial

宣稱適應症
病理上具有腫瘤殘餘在乳房或腋下淋巴結的HER2陽性原發性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
N/A

主要納入/排除條件
納入試驗病患必須符合以下條件： 
1.患有由試驗委託者中央實驗室確認的HER2陽性乳癌 
2.手術日期與隨機分配日期之間的間隔不能超過12週 
3.充分切除：以手術切除乳房和淋巴結中所有臨床證據的病灶 
4.已知荷爾蒙受體狀態(雌激素受體和黃體激素受體) 
5.年齡≧18歲 
6.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態為0或1 
7.器官功能運作適當，包含血清總膽紅素、血清肌酸酐、白血球總數、嗜中性白血球、血小板、左心室射血分率≧50% 
8.具生育能力的婦女以及伴侶具生育能力的男性，必須同意採用1種高度有效的非荷爾蒙避孕法，或由病患及/或伴侶採取2種有效的的非荷爾蒙避孕法，從試驗治療期間持續使用直到最後1劑試驗用藥後6個月為止 
9.需有B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)的血清學記錄：除了測試HCV 抗體之外，還包 括B型肝炎(HB)表面抗原(HBsAg)、以及/或HB全核心抗體(Anti-HBc)。最近一次的血清學測試，務必於展開新輔助療法的前3個月內實施。如尚未進行這類測試，則務必於篩選期間進行。 

符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗： 
1.第四期(轉移型)乳癌 
2.曾有任何先前乳癌(同側或對側)病史，LCIS除外 
3.過去5年內曾有其他惡性腫瘤病史，但不包括經適當治療的子宮頸原位癌(CIS)、非黑色素瘤皮膚癌、第一期子宮癌、或與上述之預後十分接近的其他非乳房惡性腫瘤 
4.試驗治療開始前28天內曾接受任何抗癌研究藥物的治療 
5.曾接受trastuzumab emtansine的治療 
6.嚴重心臟方面的疾病或狀態 
7.目前有嚴重、未獲控制之全身性疾病(例如臨床上顯著之具臨床意義的心血管疾 病、肺病或代謝性疾病；傷口癒合障礙；潰瘍) 
8.目前懷孕和/或哺乳中的女性病患

試驗計畫聯絡資訊
羅氏大藥廠股份有限公司 
試驗聯絡人：江柔安 
聯絡電話：02-2544-3111 ext.6661

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 30 人，全球人數 1484 人

試驗目的
本試驗會評估trastuzumab emtansine併用atezolizumab或安慰劑(atezolizumab－安慰劑)，用於先前曾接受trastuzumab和紫杉烷類藥物治療(無論是單一藥物或併用治療)，和/或完成輔助性治療後6個月內惡化，患有人體表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor 2，HER2)陽性，局部晚期或轉移性乳癌(MBC)病患的療效、安全性和藥物動力學

試驗階段分級
Phase Ⅱ

藥品名稱
KADCYLA/賀癌寧

主成分,劑型,劑量
Trastuzumab emtansine,凍晶注射劑,160 mg

宣稱適應症
患有HER2陽性局部晚期或轉移性乳癌病患

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要療效目的 
本試驗的主要療效目的乃是根據下列指標，評估trastuzumab emtansine加上atezolizumab的併用治療，相較於trastuzumab emtansine加上安慰劑的療效： 
• 無惡化存活期(PFS)的定義，為自隨機分配至首次出現疾病惡化(由試驗主持人依據RECIST 1.1版加以評估)，或任何原因之死亡事件(以較早發生者為準)所經過的時間 
次要療效目的 
本試驗的次要療效目的乃是根據下列指標，評估trastuzumab emtansine加上atezolizumab的併用治療，相較於trastuzumab emtansine加上安慰劑的療效： 
• 整體存活率(OS)，定義為自隨機分配至因任何原因死亡的時間 
• 客觀反應，定義為連續兩次評估時(相隔至少28天)，達到完全反應(CR)或部分反應(PR)，由試驗主持人依據固體腫瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST) 1.1版加以評估 
• 客觀反應期間，定義為從第一次記錄到產生客觀反應直到疾病惡化(由試驗主持人依據RECIST 1.1版判定)，或由任何原因所致死亡(以較早發生者為準)所經過的時間 
探索性療效目的 
本試驗的探索性療效目的乃是根據下列指標，評估trastuzumab emtansine加上atezolizumab的併用治療，相較於trastuzumab emtansine加上安慰劑的療效： 
• PFS，定義為從隨機分配到第一次發生疾病惡化(由試驗主持人依據RECIST 1.1版判定)，或由任何原因所致死亡(以較早發生者為準)所經過的時間。針對程設細胞死亡配體1 (programmed death-ligand 1，PD-L1)的特定病患次族群，定義為經由免疫組織化學評估，腫瘤免疫浸潤性細胞(infiltrating cell，IC)表現出IC 1/2/3 
• PFS的定義，為自隨機分配至首次出現疾病惡化(由試驗主持人依據免疫修正RECIST 1.1版判定)，或任何原因之死亡事件(以較早發生者為準)所經過的時間 
• 客觀反應，定義為連續兩次評估時(相隔至少28天)達到CR或PR，由試驗主持人依據免疫修正RECIST (immune modified RECIST)加以評估 
• 客觀反應期間，定義為自資料顯示第一次記錄到產生客觀反應直到疾病惡化(由試驗主持人依據免疫修正RECIST判定)，或因任何原因所致死亡(以較早發生者為準)所經過的時間 
• 1年存活率 
安全性目的 
本試驗的安全性目的是根據下列指標，評估trastuzumab emtansine併用atezolizumab，相較於trastuzumab emtansine併用安慰劑的整體安全性： 
• 不良事件(含心臟、肝臟和肺臟事件)的性質、頻率、嚴重程度和發生時間 
• 投予trastuzumab emtansine和atezolizumab期間和之後的臨床實驗室結果 
藥物動力學目的 
本試驗的藥物動力學(PK)目的如下： 
• 了解atezolizumab在trastuzumab emtansine存在時的藥物動力學特徵 
• 了解trastuzumab emtansine在atezolizumab存在或不存在時的藥物動力學特徵 
致免疫性目的 
本試驗的致免疫性目的為： 
• 了解在trastuzumab emtansine存在時，atezolizumab抗治療抗體(ATA)的發生率特徵 
• 了解在atezolizumab存在或不存在時，trastuzumab emtansine ATA的發生率特徵 
生物標記目的 
• 評估基期PD-L1表現是否和療效相關 
• 評估基期免疫狀態是否和療效相關 
• 評估基期免疫狀態合併HER2表現程度(mRNA、蛋白質和/或基因複製數/比率)，是否和療效相關 
• 評估在atezolizumab併用trastuzumab emtansine的試驗治療後，生物標記或生物標記組的表現程度變化 
• 評估腫瘤生物標記和療效之間的關係 
• 辨識和安全性訊息相關的候選生物標記 

主要納入/排除條件
納入條件 
病患必須符合所有下列納入條件方可納入試驗： 
• 年齡 18歲。 
• 已簽署書面受試者同意書，並經機構的獨立倫理委員會/人體試驗委員會核准。 
• 必須取得主要部位和/或轉移部位的留存腫瘤檢體。需要提供具代表性的甲醛固定石蠟包埋腫瘤檢體石蠟塊(建議為檢體塊)，或20片未染色玻片，隨附相關病理學報告，以進行中央檢測。基期時未染色玻片少於20片的病患(但不少於15片)，在和醫療監督人員討論過後，或許可符合試驗資格。腫瘤組織應依據整體與有效腫瘤內容物顯示為品質良好，且必須於納入前評估HER2和PD-L1表現。 
• 病患必須送交可評估PD-L1表現的腫瘤組織，才能具有本試驗的資格。送交多重腫瘤檢體(例如：留存檢體[取自原始BC診斷時]與取自轉移性或局部晚期乳癌[LABC]疾病的組織)時，若至少有一份檢體可評估PD-L1，則病患可納入試驗。 
為了進行分層，會將檢體中的最高PD-L1分數定為病患的PD-L1分數。自骨頭轉移內取得的腫瘤組織無法評估PD-L1表現狀況，故不可使用。 
未有符合要求之組織檢體的病患可在篩選期間進行切片。提供可接受的檢體，包括深層腫瘤組織的粗針切片(至少三份粗針切片)或者皮膚、皮下或粘膜病灶的切除、切開、穿刺或夾取式切片。 
不可使用細針抽吸檢查、刷檢、從胸腔積液、骨頭轉移以及灌洗檢體內取得之細胞沉澱物。 
• HER2陽性乳癌(BC)由免疫組織化學(IHC)定義分數為3+，或原位雜合(in situ hybridization，ISH)之基因擴增，定義為HER2基因複製數相對於第17對染色體複製數的比率 2.0，在納入前經由試驗委託者所指定之中央實驗室先行測定。將進行IHC和ISH測試；不過，只要有一項是陽性結果即可符合資格。送交多個腫瘤檢體時，會記錄留存檢體分析所得的HER2 IHC分數和/或ISH擴增率，以判斷是否具有試驗資格。患有雙側BC的病患，兩處的留存檢體或轉移性病理切片皆必須顯示為HER2陽性。 
• 組織學或細胞學確認的侵入性BC：無法治癒、無法切除、曾接受綜合療法(multimodality therapy)治療的局部晚期BC，或是MBC。 
• 先前曾接受以下BC治療：輔助性、針對無法切除的局部晚期、或轉移性疾病，必須包含紫杉烷和trastuzumab兩者(單獨使用或併用其他藥劑)。 
• 必須在最近期LABC/MBC治療期間或之後，或是完成輔助性治療後的6個月內發生惡化。 
• 病患必須患有可測量疾病，可依據RECIST 1.1版加以評估。 
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態為0或1。 
• 良好的血液及末端器官功能，經由第一次試驗治療(第1週期第1天)前2週內，於當地實驗室取得的下列檢查結果證實： 
絕對嗜中性球計數 1500 cells/μL (第1週期第1天前2週內未接受顆粒性白血球生長激素) 
血小板計數 100,000/μL (第1週期第1天前2週內未接受輸血) 
血紅素 9.0 g/dL 
患者可接受輸血或紅血球生成療法以達到此標準。 
白蛋白 2.5 g/dL 
AST、ALT與鹼性磷酸酶 2.5倍正常值上限(ULN)，下列狀況除外： 
經證實出現骨轉移的患者：鹼性磷酸酶 5倍正常值上限(ULN) 
總膽紅素 1.5倍正常值上限(ULN) 
INR與aPTT  1.5倍正常值上限(ULN) 
只適用於目前未接受治療性抗凝劑的患者；正接受治療性抗凝劑的患者則應處於穩定劑量。 
計算後肌酸酐廓清率 30 mL/min 
• 停經前的女性，以及停經開始後不到12個月的女性，血清懷孕檢驗需為陰性。 
• 具生育能力的女性：同意在治療期間以及最後一劑試驗治療後至少7個月內維持禁慾(不進行異性間的性行為)，或使用每年失敗率< 1%的避孕方法。 
具生育能力女性定義為初經已來、未達停經狀態(連續 12個月無月經且除更年期外未有其他已知原因)且未手術絕育(切除卵巢及/或子宮)者。 
每年失敗率< 1%的避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育、{穩定適當地使用可抑制排卵的荷爾蒙避孕劑、釋放荷爾蒙之子宮內避孕器}與含銅子宮內避孕器。 
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。 
• 針對男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子，定義如下： 
女性伴侶具生育能力之男性受試者，在治療期間與最後一劑trastuzumab emtansine後至少7個月內維持禁慾，或使用保險套加上另一種避孕法而合計達到每年失敗率< 1%。男性在此相同期間內不得捐贈精子。 
具有懷孕女性伴侶的男性，必須維持禁慾，或在治療期間使用保險套，直到最後一劑trastuzumab emtansine後至少7個月內，以避免胚胎受到暴露。 
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。 
排除條件 
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗： 
• 先前曾接受trastuzumab emtansine、CD137促效劑、抗程設細胞死亡1 (PD-1)、或抗PD-L1治療抗體或途徑標靶藥物治療。 
• 隨機分配前28天內，曾接受任何抗癌藥物/生物製劑或試驗性治療。荷爾蒙療法不在此列，其給藥時間可到隨機分配前7天，而治療相關毒性的復原情形和其他試驗資格條件一致。 
• 第1週期第1天前2週內曾接受放射線治療 
隨機分配前，病患必須已經從任何所致的急性毒性中復原(至級別 1)。 
• 過去曾使用下列累積劑量的蔥環類藥物(anthracycline)，說明如下： 
Doxorubicin > 500 mg/m2 
微脂粒doxorubicin > 500 mg/m2 
Epirubucin > 720 mg/m2 
Mitoxantrone > 120 mg/m2 
Idarubicin > 90 mg/m2 
若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量不得超出相當於500 mg/m2的doxorubicin。若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量不得超出相當於500 mg/m2的doxorubicin。 
• 過去5年內曾有其他惡性腫瘤病史，不包括經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、第I期子宮癌，或者病患曾接受可能治癒之治療且未有證據顯示疾病，並由主治醫師認定為復發風險低。 
• 心肺功能不全，定義如下： 
未受控制的高血壓(收縮壓> 150 mm Hg和/或舒張壓> 100 mm Hg) 基期時左心室輸出功能不良，經由ECHO或MUGA檢查為< 50% 
具有症狀的鬱血性心衰竭(CHF)，依據美國國家癌症研究院(NCI)《常見不良事件術語標準》(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) 4.0版為 3級，或依據紐約心臟學會(New York Heart Association)分類為 II級 
先前的trastuzumab治療曾發生左心室輸出功能降低至< 40%，或具有症狀性的CHF 
隨機分配前6個月內發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛 
目前因晚期惡性腫瘤併發症而在靜態下有呼吸困難，或因其他疾病而需要持續接受氧氣治療 
• 目前有嚴重、未獲控制之全身性疾病(例如臨床上顯著之心血管疾病、肺病或代謝性疾病；傷口癒合障礙；潰瘍；骨折)。 
• 隨機分配前28天內曾有重大手術或嚴重創傷，或預期在試驗治療期間需要接受重大手術。 
• 具有臨床上顯著的肝臟疾病病史，包括肝硬化、目前酗酒、自體免疫性肝臟疾病、硬化性膽管炎或目前已知患有活動性HIV、B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎(HCV)感染 
活動性感染定義為需要抗病毒治療或B型肝炎(B型肝炎表面抗原及/或總B型肝炎核心抗體)或HCV抗體檢測結果為陽性。篩選時必須進行HIV、HBV或HCV的評估。 
B型肝炎核心抗體檢測結果為陽性的病患，僅有當B型肝炎表面抗體檢測結果也為陽性，且HBV DNA聚合酶連鎖反應為陰性時方可符合資格。 
HCV血清陽性的病患僅有在HCV RNA檢測結果為陰性時方可符合資格。 
• 目前需要接受慢性皮質類固醇治療(每日prednisone  10 mg或相當劑量之其他消炎用皮質類固醇) 
允許穩定使用(即：第1週期第1日前3個月內未改變劑量)吸入性皮質類固醇。 
• 未接受手術及/或放療之確定性治療的脊椎壓迫，或者曾診斷與治療但未有資料顯示其脊椎壓迫在隨機分配前為臨床上穩定狀態> 2週。 
• 已知患有中樞神經系統(CNS)疾病的病患不具有試驗資格，除了符合下列所有條件，並已獲治療的無症狀CNS轉移不在此列： 
僅允許天幕上及小腦轉移(即：未轉移至中腦、橋腦、延髓或脊椎) 
目前無需使用皮質類固醇治療CNS疾病 
隨機分配前14日內未接受立體定位放療 
完成CNS疾病治療與篩選放射線試驗之間未有資料顯示發生期中惡化 
• 註：於篩選掃描時偵測出新增無症狀CNS轉移的病患必須為CNS轉移接受放療及/或手術。若符合所有其他條件，這些病患可能可於治療後納入試驗，無需在納入前進行其他腦部掃描。 
• 具有症狀的胸膜積液、心包膜積液或腹水。 
• 需要進行雙磷酸鹽治療的未控制高血鈣症(鈣離子> 1.5 mmol/L或鈣> 12 mg/dL 或校正後血清鈣高於ULN)，或症狀性高血鈣症。 
正在接受denosumab的病患在試驗期間必須停用denosumab，並以雙磷酸鹽取代之。 
可納入為了特別預防骨骼事件而接受雙磷酸鹽治療且未有臨床上顯著高血鈣症病史的病患。 
• 末梢神經病變目前 3級(依據NCI CTCAE 4.0版)。 
• 對於嵌合抗體或人源化抗體(humanized antibody)、對於聚山梨醇酯80或20或是融合蛋白所配製的任何藥物之賦形劑，曾有重度過敏、急性過敏或其他過敏反應的病史。 
• 自體免疫疾病病史，包括但不限於重症肌無力、自體免疫性肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風溼性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂症候群造成的血管栓塞、華格納肉芽腫、薛格連氏症候群、格林-巴利症候群、多發性硬化、血管炎或腎小球性腎炎。 
有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且正在接受穩定劑量之甲狀腺替代荷爾蒙的患者可符合本試驗參與資格。 

具有發炎性腸道疾病病史(例如：Crohn氏症或潰瘍性大腸炎)或活動性腸道發炎(例如：憩室炎)。 
第1型糖尿病病患不具有試驗資格，除非病患正接受穩定的胰島素治療，而疾病獲得控制 
病患如果具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬之白斑(例如有乾癬性關節炎的病患將排除)，將予以排除，除非符合以下條件： 
皮疹覆蓋部位之身體表面積< 10%。 
基期時疾病獲得良好控制，只需要低效價外用類固醇的治療(如氫皮質酮2.5%、丁酸氫皮質酮0.1%、flucinolone 0.01%、desonide 0.05%、aclometasone dipropionate 0.05%) 
過去12個月內，潛在疾病沒有發生急性惡化(不需要補骨脂素加上紫外線A照射、胺甲喋呤、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調磷酸酶抑制劑，或是高效價或口服類固醇的治療) 
患有乾癬的病患在基期時必須接受眼科檢查，以排除眼部具有症狀表現的可能。 
• 過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植。 
• 特發性肺纖維化(包括肺炎)、藥物引發性肺炎、器質化肺炎(即：閉塞性小支氣管炎、原因不明器質化肺炎)病史，或篩選期間胸部電腦斷層掃描證實活性肺炎證據。 
於放射線部位(肺纖維化)出現放射性肺炎病史的病患，符合試驗資格。 
• 活性肺結核。 
• 隨機分配前4週內接受活體減毒疫苗，或預計於試驗期間將需要接受活體減毒疫苗。 
• 隨機分配前4週內或藥物的五個半衰期內(以時間較短者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素、介白素-2)的治療。 
• 隨機分配前2週內，曾接受全身性皮質類固醇或其他全身性免疫抑制藥物(包括但不限於prednisone、dexamethasone、cyclophosphamide、azathioprine、methotrexate、thalidomide以及抗腫瘤壞死因子藥物)的治療，或預期於試驗期間需要使用全身性免疫抑制藥物。 
目前需要接受慢性皮質類固醇治療(每日prednisone  10 mg或相當劑量之其他消炎用皮質類固醇)的病患，會予以排除 
曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物(例如：因噁心而給予的一次性劑量dexamethasone)的病患可納入試驗。 
允許穩定使用(即：第1週期第1日前3個月內未改變劑量)吸入性皮質類固醇 

試驗計畫聯絡資訊
許琬琳/02-25446596

試驗計畫受試者收納人數
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 24 人，全球人數 200 人