臨床實驗

1. 評估安全性與耐受性, 並確認 T-DXd 併用治療組合的 phase II建議劑量, RP2D)
2.評估 T-DXd 單一療法和 T-DXd 併用治療組合的安全性和耐受性

1. 組別 1 至組別 5 ／第 1 部分:AEs、SAEs、DLTs、實驗室檢查結果
2. 所有組別 ／ 第 2 部分:AEs、SAEs、實驗室檢查結果

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A

本開放性、隨機分配、對照、多中心的第三期臨床試驗，針對有gBRCA 1/2突變之轉移性乳癌患者，將評估olaparib單一治療相較於醫師選用之capecitabine、vinorelbine或eribulin標準照護的療效與安全性。

使用RECIST 1.1評估BICR所得的無惡化存活期

納入條件：
患者應符合下列條件方可納入本試驗：
1.於進行任何試驗特定程序前提供知情同意書
2.患者必須為年齡≥ 18歲的男性或女性
3.經由組織學或細胞學確診為乳癌，且證據顯示為轉移性疾病
4.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的突變(已知或預期有害會損害功能/造成功能喪失)。
5.患者必須曾在輔助性或轉移性治療中接受anthracycline(例如：doxorubicin、epirubicin)除非有禁忌與taxane(例如：paclitaxel、docetaxel)治療。
6.患者曾因晚期乳癌而接受含鉑藥物(cisplatin或carboplatin，單一療法或合併治療)，且為未有證據顯示曾在含鉑藥物化療期間發生疾病惡化
7.先前曾接受以含鉑藥物為化學治療的患者可參與本試驗，前提為接受鉑類藥物是基於下兩項因素之一:
　a)因先前非乳房的癌症(例如：卵巢癌)作為可能治癒癌症的治療，且於進入試驗前至少5年以上無疾病證據
或
　b)因乳癌而接受含鉑藥物作為術後輔助性/術前輔助性治療的患者，且最後一劑含鉑藥物治療與隨機分配之間至少間隔12個月。
8.有雌激素及/或黃體素受體陽性疾病的患者必須曾接受至少一種內分泌療法(輔助性或轉移性)且出現惡化，或者患有治療醫師認為不適合進行內分泌治療的疾病。
9.具有至少一處病灶(可測量及/或不可測量)，其病灶於基準期時可使用電腦斷層(CT) (無法使用CT時，則可採用核磁共振造影[MRI])來進行精確地評估，且適用依據RECIST 1.1進行重複評估。
10.患者在接受試驗治療前28日內所檢測的器官與骨髓功能須為正常，定義如下：
　-血紅素≥ 10.0 g/dL，且過去28日內未接受輸血(紅血球濃縮液與血小板輸注)
　-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
　-血小板數≥ 100 x 109/L
　-總膽紅素≤ 1.5 x 實驗室正常值上限
　-天門冬氨酸轉胺酶(AST，或稱血清麩胺酸苯醋酸轉胺酶[SGOT])/丙氨酸轉胺酶(ALT，或稱血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶[SGPT]) ≤ 2.5 x 實驗室正常值上限，然而，出現肝臟轉移時必須為≤ 5 x 實驗室正常值上限(ULN)
　-血清肌酸酐 ≤ 1.5 x 實驗室正常值上限(ULN)
11.於隨機分配的21日內之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態得分為0 - 1
12.更年期後的女性或有證據顯示具有生育能力女性其未懷孕：尿液或血清懷孕檢測結果為陰性
更年期後定義為下列其中任一：
　-年齡>/=60歲
　-年齡< 60且在未接受化療及/或荷爾蒙治療的情況下停經1年以上
　-60歲以下婦女的黃體生成激素(LH)、促濾泡成熟激素(FSH)與血漿雌二醇濃度在停經後的範圍內
　-曾進行放射線誘導卵巢切除術且最後一次月經在> 1年前
　-或者曾進行手術絕育(雙側卵巢切除術或子宮切除術)
13.患者在試驗期間願意且有能夠遵循計畫書規定，包括接受治療與所排定的回診及檢查
14.取自於原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之腫瘤檢體，若有。
如欲納入
　(a)選擇性探索性基因研究及/或
　(b)選擇性腫瘤切片研究，
患者必須符合以下條件：
　-提供基因研究的知情同意書
　-提供腫瘤切片研究的知情同意書
若患者拒絕參與選擇性探索性基因研究或選擇性腫瘤切片研究，將不會因此受到懲罰或喪失病患權益。患者將不會被排除於試驗其他項目之外。

排除條件：
若患者符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1.參與本試驗的規畫及/或執行(適用於阿斯特捷利康員工/BCA員工及/或試驗中心員工)。
2.BRCA 1與/或BRCA2 突變被認為是無害的(例如：「臨床意義不確定的的變異」或「臨床意義不明的變異」或「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等)。
3.第1週期第1日起21日內進行細胞毒性化療或非荷爾蒙標靶療法是不允許的。內分泌療法必須於第1週期第1日前中斷至少7日或以上。緩和性放射線治療必須於第1週期第1日前完成至少14日或以上。在試驗之前與試驗期間，患者可因骨轉移而接受穩定劑量的雙磷酸鹽類藥物或denosumab，前提為開始試驗治療前至少5天已開始治療。
4.患有HER2陽性疾病的患者(依據免疫染色法(IHC)為3+或經無原位雜交技術(ISH)放大≥ 2.0)。
5.曾接受本試驗的隨機分配。
6.隨機分配前30日或5個半衰期 (視何者時間較長)內暴露於試驗藥品。
7.過去曾接受任何PARP抑制劑治療，包括olaparib。
8.患有第二種原發性癌症的患者，但不包括：已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的子宮頸原位癌、腺管原位癌(DCIS)、第1期第1級子宮內膜癌、或已經治癒且參與試驗前至少5年內無疾病證據的的其他實體腫瘤(包括骨髓未受侵犯的淋巴瘤)。
9.在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc > 470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤ 470 msec時，患者才能參與本試驗。
10.患者不得因轉移性疾病而曾經接受過超過2線的細胞毒性化療。曾進行荷爾蒙治療與非荷爾蒙標靶治療是允許的，且這些治療不計入前一線的細胞毒性化療。基於本計畫書目的，併用芳香酶抑制劑與everolimus不視為細胞毒性化療。
11.併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如：ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。
12.先前癌症治療所引發的持續毒性(≥ CTCAE 第2級)，不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。
13.骨髓增生異常症候群/治療引起的相關急性骨髓性白血病(t-AML)患者。
14.於試驗治療開始前2週內接受重大手術：來自於任何重大手術的任何影響，患者必須已經復原。
15.免疫功能低下的患者，例如：人類免疫不全病毒(HIV)血清為陽性反應的患者。
16.因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括(但不限於)：控制不佳的心室性心搏過速、近期(3個月內)的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病，或可能限制遵從試驗程序能力的任何精神疾病，以及試驗主持人認為會造成患者出現無法接受毒性風險的任何其他醫療情況。
17.曾有治療中樞神經系統(CNS)轉移病史的患者，只要符合下列所有條件即可參與試驗：有CNS以外的疾病。自完成CNS定向治療(CNS-directed therapy)以來，未有臨床證據顯示惡化。完成放射線治療時間與第1週期第1日至少間隔2週以上，且顯著(等級≥ 3)急性毒性已復原，無需持續給予每日≥ 10 mg的prednisone或其他相等劑量的類固醇。
18.無法吞嚥口服藥物的患者，以及患有胃腸道疾病而可能干擾試驗藥物吸收的患者。
19.懷孕或正在哺乳的女性。
20.先前曾接受異體骨髓移植。
21.已知對olaparib或本試驗藥品任何賦型劑高度敏感的患者。
22.納入試驗前120日內曾接受全血輸注而可能干擾gBRCA檢測(紅血球濃縮液與血小板輸注是允許的，有關輸注時間點請參閱納入條件第10點)

納入條件：
患者應符合下列條件方可納入本試驗：
1.於進行任何試驗特定程序前提供知情同意書
2.患者必須為年齡≥ 18歲的男性或女性
3.經由組織學或細胞學確診為乳癌，且證據顯示為轉移性疾病
4.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的突變(已知或預期有害會損害功能/造成功能喪失)。
5.患者必須曾在輔助性或轉移性治療中接受anthracycline(例如：doxorubicin、epirubicin)除非有禁忌與taxane(例如：paclitaxel、docetaxel)治療。
6.患者曾因晚期乳癌而接受含鉑藥物(cisplatin或carboplatin，單一療法或合併治療)，且為未有證據顯示曾在含鉑藥物化療期間發生疾病惡化
7.先前曾接受以含鉑藥物為化學治療的患者可參與本試驗，前提為接受鉑類藥物是基於下兩項因素之一:
　a)因先前非乳房的癌症(例如：卵巢癌)作為可能治癒癌症的治療，且於進入試驗前至少5年以上無疾病證據
或
　b)因乳癌而接受含鉑藥物作為術後輔助性/術前輔助性治療的患者，且最後一劑含鉑藥物治療與隨機分配之間至少間隔12個月。
8.有雌激素及/或黃體素受體陽性疾病的患者必須曾接受至少一種內分泌療法(輔助性或轉移性)且出現惡化，或者患有治療醫師認為不適合進行內分泌治療的疾病。
9.具有至少一處病灶(可測量及/或不可測量)，其病灶於基準期時可使用電腦斷層(CT) (無法使用CT時，則可採用核磁共振造影[MRI])來進行精確地評估，且適用依據RECIST 1.1進行重複評估。
10.患者在接受試驗治療前28日內所檢測的器官與骨髓功能須為正常，定義如下：
　-血紅素≥ 10.0 g/dL，且過去28日內未接受輸血(紅血球濃縮液與血小板輸注)
　-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
　-血小板數≥ 100 x 109/L
　-總膽紅素≤ 1.5 x 實驗室正常值上限
　-天門冬氨酸轉胺酶(AST，或稱血清麩胺酸苯醋酸轉胺酶[SGOT])/丙氨酸轉胺酶(ALT，或稱血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶[SGPT]) ≤ 2.5 x 實驗室正常值上限，然而，出現肝臟轉移時必須為≤ 5 x 實驗室正常值上限(ULN)
　-血清肌酸酐 ≤ 1.5 x 實驗室正常值上限(ULN)
11.於隨機分配的21日內之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態得分為0 - 1
12.更年期後的女性或有證據顯示具有生育能力女性其未懷孕：尿液或血清懷孕檢測結果為陰性
更年期後定義為下列其中任一：
　-年齡>/=60歲
　-年齡< 60且在未接受化療及/或荷爾蒙治療的情況下停經1年以上
　-60歲以下婦女的黃體生成激素(LH)、促濾泡成熟激素(FSH)與血漿雌二醇濃度在停經後的範圍內
　-曾進行放射線誘導卵巢切除術且最後一次月經在> 1年前
　-或者曾進行手術絕育(雙側卵巢切除術或子宮切除術)
13.患者在試驗期間願意且有能夠遵循計畫書規定，包括接受治療與所排定的回診及檢查
14.取自於原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之腫瘤檢體，若有。
如欲納入
　(a)選擇性探索性基因研究及/或
　(b)選擇性腫瘤切片研究，
患者必須符合以下條件：
　-提供基因研究的知情同意書
　-提供腫瘤切片研究的知情同意書
若患者拒絕參與選擇性探索性基因研究或選擇性腫瘤切片研究，將不會因此受到懲罰或喪失病患權益。患者將不會被排除於試驗其他項目之外。

排除條件：
若患者符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1.參與本試驗的規畫及/或執行(適用於阿斯特捷利康員工/BCA員工及/或試驗中心員工)。
2.BRCA 1與/或BRCA2 突變被認為是無害的(例如：「臨床意義不確定的的變異」或「臨床意義不明的變異」或「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等)。
3.第1週期第1日起21日內進行細胞毒性化療或非荷爾蒙標靶療法是不允許的。內分泌療法必須於第1週期第1日前中斷至少7日或以上。緩和性放射線治療必須於第1週期第1日前完成至少14日或以上。在試驗之前與試驗期間，患者可因骨轉移而接受穩定劑量的雙磷酸鹽類藥物或denosumab，前提為開始試驗治療前至少5天已開始治療。
4.患有HER2陽性疾病的患者(依據免疫染色法(IHC)為3+或經無原位雜交技術(ISH)放大≥ 2.0)。
5.曾接受本試驗的隨機分配。
6.隨機分配前30日或5個半衰期 (視何者時間較長)內暴露於試驗藥品。
7.過去曾接受任何PARP抑制劑治療，包括olaparib。
8.患有第二種原發性癌症的患者，但不包括：已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的子宮頸原位癌、腺管原位癌(DCIS)、第1期第1級子宮內膜癌、或已經治癒且參與試驗前至少5年內無疾病證據的的其他實體腫瘤(包括骨髓未受侵犯的淋巴瘤)。
9.在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc > 470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤ 470 msec時，患者才能參與本試驗。
10.患者不得因轉移性疾病而曾經接受過超過2線的細胞毒性化療。曾進行荷爾蒙治療與非荷爾蒙標靶治療是允許的，且這些治療不計入前一線的細胞毒性化療。基於本計畫書目的，併用芳香酶抑制劑與everolimus不視為細胞毒性化療。
11.併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如：ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。
12.先前癌症治療所引發的持續毒性(≥ CTCAE 第2級)，不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。
13.骨髓增生異常症候群/治療引起的相關急性骨髓性白血病(t-AML)患者。
14.於試驗治療開始前2週內接受重大手術：來自於任何重大手術的任何影響，患者必須已經復原。
15.免疫功能低下的患者，例如：人類免疫不全病毒(HIV)血清為陽性反應的患者。
16.因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括(但不限於)：控制不佳的心室性心搏過速、近期(3個月內)的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病，或可能限制遵從試驗程序能力的任何精神疾病，以及試驗主持人認為會造成患者出現無法接受毒性風險的任何其他醫療情況。
17.曾有治療中樞神經系統(CNS)轉移病史的患者，只要符合下列所有條件即可參與試驗：有CNS以外的疾病。自完成CNS定向治療(CNS-directed therapy)以來，未有臨床證據顯示惡化。完成放射線治療時間與第1週期第1日至少間隔2週以上，且顯著(等級≥ 3)急性毒性已復原，無需持續給予每日≥ 10 mg的prednisone或其他相等劑量的類固醇。
18.無法吞嚥口服藥物的患者，以及患有胃腸道疾病而可能干擾試驗藥物吸收的患者。
19.懷孕或正在哺乳的女性。
20.先前曾接受異體骨髓移植。
21.已知對olaparib或本試驗藥品任何賦型劑高度敏感的患者。
22.納入試驗前120日內曾接受全血輸注而可能干擾gBRCA檢測(紅血球濃縮液與血小板輸注是允許的，有關輸注時間點請參閱納入條件第10點)

本試驗的目的，在於瞭解新的試驗用藥 SAR408701 對於您的疾病是否具有顯著活性。也將確認與使用 SAR408701 相關的副作用。

評估 SAR408701 在 mBC 和 mPAC中的抗腫瘤活性

2.1 納入條件
只有符合以下所有條件的受試者，才有資格納入試驗：
年齡
I 01. 受試者在簽署受試者同意書時，必須至少年滿 18 歲（或者若國家法定成年年齡高於 (>) 18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定）。
受試者類型和疾病特徵
I 02. 受試者具有至少一處可依據 RECIST 第 1.1 版條件測量、且未曾接受放療的病灶（即：可接受先前接受放療部位的新發生病灶）。該病灶依據電腦斷層 (CT)（首選）或磁振造影 (MRI) 掃描的最長直徑必須大於或等於 (≥) 10 毫米（但淋巴結必須為短軸大於或等於 (≥) 15 毫米）。
I 03. 受試者的美國東岸癌症臨床研究組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 至 1。
I 04. 有轉移性疾病的證據。
A 組：mBC
I 05. 經組織學或細胞學診斷患有乳癌。
I 06. 依據預先中央評估證實，在轉移性部位（包括遠端淋巴結）的留存或新鮮腫瘤檢體（強制性）中，CEACAM5的表現在至少 50% 腫瘤細胞量的 IHC 檢測強度大於或等於 (≥) 2+。必須提供至少 5 片厚度為 4 至 5 微米的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織新鮮切片。可接受以 FFPE 組織塊方式處理的細胞採樣（例如：取自肋膜積液）。如果可取得的材料較少，在與試驗委託者討論後，試驗委託者可能會評估及確認可用材料足以進行關鍵評估，則該受試者仍可被視為符合資格。
I 07. 針對局部復發或轉移性腫瘤，曾為非-TNBC 腫瘤類型接受至少 2 項細胞毒性化療療程，或曾為 TNBC 腫瘤類型接受至少 1 項細胞毒性化療療程，但未超過 4 項細胞毒性化療療程。
I 08. 非-TNBC 腫瘤類型（原發性診斷或轉移性部位）受試者的定義，為任何雌激素受體 (ER) 和/或黃體素受體陽性（IHC 腫瘤染色大於或等於 (≥) 1%）和/或 HER2 陽性（IHC [3+] 或 IHC [2+]，且依據單探針平均人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 拷貝數大於或等於 (≥) 6.0 訊號/細胞，或雙探針 HER2/染色體計數探針 17 (CEP17) 比例大於或等於 (≥) 2.0，及平均 HER2 拷貝數大於或等於 (≥) 4.0 訊號/細胞，顯示原位雜交[ISH] 陽性）的疾病狀態。受試者必須不再符合荷爾蒙療法或 HER2-標靶治療的資格。
I 09. TNBC 腫瘤類型（原發性診斷或轉移性部位）受試者的定義，為 ER/黃體素受體陰性（IHC 腫瘤染色小於 (<) 1%）和 HER2 非過度表現（IHC (0, 1+)，或依據單探針平均 HER2 拷貝數小於 (<) 4.0 訊號/細胞，或雙探針 HER2/CEP17 比例小於 (<) 2.0，及平均 HER2 拷貝數小於 (<) 4.0 訊號/細胞，顯示 ISH 陰性）。
附註：
1. 如果受試者在完成輔助性/前導性化療後 6 個月內惡化/復發，則將該治療視為轉移性/復發性疾病的一項先前化療。
2. 允許先前曾接受不包含細胞毒性藥物的荷爾蒙、生物製劑（例如：bevacizumab）或免疫療法，且不計為一線療法。
3. 晚期/轉移性疾病的一線化療，係指含有至少 1 種細胞毒性化療藥物、且因惡化而停藥的抗癌療程。如果因為非疾病惡化的原因而中止細胞毒性化療療程，則該療程將不被計入「先前的化療線數」，除非此療程在至少 2 個治療週期後中止。
B 及 C 群組：mPAC
I 10. 經確診患有胰管腺癌。
I 11. 依據預先中央評估的IHC檢測證實，在留存腫瘤檢體（或者若無法取得，可提供新鮮切片檢體）中，有至少 50% 腫瘤細胞量的 CEACAM5 的表現強度大於或等於 (≥) 2+。必須提供至少 5 片、厚度為 4 至 5 微米的 FFPE 腫瘤組織新鮮切片。可接受以 FFPE 組織塊方式處理的細胞採樣（例如：取自肋膜積液）。如果可取得的材料較少，在與試驗委託者討論後，試驗委託者可能會評估及確認可用材料足以進行關鍵評估，則該受試者仍可被視為符合資格。
B 組：mPAC
I 12. 群組 B：針對局部晚期／轉移性疾病，先前曾接受包括 gemcitabine (或在完成 gemcitabine 輔助療法後 6 個月內復發）或含 5-fluorouracil 療程（包括 capecitabine）在內至少 1 線全身性化療，但先前不超過 2 線化療後，記錄有放射學上的惡化或記錄有耐受不佳。

性別
I 13. 所有（男性和女性）
男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床研究者之避孕方法的規範。
a) 男性受試者
男性受試者若同意在治療期間及 tusamitamab ravtansine 最後一劑給藥後至少 4 個月內，以及 gemcitabine 最後一劑給藥後至少 6 個月內 採取以下措施，則符合參與資格：
• 避免捐精
加上以下任一項：
• 避免發生異性或同性間的性行為（如果這是其偏好且平常採行的生活型態；即長期且持續的禁慾），並同意持續禁慾
或
• 必須同意使用避孕法/屏障法，詳述如下
- 在從事射精至他人的任何活動時，同意使用男性保險套
b) 女性受試者
• 女性受試者如未懷孕或未哺乳，並至少符合下列其中一項條件，則有資格參加研究：
- 並非具生育能力女性 (WOCBP)
• 或
- 為 WOCBP，且同意在介入期內和最後一劑試驗介入後至少 7 個月內使用一種高度有效（每年失敗率低於 (<) 1%）、且最好為低使用者依賴性的避孕方法，如試驗計畫書附錄 4 所述，且同意在此期間不捐贈卵子（卵、卵細胞）用於生殖目的。
- WOCBP 在第一劑試驗介入前的高靈敏度懷孕檢測結果必須為陰性（當地法規要求的尿液或血清檢測）。
• 有關試驗治療期間和之後懷孕檢測的額外要求，請參閱試驗計畫書附錄 2（第 10.2 節）。
• 試驗主持人必須負責回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入發生未偵測之早期懷孕女性的風險。
受試者同意書
I 14. 能夠依照本試驗計畫書附錄 1 所述提供已簽署的知情同意書，包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。
修訂版計畫書新增的條件（僅適用於 C 群組受試者）
I 15. 局部晚期／轉移性疾病在接受含有 fluoropyrimidine 的第 1 線化療後(或在完成化療之輔助治療後 6 個月內復發），記錄有放射學上的惡化或記錄有耐受不佳 。

如受試者符合下列任何條件，將被排除在試驗之外：
醫療病況
E 01. 有必須合併使用由細胞色素 P450 (CYP450) 代謝之治療範圍狹窄藥物（請參閱附錄 10；第 10.10 節）的醫療狀況，且該藥物無法降低劑量。
E 02. 有需要合併使用 CYP3A 強效抑制劑的醫療狀況（請參閱附錄 10；第 10.10 節），除非該藥物可在第一次給予試驗治療前至少 2 週停用。
E 03. 預期壽命少於 3 個月。
E 04. 未治療的腦部轉移，或有腦膜疾病病史。若符合下列條件，患有先前曾接受治療之腦部轉移的受試者可參與試驗：
- 病情穩定（即：給予第一劑試驗治療前至少 4 週內依據造影並無惡化證據，且任何神經症狀均已恢復至基礎期程度）；
- 並無新增或增大之腦部轉移的證據；
- 且在第一劑試驗介入前 3 週內，受試者不需要以任何全身性皮質類固醇治療腦部轉移。
E 05. 有包括任何重度醫療病況在內的重大共同疾病，依試驗主持人或試驗委託者的觀點，有可能對受試者參與試驗或結果判讀造成不良影響。
E 06. 除在本試驗中接受治療者之外，過去 3 年內有侵襲性惡性腫瘤病史，但已切除/消融的基底或鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌，或其他經認定透過局部治療治癒的局部腫瘤除外。
E 07. 已知曾患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病，或已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 疾病而需要抗反轉錄病毒治療，或患有活動性 A、B 型（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性或 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 檢查結果高於檢測的偵測下限，而被判定為陽性）或 C 型（定義為 C 型肝炎抗體檢測結果已知為陽性，且定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測結果已知高於檢測的偵測下限）肝炎感染。篩選時，HIV 血清學檢測將僅為在依據當地要求必須強制進行之任何國家納入的受試者進行。
E 08. 任何先前的治療相關毒性未緩解至依據 NCI CTCAE 第 5.0 版的低於 (<) 第 2 級，但不包括掉髮、白斑，或以荷爾蒙替代療法 (HRT) 控制的活動性甲狀腺炎。
E 09. 患有未緩解的角膜疾病，或先前患有由眼科醫師認為會增加藥物誘發角膜病變之風險的任何角膜疾病。
E 10. 配戴隱形眼鏡。如果受試者配戴隱形眼鏡且不願意在接受試驗介入期間停止配戴，將予以排除。
既往/合併治療
E 11. 同時接受任何其他抗癌療法。
E 12. 在給予第一劑試驗介入之前，對於先前的抗癌療法（化療、標靶治療、免疫療法和放射療法，或任何試驗性治療）進行的廓清期未滿 3 週或未滿 5 個半衰期，以較短者為準。
E 13. 先前曾接受目標作用於 CEACAM5 的任何療法。
E 14. 先前曾接受 maytansinoid DM4 治療（抗體藥物複合體 (ADC)）。
E 15. 給予第一劑試驗介入前 3 週內曾接受任何重大手術。
既往/同期臨床研究經驗
E 16. 先前曾納入本試驗，或者目前參與涉及試驗性研究治療的任何其他臨床試驗或任何其他類型的醫療研究。
診斷評估
E 17. 腎功能不佳，定義為血清肌酸酐大於 (>) 1.5 × 正常值上限 (ULN)，或 1.0 至 1.5 × ULN 且使用腎病飲食調整 (MDRD) 公式估計的腎絲球過濾率估計值 (eGFR) 小於 (<) 60 毫升/分鐘/1.73 平方公尺。
E 18. 肝功能不佳，定義為總膽紅素大於 (>) 1.5 × ULN（但允許 Gilbert 氏症候群受試者的總膽紅素小於或等於 (≤) 3.0 × ULN，且直接膽紅素小於或等於 (≤) 1.5 × ULN）。
E 19. 肝功能不佳，定義為天門冬胺酸 (AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或鹼性磷酸酶 (AP) 大於 (>) 2.5 × ULN，但允許肝臟轉移受試者的 AST、ALT 或 AP 小於或等於 (≤) 5 × ULN，或允許骨骼轉移受試者的 AP 小於或等於 (≤) 5 × ULN。
E 20. 骨髓功能不佳，定義為嗜中性白血球小於 (<) 1.5 × 109/升，或血小板計數小於 (<) 100 × 109/升，或血紅素小於 (<) 9 克/分升（篩選前 2 週內不可輸注血液和血液製劑）。
其他排除
E 21. 因監管或法律命令而被收容於機構的個體；囚犯或依法被收容的受試者。
E 22. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 有關國家特定要求，請參閱試驗計畫書附錄 8（第 10.8 節）。
E 23. 根據試驗醫師的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床病況，或受試者有不遵守試驗程序的風險。
E 24. 受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參閱國際醫藥法規協和會 (ICH) - 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 條例 E6 第 1.61 節）。
E 25. 在試驗執行/期間有可能引起倫理考量的任何特定情況。
E 26. 對於任何試驗介入或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
修訂版計畫書新增的條件（僅適用於 C 群組受試者）
E 27. 先前曾接受 taxane 類或 gemcitabine 之任何全身性治療（僅適用於 C 群組受試者）。

主要目的
- 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）評估，在PFS方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT與TPC。

次要目的
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在客觀反應率（ORR）方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在ORR方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在反應持續時間（DOR）方面評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，使用歐洲癌症研究和治療組織生活品質核心問卷30（EORTC QLQ-C30）比較sac-TMT與TPC在健康相關生活品質（HRQoL）從基期以來的平均變化。
- 針對所有受試者，使用EORTC QLQ-C30比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC在HRQoL從基期以來的平均變化。
- 評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC的安全性和耐受性。

• PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
• OS：從隨機分配至因任何原因死亡的時間。

本試驗的對象為：
• 患有無法透過手術切除或已擴散到身體其他部位的TNBC而未接受過治療
• 年滿18歲
• 符合特定生物標記要求。生物標記是用來了解健康和藥物如何發揮作用的特徵。將檢測您腫瘤組織中稱為人類表皮生長因子受體2（HER2）、黃體素受體（PgR）、雌激素受體（ER）、程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）和滋養層細胞表面抗原2（TROP2）的生物標記。試驗醫師或人員將就此與您討論。
檢測有可能會呈現以下結果：
o 偽陽性，這表示檢體中沒有生物標記，但是檢測結果表示有。
o 偽陰性，這表示檢體中有生物標記，但是檢測結果表示沒有。
若要參與本試驗：
o 您的腫瘤組織不能有HER2、PgR和ER生物標記。如果這些生物標記呈現偽陰性，表示您可能可以參與本試驗。如果這些生物標記呈現偽陽性，將不會允許您參與本試驗。
o 您腫瘤組織的PD-L1分數必須小於10。如果PD-L1分數假性小於10，表示您可能可以參與本試驗。如果PD-L1分數假性為10或更高，將不會允許您參與本試驗。

即使您符合這些基本要求，也可能有會使您無法參加本試驗的原因。試驗醫師或人員將與您討論這些原因。