臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅰ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
本試驗將針對接受 OTX-2002 單一藥物 (第 1 部分) 及併用 sorafenib (第 2A 部分)、lenvatinib (第 2B 部分) 或 pembrolizumab (第 2C 部分) 的受試者，評估所有目標。

劑量遞增及安全性導入階段
1. 試驗主要目標:
針對 HCC受試者，確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的劑量限制性毒性 、最高耐受劑量、安全
性、耐受性，並決定建議擴增劑量 (評估指標:1. 劑量限制性毒性和最高耐受劑量。2.治療期間出現的不良事件發生率，包括所有不良事件、第 3-5 級不良事件、藥物相關不良事件和嚴重不良事件)

2. 試驗次要目標:
*確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的初步抗腫瘤活性 (評估指標:第 1、2A、2B 和 2C 部分期間，依據 mRECIST (針對 HCC) 和 RECIST 1.1 (針對實體腫瘤) 評估之ORR (最佳療效達到完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 的受試者比例)、DCR (疾病控制率:達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。第 2C 部分期間，依據 irRECIST 評估之 ORR (達到 CR 或 PR 的受試者比例)和DCR (達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。DOR (受試者首次達到完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR) 到疾病進展的時間)
*確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的 PK (評估指標:藥物動力學參數)

3.探索性目標:
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的無惡化存活期(評估指標:PFS)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的惡化發生時間(評估指標:TTP)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的到達疾病緩解的時間（TTR）(評估指標:TTR)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的 總生存期(OS)(評估指標:OS)
探索 OTX-2002 單一藥物及合併療法施用後，血液和腫瘤中可能的生物標記和藥效學活性標記 (評估指標:腫瘤與血液中 c-MYC 於基準點 c-MYC 表現或合作突變與抗腫瘤活性觀察結果之間的關係。基準點特性 (例如基因表現特性、血液中腫瘤細胞、AFP) 與抗腫瘤活性觀察結果之間的關係。施用 OTX-2002 後，腫瘤 (若有) 和血液中可能的藥效學生物標記濃度變化，包括 (但不限於) c-MYC，以及與抗腫瘤活性的相關性。AFP 等生物標記隨時間的變化，以及與抗腫瘤活性的相關性。既有 HBV 或 HCV 的受試者，接受 OTX-2002 單一藥物及合併療法治療的 HCC 反應)
確定 OTX-2002 的免疫原性 (評估指標:對 OTX-2002 的 ADA 發生率)

用於 HCC 之劑量擴增
1. 試驗主要目標:確定 OTX-2002 做為單一藥物及合併療法的初步抗腫瘤活性
(評估指標:第 1、2A、2B 和 2C 部分期間，依據 mRECIST (針對 HCC) 和 RECIST 1.1 (針對實體腫瘤) 評估之 ORR (達到 CR 或 PR 的受試者比例)、DCR (達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。第 2C 部分期間，依據 irRECIST 評估之 ORR (達到 CR 或 PR 的受試者比例)、DCR (達到 CR、PR 或 SD 的受試者比例)。DOR (CR 或 PR 持續時間))
2. 次要目標
確定 OTX-2002 合併療法用於 HCC 受試者的安全性及耐受性 (評估指標:TEAE 發生率，包括所有 AE、第 3-5 級 AE、藥物相關 AE 和 SAE)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的無惡化存活期(評估指標:PFS)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的惡化發生時間(評估指標:TTP)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的到達疾病緩解的時間（TTR）(評估指標:TTR)
評估 OTX-2002 單一藥物及合併療法的 總生存期(OS)(評估指標:OS)

主要納入/排除條件
單一療法劑量遞增 (第 1 部分) 的資格條件：

納入試驗的條件 (必須符合以下所有要求，才能參加試驗)
1.受試者或受試者的法定代理人表達同意，且願意並能夠配合試驗要求
2.簽署本同意書時 ≥ 18 歲 (在臺灣必須達法定年齡 20 歲才能簽署同意書)
3.罹患非血液癌症，已擴散到身體不同部位，無法以手術/局部療法治癒，或是癌症在治療後再度出現
4.已接受過至少 1 種全身性療法，且沒有標準治療能夠治癒您的癌症
5.具有至少一個影像檢查可測量的腫瘤(例如，電腦斷層 [CT]、核磁共振造影 [MRI])
6.能夠進行日常生活的活動
7.醫師確認受試者的癌症類型適合參加使用實驗性療法的試驗
8.距離最近一次化療、手術、免疫療法已經過至少 28 天，且前述療法/治療的任何副作用已復原
9.若罹患慢性 B 型肝炎，必須已接受過至少 12 週的抗病毒療法，且體內的 HBV 病毒量低。若您帶有 B 型肝炎病毒 (HBV)，整個試驗治療期間必須維持相同療法
10.若罹患 C 型肝炎 (HCV)，未曾接受過抗 C 型肝炎療法，或已接受過抗 C 型肝炎療法，且體內已無任何病毒，則可參加試驗
11.若曾感染 HBV 和 HCV，可參加試驗，但必須符合 B 型肝炎的治療和病毒量要求
12.依據實驗室檢驗結果，具有足夠的器官功能
13.如果受試者或受試者的伴侶有生育能力 (能夠懷孕/使人受孕) 且未曾進行過手術避孕程序，受試者或受試者的伴侶必須同意在試驗期間和 OTX-2002 單一療法最後一劑後至少 3 個月內，以及合併療法期間最後一劑試驗藥物後至少 6 個月內，使用「高效有效的避孕方法」
14.若罹患肝細胞癌 (HCC) (肝癌)，也必須符合以下要求：
a.疾病診斷應由影像檢查或組織診斷確認
b.疾病/狀況處於中期或晚期且無法治癒，也不適合局部區域療法 (例如，栓塞、燒灼術)，或治療後沒有反應
c.若受試者的肝癌帶有神經營養酪胺酸受體激酶 (NTRK) 融合的特定突變，必須在接受直接作用於 NTRK 的 療法期間惡化、在之後復發 (腫瘤初始受控後再次生長)、治療無效 (對治療沒有反應) 或無法耐受該治療
d.受試者必須至少有 1 處可量測病灶。若已發生肝硬化，則必須為無症狀，且沒有證據顯示發生肝性腦病變
e.距離最近一次局部區域療法必須間隔至少 28 天 (經導管動脈化學栓塞 (TACE)、經導管動脈栓塞 (TAE)、肝動脈灌注 (HAI)、放射線療法、放射性栓塞或燒灼術)

會導致喪失參加試驗資格的事項

排除條件(若您有下列任一情況，將無法參加本試驗/研究):
1.受試者的癌症擴散到中樞神經系統 (腦部、腦膜或脊髓)。在這個狀況下，僅在您已完成中樞神經系統腫瘤的局部療法，且在納入前已停用皮質類固醇至少 4 週，才符合參加試驗的資格
2.過去 3 年內曾罹患其他類型的癌症。如果您曾罹患過，僅在其他癌症為非黑色素瘤皮膚癌或乳房或子宮頸原位癌 (癌症的極早階段) 時，才符合參加試驗的資格。如果針對先前治療過的非 HCC 癌症，目前正接受抗癌激素療法，可參加試驗
3.第一劑試驗藥物之前 14 天內，具有活動性控制不良的細菌、病毒或真菌感染，且正在接受全身性治療，或活動性 COVID-19 感染
4.第一劑試驗藥物之前 14 天內 SARS-CoV2 檢測陽性
5.已知有人類免疫不全病毒 (HIV) 病史
6.曾接受過實體器官移植或造血幹細胞移植 (HSCT)
7.有充血性心臟衰竭病史、活動性冠狀動脈疾病或高血壓危象病史
8.心電圖檢查顯示您有重度心律不整的風險
9.已知或疑似對 OTX-2002 的任何成分耐受不良或過敏
10.先前曾接受過 MYC 的標靶治療 (與 OTX-2002 具有相同作用目標的療法)
11.已懷孕或正在哺乳
12.參加試驗之前 4 週內，已參與另一項介入性試驗
13.醫師決定，您的醫療狀況或實驗室檢驗值異常將使您面臨風險，或者影響您的試驗結果判讀
14.第一劑試驗藥物之前 30 天內接受過活疫苗。允許接受非活性疫苗的流感疫苗，且仍可參加試驗
15.第一劑試驗藥物之前 14 天內接受過 mRNA 疫苗
註：在第一劑 OTX-2002 試驗藥物之前，所有與 mRNA 疫苗相關的不良反應，必須經試驗醫師判斷已緩解
16.若您罹患肝細胞癌 (HCC) (肝癌)，也必須符合以下要求：
a.有膽管癌和 HCC 混合型組織學，或纖維板層型的 HCC
b.影像檢查結果符合下列任一項狀況：
i.HCC 佔據 ≥ 50% 的肝臟
ii.腫瘤侵犯膽管 (膽汁流經的部位)
iii.腫瘤侵犯肝門大靜脈 (供應肝臟營養的重要血管)
c.發生腹水 (液體聚積在腹部 (試驗醫師可能在身體檢查過程中發現)。若您發生腹水且僅能透過影像檢 查測得，則允許參加試驗
d.過去 3 個月內曾需要引流的腹水病史
e.過去 3 個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血 (胃部或食管內充血的靜脈出血)
f.過去 3 個月內有肝性腦病變病史 (嚴重肝臟功能障礙，會導致意識改變)
17.無法進行動態影像評估 (三相 CT 或使用顯影劑的 MRI) (僅限 HCC 群組)


HCC 劑量擴增 (第 1 部分和第 2 部分) 的資格條件：

納入試驗的條件：
您必須符合以下所有要求，才能參加試驗：
1.您或您的法定代理人 (LAR) 表達同意，且願意並能夠配合試驗要求
2.簽署本同意書時 ≥ 18 歲 (在臺灣必須達法定年齡 20 歲才能簽署同意書)
3.罹患中期或晚期肝細胞癌 (HCC) 且無法治癒，也不適合局部區域療法 (例如，栓塞、燒灼術) 或治療後沒有反應
4.曾接受過至少 1 種、但不超過 3 種全身性療法，且沒有標準治療能夠治癒您的癌症。此外，若您的肝癌帶有神經營養酪胺酸受體激酶 (NTRK) 融合的特定突變，必須在接受直接作用於 NTRK 的療法期間惡化、在之後復發 (腫瘤初始受控後再次生長)、治療無效 (對治療沒有反應) 或無法耐受該治療。
5.您必須至少有 1 處可量測病灶。若您已發生肝硬化，則必須為無症狀，且沒有證據顯示發生肝性腦病變
6.受試者能夠進行日常生活的活動
7.醫師確認受試者的癌症類型適合參加使用實驗性療法的試驗
8.距離最近一次局部區域療法必須間隔至少 28 天 (經導管動脈化學栓塞 (TACE)、經導管動脈栓塞 (TAE)、肝動脈灌注 (HAI)、放射線療法、放射性栓塞或燒灼術)
9.若罹患慢性 B 型肝炎，必須已接受過至少 12 週的抗病毒療法，且體內的 HBV 病毒量低。若您帶有 B 型肝炎病毒 (HBV)，整個試驗治療期間必須維持相同療法
10.若罹患 C 型肝炎 (HCV)，未曾接受過抗 C 型肝炎療法，或已接受過抗 C 型肝炎療法，且體內已無任何病毒，則可參加試驗
11.若曾感染 HBV 和 HCV，可參加試驗，但必須符合 B 型肝炎的治療和病毒量要求
12.依據實驗室檢驗結果，您具有足夠的器官功能
13.如果您或您的伴侶有生育能力 (能夠懷孕/使人受孕) 且未曾進行過手術避孕程序，您和您的伴侶必須同意在試驗期間和 OTX-2002 單一療法最後一劑後至少 3 個月內，以及合併療法期間最後一劑試驗藥物後至少 6 個月內，使用「高效有效的避孕方法」
14.施用第一劑試驗藥物之前，必須提供您已儲存的腫瘤組織或新取得的組織切片，然而，即使不提供仍可

參加本試驗Sorafenib 和 lenvatinib 合併療法的額外要求：
15.能夠吞服錠劑

Pembrolizumab 合併療法的額外要求：
16.依據實驗室檢驗的結果，您的甲狀腺功能在正常值範圍內。如果您既有甲狀腺功能低下，若使用甲狀腺激素補充療法控制良好，則可參加試驗


會導致喪失參加試驗資格的事項：
受試者 (男性或女性) 如果符合下列任一條件，將無法參加試驗：
1.膽管癌和 HCC 混合型組織學，或纖維板層型的 HCC
2.影像檢查結果符合下列任一項狀況：
a.HCC 佔據 ≥ 50% 的肝臟
b.腫瘤侵犯膽管 (膽汁流經的部位)
c.腫瘤侵犯肝門大靜脈 (供應肝臟營養的重要血管)
3.發生腹水 (液體聚積在腹部 (試驗醫師可能在身體檢查過程中發現)。若您發生腹水且僅能透過影像檢查測得，則允許參加試驗
4.過去 3 個月內曾需要引流的腹水病史
5.過去 3 個月內曾發生食道或胃靜脈曲張出血 (胃部或食管內充血的靜脈出血)
6.過去 3 個月內有肝性腦病變病史。若使用 rifaximin 或 lactulose 控制肝性腦病變，則不得納入試驗
7.有中樞神經系統轉移或癌性腦膜炎病史，除非已完成局部療法，且在納入前已停用皮質類固醇至少 4 週
8.過去 3 年內曾罹患其他惡性腫瘤。若罹患非黑色素瘤皮膚癌 (鱗狀或基底細胞)、原位乳癌或子宮頸癌且已接受適當治療，可參加試驗。如果針對先前治療過的非 HCC 癌症，目前正接受抗癌激素療法，可參加試驗
9.第一劑試驗藥物之前 14 天內，具有活動性控制不良的細菌、病毒或真菌感染，且正在接受全身性治療，或活動性 COVID-19 感染
10.第一劑試驗藥物之前 14 天內 SARS-CoV2 檢測陽性
11.已知有 HIV 病史
12.曾接受過實體器官移植或造血幹細胞移植(HSCT)
13.有充血性心臟衰竭病史、活動性冠狀動脈疾病或高血壓危象病史
14.心電圖檢查顯示您有重度心律不整的風險
15.已知或疑似對 OTX-2002 的任何成分耐受不良或過敏
16.先前曾接受過 MYC 的標靶治療 (與 OTX-2002 具有相同作用目標的療法)
17.已懷孕或正在哺乳
18.參加試驗之前 4 週內，已參與另一項介入性試驗
19.醫師決定，受試者的醫療狀況或實驗室檢驗值異常將使面臨風險，或者影響您的試驗結果判讀
20.第一劑試驗藥物之前 30 天內接受過活疫苗。允許接受非活性疫苗的流感疫苗，且仍可參加試驗
21.第一劑試驗藥物之前 14 天內接受過 mRNA 疫苗
註：在第一劑 OTX-2002 試驗藥物之前，所有與 mRNA 疫苗相關的不良反應必須經試驗醫師判斷已緩解。
22.無法進行動態影像評估 (三相 CT 或使用顯影劑的MRI)

接受 sorafenib 合併療法時，可能導致您喪失參加試驗資格的其他事項：
23.先前接受過 sorafenib
24.已知對 sorafenib 的任何成分過敏
25.有胃腸道吸收不良的狀況，或曾進行手術切除，而可能影響 sorafenib 的吸收
26.第一劑試驗藥物之前 14 天內，曾使用強效 CYP3A4 誘導劑治療
27.目前或最近 (第一劑試驗藥物之前 10 天內) 基於治療目的使用完整劑量的抗凝劑。在INR ≤ 2.0下，允許使用預防性抗凝血治療 (例如用於開通靜脈通路)
28.同時或最近使用抗血小板藥物
29.傷口未癒合或潰瘍

接受 lenvatinib 合併療法時，可能導致喪失參加試驗資格的其他事項：
30.先前接受過 lenvatinib
31.已知對 lenvatinib 的任何成分過敏
32.有胃腸道吸收不良的狀況，或曾進行手術切除，而可能影響 lenvatinib 的吸收
33.第一劑試驗藥物之前 14 天內，曾使用強效 CYP3A4 誘導劑治療
34.目前或最近 (第一劑試驗藥物之前 10 天內) 基於治療目的使用完整劑量的抗凝劑。在INR ≤ 2.0下，允許使用預防性抗凝血治療 (例如用於開通靜脈通路)
35.同時或最近使用抗血小板藥物
36.傷口未癒合或潰瘍
接受 pembrolizumab 合併療法時，可能導致喪失參加試驗資格的其他事項：
37.先前曾接受過免疫療法，包括抗 PD1 或抗 PD-L1 抗體
38.罹患需要全身性治療的活動性自體免疫疾病。若患有自體免疫甲狀腺功能低下、糖尿病、垂體或腎上腺功能不全，而需要激素補充療法，可參加試驗。
39.有對單株抗體產生過敏反應，導致停用治療的病史
 

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標
無侵襲性疾病存活(IDFS)，不包含第二次非原發性侵襲性乳癌

主要納入/排除條件
1. 患者經診斷患有無證據顯示遠端轉移的ER+、HER2-初期侵襲性乳癌。
2. 患者曾接受至少24個月但不超過60個月的任何內分泌療法。
3. 患者可能曾接受(前導)輔助性化療和/或CDK4/6或PARP抑制劑標靶療法。
4. 根據臨床病理學風險特徵，患者必須被評估為有增加疾病復發的風險。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織量表的體能狀態為0或1分 。
6. 具有適當器官功能1. 有任何證據顯示原發性乳癌診斷時有轉移性疾病(包含對側ALN)或發炎性乳癌
2. 患者先前接受輔助性內分泌療法ET期間，療法中斷連續6個月以上。
3. 篩選前，完成或中止先前輔助性內分泌療法ET ＞6個月的患者。
4. 先前乳癌病史的患者，但若為同側DCIS，且在≥5年前接受單獨局部區域療法治療者除外。
5. 試驗預計持續時間內、從篩選就診開始至最後一劑試驗藥物後180天懷孕、哺乳，或希望懷孕或讓他人受孕。
6. 不論使用時間，患者先前曾接受ET預防乳癌(tamoxifen或AI)或raloxifene。
7. 有任何其他癌症病史的患者
8. 根據試驗主持人的判斷，目前罹患嚴重的疾病將妨礙試驗參與

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
在罹患第I至III期TNBC且在前導性療法後於手術切除時有殘餘侵入性疾病的受試者中，藉由評估iDFS，證明Dato-DXd併用durvalumab相對於ICT的優越性。

主要納入/排除條件
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1.受試者在篩選時必須大於等於18歲。（在台灣納入的受試者須大於等於20歲）
受試者類型與疾病特性
2.組織學證實的侵入性TNBC。
TNBC根據美國臨床腫瘤學會與美國病理學會(ASCO/CAP)指引(Allison et al 2020; Wolff et al 2018)之定義為：
(a)雌激素受體(ER)陰性，腫瘤細胞經免疫組織化學(IHC)檢測結果為 ＜ 1%的ER陽性表現量；
(b)黃體素受體(PR)陰性，腫瘤細胞經IHC檢測結果為 ＜ 1%的PR陽性表現量；以及
(c)第二型人類表皮生長因子受體(HER2) IHC檢測結果為陰性且強度為0或1+，或IHC強度為2+且原位雜合反應上沒有擴增的證據(ISH (-))。
註：在診斷性組織切片和前導性療法後切除時，組織學型態必須皆是TNBC（根據此定義）。
3.前導性療法後於手術切除時乳房和/或腋下淋巴結有殘餘侵入性疾病。
註：殘餘侵入性疾病定義為大於等於ypT1mi和/或大於等於ypN1mi。
4.已完成至少6個週期且含一種?環類和/或一種紫杉醇類藥物的前導性療法，併用或未併用carboplatin，併用或未併用pembrolizumab。
註：作為前導性療法的一個組成部分，所有預定的化療必須在手術前完成。
5.沒有局部區域或遠端復發的證據。治療前的影像學掃描並非必要項目，而應根據當地機構實務進行。
6.手術切除乳房和淋巴結中所有臨床上明顯的疾病，定義為：
(a)乳房手術：切除邊緣無巨觀可見殘餘疾病的全乳切除術，或切除邊緣呈組織學陰性的乳房保留手術。
(i)對於接受乳房保留手術的受試者，切除檢體的邊緣必須在組織學上沒有侵入性腫瘤和乳管原位癌（由當地病理科醫師確定）。如果病理檢查顯示切除線有腫瘤，可能進行額外手術程序以取得無腫瘤的邊緣。如果再次切除後切除邊緣仍有腫瘤，則受試者必須接受全乳房切除術才符合資格。邊緣為傳統乳小葉原位癌陽性的受試者，不需額外切除即符合資格。
(b)淋巴結手術：
(i)所有受試者都應在最終手術時進行腋下分期（前哨淋巴結切片或腋下淋巴結廓清[ALND]）。
(ii)前導性療法後組織學證實淋巴結陽性的受試者，應接受ALND。
7.ECOG體能狀態為0或1，且在隨機分配前2週內無惡化現象。
8.所有受試者必須提供取自手術時殘餘侵入性疾病的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體，以供進行組織為基礎的分析（包括但不限於進行滋養層細胞表面蛋白2 (TROP2)表現和其他預測性生物標記中央判定的IHC染色法，以及腫瘤突變分析）。
註：如果殘餘侵入性疾病手術檢體中可用的組織不夠，則待全球試驗團隊核准後，可以從診斷性組織切片中提交組織。
9.無輔助性全身性療法。
10.在試驗治療開始之前進行放射療法（如有必要）。如果給予，應根據當地指引進行放射療法。
11.如果給予術後放射療法，放射療法完成與隨機分配日期之間的間隔不得超過6週（放射療法可以在篩選期間完成）。如果未給予術後放射療法，則乳房手術日期和隨機分配日期之間的間隔不得超過16週。
12.隨機分配前28天內透過心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影(MUGA)掃描顯示左心室射出分率(LVEF)大於等於50%。
13.根據試驗主持人評估，符合資格可接受試驗主持人選定之療法的治療選項之一。
14.沒有已知的生殖細胞BRCA1或BRCA2突變。
15.隨機分配前7天內有充分的骨髓和器官功能，定義如下：
-血紅素大於等於9.0 g/dL（不允許在篩選評估前1週內接受紅血球/血漿輸注）。
-絕對嗜中性白血球計數大於等於1.5 × 109/L（不允許在篩選評估前1週內使用顆粒性白血球群落刺激因子[G-CSF]）。
-血小板計數大於等於100 × 109/L（不允許在篩選評估前1週內接受血小板輸注）。
-國際標準化比值(INR)或凝血?原時間(PT)，以及部分凝血活?時間或活化部分凝血活?時間 (PTT)小於等於1.5 × 正常值上限(ULN)。
-總膽紅素(TBL)小於等於1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症），則為小於等於3 × ULN。
-丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST)小於等於2.5 × ULN。
-依據Cockcroft-Gault公式判定肌酸酐清除率(CrCL)大於等於30 mL/min（使用實際體重）。
性別
16.男性和女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規。
17.與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性，（血清）驗孕結果為陰性。
18.女性受試者必須已停經1年、已透過手術絕育，或正在使用1種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到1%的失敗率）。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用1種高度有效的避孕方法。他們應該在篩選期間開始使用其所選的避孕方法，並在整個藥物治療期間和藥物清除期持續使用。
19.有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、在整個試驗期間和藥物清除期使用高度有效的避孕方法，以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
知情同意
20.有能力提供已簽署的受試者同意書，其中包含遵從受試者同意書(ICF)及本試驗計畫書所列的要求與限制。
21.在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊受試者同意書。（台灣不適用）受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.第IV期（轉移性）TNBC。
2.有先前罹患侵入性乳癌的病史，或術前治療和手術後疾病復發的證據。
3.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如：重度或未受控制的全身性疾病，包括異體器官移植的病史和活動性出血疾病、持續或活動性感染、與腹瀉相關的嚴重慢性胃腸道疾病），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
4.有其他原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、已接受潛在治癒性療法的原位疾病，或已接受治癒性療法在隨機分配前5年內無已知活動性疾病且為低潛在復發風險的其他實質惡性腫瘤。
5.先前抗癌療法引起的持續性毒性（不包括掉髮），尚未緩解至小於等於第1級或基準期。註：可納入患有試驗主持人認定與先前抗癌療法相關的部分慢性、穩定第2級毒性（定義為隨機分配前至少3個月未惡化至 ＞ 第2級，且以SoC治療管理）的受試者，這類毒性包括（但不限於）疲倦。
受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失）。
6.先前曾接受pembrolizumab的受試者：
-不可發生過導致先前免疫療法永久中止的毒性。
-在為了本試驗接受篩選之前，接受先前免疫療法期間發生的所有不良事件(AE)，必須已完全緩解或緩解至基準期狀態。
-在接受先前的免疫療法時，不可發生過大於等於第3級免疫相關AE或任何級別的免疫相關神經或眼部AE。註：發生小於等於第2級內分泌AE的受試者，如果穩定接受適當的替代療法且無症狀，則允許納入試驗中。
-不可需要使用皮質類固醇以外的其他免疫抑制劑來控制AE、不可在重新嘗試用藥時AE復發，且目前不得需要每天使用 ＞ 10 mg prednisone或等效藥物的維持劑量。
7.患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病[例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室症除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
-有白斑或禿髮的受試者。
-甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
-任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
-可接受最近5年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗臨床醫師後始可納入。
-僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
8.有臨床意義的角膜疾病。
9.有活動性或未受控制的B型或C型肝炎病毒感染。
-受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a)如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對C型肝炎病毒(HCV)感染接受治癒性療法。
(b)已接種B型肝炎病毒(HBV)疫苗且僅抗B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c)為B肝表面抗原(HBsAg)陰性和抗B肝核心抗體(anti-HBc)陽性（即感染後已清除HBV者）並符合以下條件第i-iii項：
(d)為HBsAg陽性且患有慢性HBV感染（持續6個月或更長時間）並符合以下條件第i-iii項：
i.HBV DNA 病毒量 ＜ 2000 IU/mL
ii.轉胺?數值正常
iii.如果根據試驗主持人判斷在臨床上有必要，開始或維持使用抗病毒治療。
10.未受控制的感染需要透過靜脈內輸注抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者符合資格）。
11.已知已檢測出人類免疫不全病毒(HIV)陽性（HIV 1/2抗體陽性）。
12.已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
13.篩選時進行連續三次12導程心電圖(ECG)檢查所取得，平均休息狀態的校正後QT間期(QTcF)為 ＞ 470毫秒（不區分性別）。
14.未受控制或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
-隨機分配前6個月內發生心肌梗塞或未受控制/不穩定的心絞痛。
-鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級II至IV）。
-未受控制的心律不整。
-未受控制的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。
15.具有需要使用類固醇之非感染性間質性肺病(ILD)/肺炎病史、目前患有ILD/肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似ILD/肺炎。
16.由間發性肺部疾病引起的臨床嚴重肺功能低下，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（例如納入試驗前3個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重的慢性阻塞性肺病[COPD]、限制性肺病、肋膜積水等）；或任何自體免疫、結締組織或發炎疾病（例如類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等）。
17.任何已知的活動性肝臟疾病。
18.任何成因引起的大於等於第2級周邊神經病變。
先前/併用療法
19.先前曾使用chloroquine/hydroxychloroquine，且隨機分配前沒有足夠的治療清除期( ＞ 14天)。
20.在第一劑試驗治療前30天內曾接種過活性減毒疫苗。
21.先前使用下列抗癌療法，且在隨機分配前沒有足夠的治療清除期：
-化療、放療、內分泌療法、免疫療法（非抗體療法）、類視色素療法、標靶療法：大於等於2週或5倍治療藥劑的終末排除半衰期(T½)，以較長者為準；對於nitrosoureas或mitomycin C為大於等於6週。
-含抗體抗癌療法：大於等於4週。
22.之前曾使用除pembrolizumab以外的PD-1/PD-L1抑制劑。
23.同時進行任何抗癌治療。
24.同時使用全身性荷爾蒙替代療法（荷爾蒙替代療法(HRT)；例如雌激素和/或黃體素）或荷爾蒙避孕法。不過，可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙（例如：以胰島素治療糖尿病）。
25.目前正在使用、或先前在隨機分配前14天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a)鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b)全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過10 mg prednisone或其等效藥物。
(c)類固醇作為過敏反應前的用藥或作為止吐藥（例如：CT掃描前用藥）。
26.在第1週期第1天的小於等於4週內曾接受過重大手術或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
27.之前曾接受以下治療：
(a)任何含有以第I型拓撲異構?(topoisomerase I)為標靶之化療藥物的藥物，包括抗體藥物複合體(ADC)。
(b)TROP2標靶療法。
28.已知對Dato-DXd或這些藥品中的任何賦形劑（包括但不限於polysorbate 80）或其他單株抗體嚴重過敏的受試者。
29.已知對PD-1/PD-L1抑制劑嚴重過敏的受試者。
先前/同時的臨床試驗經驗
30.先前曾被隨機分配至本試驗。
31.參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前最後4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、曾在先前Dato-DXd、T-DXd或durvalumab試驗中接受隨機分配（無論治療分配為何），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
其他排除條件
32.參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗中心人員）。
33.若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
34.目前懷孕中（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
安全性導入第 1 和 2 組：
‧ 依據美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準 (CTCAE) 版本 5.0 評估的劑量限制毒性 (DLT)、不良事件 (AE) 和實驗室檢驗結果異常發生率。
第 2 期第 1 組：
‧ PFS，定義為自隨機分配日期起、直至資料顯示疾病惡化（判定方法為依據試驗主持人按實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版進行的評估）或任何原因死亡（以先發生者為準）的時間
第 2 組（安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組）：
‧ 經確認的 ORR（定義為達到完全反應或部分反應、且在初次資料顯示發生反應後至少 4 週確認的患者比例），判定方法為依據試驗主持人按 RECIST 第 1.1 版進行的評估

主要納入/排除條件
所有患者均必須符合以下全部納入條件，方有資格參與本試驗：
1) 患者已提供知情同意
2) 患者願意且能夠遵守試驗計畫書所述的試驗門診和程序
3) 年滿 18 歲的男性或女性
4) 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數必須為 0 或 1
5) 實驗室測量，血球計數：
a) 第一劑試驗治療前血紅素必須 ≥ 9 g/dL。允許為了符合紅血球輸注資格，而在排除條件 4 規定的時間範圍內輸注紅血球。
a) 在開始試驗治療前 2 週內未給予生長因子支持的情況下，絕對嗜中性白血球計數至少 1.5 × 109/L
b) 血小板至少 100 × 109/L
6) 實驗室測量，腎功能：
a) 患者以 Cockcroft Gault 公式計算的肌酸酐清除率必須至少為 30 mL/min，顯示具有適當的腎功能
7) 依據下列條件，顯示具有足夠的肝功能：
a) 天門冬胺酸轉胺酶低於或等於 2.5 × 正常值上限 (ULN)，或肝臟轉移患者為低於或等於 5 × ULN
b) 丙胺酸轉胺酶低於或等於 2.5 × ULN，或肝臟轉移患者為低於或等於 5 × ULN
c) 膽紅素低於或等於 1.5 × ULN，或者若患者有資料顯示具有吉伯特氏症候群病史或同等基因病況，則為低於或等於 3.0 × ULN
8) 已完成治療前的血液交叉配對
9) 與異性間有性行為且具生育能力的男性和女性患者必須同意使用試驗計畫書所指定的避孕方法，如附錄 5 所述
10) 患有根據 RECIST 第 1.1 版之可測量的疾病。有關先前曾接受過放射療法的病灶，僅當放射療法後有明確紀錄顯示該部位疾病惡化時，才可視為可測量疾病。
11) 依試驗主持人意見，患者預期壽命必須為 3 個月或更久。
安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組
除了符合所有患者的納入條件外，納入安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組的患者必須符合以下群組特定納入條件：
12) 患者先前未曾依據最近一次分析之組織切片或其他病理學檢體而在組織學或細胞學上確認的無法切除、局部晚期或 mTNBC（定義為依據最新版美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學會 (CAP) 準則（附錄 9），雌激素受體 (ER)、黃體素受體 (PR) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 檢測結果為陰性）接受治療。
13) 依據符合當地標準的核准檢測，確認腫瘤的 PD-L1 檢測結果為陰性的患者。
14) 若已在納入前的至少 6 個月完成，則允許曾接受全身性治療作為前導性和/或輔助性療法和/或治癒性目的放射療法。
2) 附註：維持療法不計入單獨的療法線數。
安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組
除了符合所有患者的納入條件外，納入安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組的患者必須符合下列群組特定納入條件：
15) 患者患有依據最近一次分析之組織切片或其他病理學檢體而在組織學或細胞學上確認的無法切除、局部晚期或 mTNBC（定義為依據最新版美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學會 (CAP) 準則（附錄 9），ER、PR 和 HER2 檢測結果為陰性），且曾為無法切除、局部晚期/轉移性疾病接受 1 線療法。患者必須曾以前導性療法、輔助性療法或曾為局部晚期/轉移性疾病接受 taxane 類治療
16) 若患者的腫瘤經認定為 PD-L1 表現陽性（依據符合當地標準的核准檢測判定），必須曾接受免疫檢查點抑制劑作為局部晚期/轉移性疾病的第一線治療符合以下任何排除條件的患者，不得納入本試驗：
1) 血清懷孕檢測結果為陽性
2) 正在哺乳的女性
3) 患有活動性中樞神經系統 (CNS) 疾病。允許患有無症狀且穩定、經治療之 CNS 病灶（放射療法和/或手術和/或其他 CNS 導向療法，且未接受皮質類固醇治療至少 4 週）的患者
4) 具紅血球 (RBC) 輸注依賴性，定義為在篩選前 4 週內需要超過輸注超過 2 單位的濃厚 RBC。允許為了符合血紅素納入條件，而在篩選期期間和納入前輸注 RBC
5) 過去 3 個月內有溶血性貧血、自體免疫性血小板減少症或 Evans 症候群的病史
6) 已知對任何試驗藥物、代謝物或配方賦形劑過敏
7) 曾接受 CD47 或信號調節蛋白α標靶藥物
8) 同時參與另一項介入性臨床試驗
9) 已知患有遺傳性或後天性出血疾病
10) 由試驗主持人和試驗委託者評估為具有顯著疾病或醫療狀況，而可能大幅增加參與試驗的風險效益比。這包括但不限於過去 6 個月內患有急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、未受控制的糖尿病、顯著活動性感染，以及紐約心臟協會第 III-IV 級的鬱血性心臟衰竭
11) 第二種惡性腫瘤，但不包括已治療的基底細胞或局部鱗狀細胞皮膚癌、局部攝護腺癌，或患者未接受積極抗癌療法、且已完全緩解超過 2 年的其他惡性腫瘤
12) 已知有活動性或慢性 B 型或 C 型肝炎感染、或人類免疫缺乏病毒感染的病史
13) 未受控制的肋膜積液
14) 罹患未受控制的高血鈣症（離子鈣超過 1.5 mmol/L），或罹患有症狀高血鈣症而需要持續接受雙磷酸鹽類藥物療法
15) 納入前在篩選期間快速惡化（例如：體能狀態顯著改變、血清白蛋白濃度降低 20% 或更多，或未受控制的腫瘤相關疼痛）
16) 曾在隨機分配前 4 週內發生重度/嚴重全身性感染，曾在納入前 1 週內發生需要抗生素的任何感染
17) 同時患有其他醫療或精神疾病，而根據試驗主持人的意見，可能混淆試驗判讀或導致無法完成試驗程序和追蹤檢查
18) 不允許曾在 Magrolimab 前 4 週內接受抗癌療法，包括但不限於化學療法、免疫療法或試驗性藥物
19) 患者曾在隨機分配前 30 天內接受活性疫苗
安全性導入第 1 組和第 2 期第 1 組
若患者符合下列排除條件，則不符合納入安全性導入第 1 組或第 2 期第 1 組的資格：
20) 在前導性/輔助性療法後 6 個月內疾病惡化，或發生快速臟器惡化和/或有症狀的疾病，且不適合接受單一藥物化學療法。
附註：局部非 CNS 放射療法、先前曾接受黃體化激素釋放激素促效劑作為乳癌的荷爾蒙療法，以及接受雙磷酸鹽類藥物和核因子κB 受體活化因子配體抑制劑，不屬於排除條件。這些療法並無規定的最短廓清期。患者應自先前放療的影響中恢復。
安全性導入第 2 組和第 2 期第 2 組
若患者符合下列任何排除條件，則不符合納入安全性導入第 2 組或第 2 期第 2 組的資格：
21) 患者患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症），和患者曾在納入前 6 個月內發生腸道阻塞或胃腸道穿孔。
22) 患者曾接受拓樸異構酶 I 抑制劑或含有拓樸異構酶抑制劑的抗體藥物複合體
23) 不允許在第 1 週期第 1 天前 2 週內使用高劑量全身性皮質類固醇（≥ prednisone 20 mg 或其等效藥物）
24) 尚未自先前用藥引起的 AE 中恢復（即：將 ≥ 第 2 級視為未恢復）
? 附註：患有任何等級神經病變或掉髮的患者為此條件的例外，且將符合試驗資格
? 附註：若患者曾接受重大手術，必須在開始治療前已自介入療法的毒性和/或併發症中充分恢復
附註：局部非 CNS 放射療法、先前曾接受黃體化激素釋放激素促效劑作為乳癌的荷爾蒙療法，以及接受雙磷酸鹽類藥物和核因子κB 受體活化因子配體抑制劑，不屬於排除條件。這些療法並無規定的最短廓清期。患者應自先前放療的影響中恢復。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
IBCFS 是根據輔助性乳癌試驗療效評估指標之標準化定義 (Standardized Definitions for Efficacy End Points in Adjuvant Breast Cancer Trials, STEEP) 第 2.0 版 (3) 所定義，自隨機分配日期起至第一次發生以下其中一件事件的日期之時間間隔：
- 同側侵入性乳房腫瘤復發 (Ipsilateral invasive breast tumor recurrence, IIBTR)：
涉及與原本的原發腫瘤相同之乳房實質組織的侵入性乳癌。
- 局部區域性侵入性乳癌復發：發生於腋下、區域性淋巴結、胸壁，以及同側乳房皮膚的侵入性乳癌。
- 遠端復發：轉移性疾病-乳癌，經組織切片確診或臨床診斷為復發性侵入性乳癌。
- 任何原因造成的死亡，包括乳癌、非乳房癌症，或未知原因。
- 侵入性對側乳癌。

主要納入/排除條件
年齡
I 01. 受試者在簽署受試者同意書時，必須年滿 18 歲（含）以上，或若該國法定成年年齡＞18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定。

受試者類型和疾病特徵
I 02. 受試者患有經組織學確認診斷的乳腺癌且記錄有侵入性乳癌細胞，根據免疫組織化學染色 (IHC) 法為 ER+（≥10% 陽性染色細胞）和/或 PgR+（≥10% 陽性染色細胞），與中央評估一致。若有檢測腋下淋巴結，ER 和／或 PgR 也必須為陽性。
- 患有雙側侵入性疾病的受試者，僅在對側乳房腫瘤符合上述 ER 和 PgR 狀態之標準時才可納入。
- 若為多中心或多發性或同步性雙側乳癌，則根據試驗主持人判斷認為復發風險最高的病灶將用於中央病理學審查和分層。
I 03. 依照美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學家學會指引(59) 進行評估 ，不論受試者的 HER-2 狀態（HER-2 陽性、HER-2 陰性、不明）為何，只要符合 I 02 中的 ER 和 PgR 標準，即符合資格。
- HER2 陰性的定義為 IHC 分數為 0、1+，或根據原位雜交 (ISH) 的單一探子平均HER2 拷貝數為陰性
- HER2 陽性的定義為 IHC 分數為 3+，或根據 ISH 的單一探子平均 HER2 拷貝數為陽性。所有抗-HER2 輔助治療和化療必須在隨機分配前完成。
I 04. 根據 AJCC 癌症解剖分期第 8 版，患有第 IIB 或第 III 期侵入性乳癌，且目前的惡性腫瘤已接受適當（決定性）乳癌手術和輔助放射性治療（依指示）的受試者。患有發炎性乳癌的受試者不符合資格。
- 接受前期手術 (upfront surgery) 的受試者不論其是否有接受輔助性全身療法，其資格判定乃依據病理分期 (pTNM) 而非臨床分期 (cTNM)，當這兩者不一致時。
- 若有給予術前輔助性全身療法， 受試者必須有根據臨床分期 (cTNM) 第 IIB 期或第 III 期之侵入性乳癌，且在接受決定性乳癌手術後 殘留有淋巴結疾病 (ypN13)。
- 僅有殘留的微轉移性疾病 (N1mic) 或腋下淋巴結有單獨性腫瘤細胞 (ITCs) 的受試者不符合資格。
附註：可接受以單一步驟核酸擴增 (OSNA) 法進行前哨淋巴結評估。
I 05. 受試者先前曾接受芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitors, AIs) 治療（letrozole、 anastrozole 或 exemestane 或其任何順序的治療）如以下所述：
- 輔助性 AI 療法因治療相關毒性而停藥。
- 必須至少接受 6 個月的 AI 療法
- 最多接受 30 個月的 AI 療法（若中間有更換 AIs，則從第一個 AI 開始使用算起）
- AIs 可在術前輔助治療中使用，其使用時間合併計入最長 30 個月的持續治療期間。然而，必須接受至少 3 個月的 AI 輔助療法。
附註：
- 若患者僅在術前輔助治療中接受 AIs，則不符合資格（必需接受至少 3 個月的 AI 輔助療法），
- 允許在停藥前更換不同的輔助性 AIs。
I 06. 患者的最後一次 AI 輔助性療法是在隨機分配前少於 3 個月中止，但是在患者隨機分配至試驗的至少 1 週前停止。
附註：在此情況下，腫瘤材料和造影檢測可在受試者仍在接受 AI 治療時進行。其他在隨機分配前所需的評估/問卷將在該患者停止 AI 療法後進行/完成。
I 07. AI(s) 以外的先前全身性療法：
- 先前曾接受細胞週期蛋白依賴激酶 4 和 6 (cyclin-dependent kinase 4 and 6, CDK4/6) 抑制劑治療的受試者是可被允許的，但在 CDK4/6 抑制劑最後一劑給藥後至試驗隨機分配前至少必需有 4 週的廓清期。
- 先前曾接受多聚 ADP 核醣聚合酶 (Poly ADP ribose polymerase, PARP) 抑制劑或其他口服抗癌藥物（包括口服 fluoropyrimidines，例如 S-1 及 capecitabine）治療的受試者是可被允許的，但在抗癌藥物最後一劑給藥後至隨機分配前至少必需有 2 週的廓清期。
I 08. 受試者在以下的造影檢查中未見局部區域及／或晚期／轉移性疾病：
- 在進入試驗時需要陰性的雙側乳房攝影（若曾在隨機分配前 6 個月內進行檢測，則不需重複）。對於曾接受乳房切除術的受試者，將進行單側乳房攝影。對於曾接受雙側乳房切除的受試者，將不需要乳房攝影。
附註： 若當地試驗主持人計畫在試驗期間使用 MRI 而非乳房攝影，則 MRI 將需在基準期進行。
- 下列受試者在納入試驗前必需先進行基準期分期：
- 在試驗主持人的判斷下，有症狀顯示出轉移性疾病的受試者（例如若患者有骨骼疼痛的症狀和/或鹼性磷酸酶顯著升高 ≥ 3×正常值上限 [ULN]）。- 診斷患有第 IIIA 或更高期，且在試驗納入前未接受分期評估的受試者。分期必須包括胸部、腹部±骨盆，和骨骼造影，以及表淺疾病的臨床評估。視試驗主持人的選擇，分期檢查類型可包括超音波掃描、骨骼掃描、CT、和/或正子電腦斷層掃描 (PET-CT)。
I 09. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0-1 分。
I 10. 願意且能提供腫瘤組織（意即，庫存的福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織）。

體重
不適用。

性生活、避孕/屏障法和驗孕要求
I 11. 全部
有關避孕和屏障法準則，請參考附錄 4 第 10.4 節。有具生育能力伴侶的男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床研究者之避孕方法的規範。
a) 男性受試者
- 未曾接受雙側睾丸切除術的男性，若適合接受 goserelin 或其他在各別國家核准用於早期乳癌的 GnRH 類似物治療，則可納入。
b) 女性受試者
‧ 符合以下其中一項定義的停經後婦女：
- 年齡 ≥ 60 歲
- 年齡 ＜ 60 歲：
a) 未接受化療、tamoxifen 和 toremifene 的情況下，在隨機分配前 ＞12 個月內自發性停經。
b) 或隨機分組前的停經時間 ≤12 個月或因切除子宮而停經且按照機構標準，濾泡刺激素 (FSH) 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH＞34.4 國際單位IU/L 且雌二醇 ＜10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時）、
c) 或隨機分組前曾接受荷爾蒙替代治療但已停用該治療者，且按照機構標準，濾泡刺激素 (FSH) 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH ＞ 34.4 IU/L 且雌二醇 ＜ 10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時），
d) 或已經進行雙側卵巢切除手術、
e) 或透過骨盆放射性療法進行雙側卵巢摘除後：按照機構標準，建議在隨機分組前，FSH 及雌二醇濃度落在停經後濃度範圍內（或 FSH ＞ 34.4 IU/L 且雌二醇 ＜ 10 pg/mL，如機構無提供濃度範圍時）。
附註：根據當地法規，為了證實處於停經狀態，若患者沒有使用荷爾蒙避孕法或荷爾蒙替代治療且沒有停經至少 12 個月，有可能必須連續測量 FSH 濃度。
停經前/停經中期女性，意即，不符合停經後條件者。
停經前/停經中期女性，若適合接受 goserelin 或其他在各別國家核准用於早期乳癌的 GnRH 類似物治療，則可納入。

受試者同意書
I 12. 如試驗計畫書附錄 1 所述有能力簽署受試者同意書，其包含遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。

其他納入條件
I 13. 患有 HIV 的受試者若疾病控制良好且病毒載量每毫升血液 ＜200 HIV 拷貝數，則符合資格。
附註：抗反轉錄病毒藥物可能干擾 IMP，請參見第 6.8 節。若受試者具備下方任何條件，則排除於本試驗之外：
醫療病況
E 01. 多中心、多病灶及／或雙側乳癌，其任何病灶經組織病理學檢查之結果，ER 和 PgR
皆呈陰性。
E 02. 過去的病史或目前存在的胃腸道疾病有可能影響 amcenestrant 及/或 tamoxifen 的吸
收。受試者無法正常吞嚥或無法吞服錠劑及膠囊。預期其對口服治療的順從性差。
活動性發炎性腸道疾病或長期腹瀉、已知有活動性 A/B/C 型肝炎*、肝硬化、短腸症
候群，或曾進行任何上胃腸道手術（包括胃切除術或胃束帶手術）。
附註：*活動性肝炎，定義為：A 型肝炎（HA 抗原陽性或 IgM 陽性）；B 型肝炎
（HBs 抗原陽性或 B 型肝炎病毒 DNA 檢查結果陽性且高於檢測的偵測下限）；C 型
肝炎（C 型肝炎抗體檢測結果陽性且定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測
結果高於檢測的偵測下限）。
E 03. 受試者先前有乳癌病史且曾接受 AI 治療
E 04. 不允許任何其他實質固態瘤或淋巴瘤診斷，除非若受試者已處於無疾病狀態 ≥5 年。
允許已接受適當治療的基礎細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
E 05. 懷孕或哺乳中女性，或在隨機分配前無陰性懷孕檢測結果的具生育能力女性。
E 06. AI 療法或手術程序引起之的急性毒性作用未恢復之受試者，其根據美國國家癌症研
究所常見不良事件評價標準 (NCI-CTCAE) 第 5.0 版為 ＞1 級（禿髮或其他在試驗主持
人判斷下，不視為受試者安全風險的毒性除外）。
E 07. 同時患有控制不良的疾病，包括可能限制試驗要求順從性的精神病症。
E 08. 受試者的凝血功能異常，或 IMP 第一劑給藥前 6 個月內有任何凝血病變的病史，包
括深層靜脈栓塞 (DVT) 或肺栓塞病史。然而，可允許下列情況的受試者參加試驗：
- 受試者在 IMP 首次劑量給藥前超過一個月，已適當治療其導管相關靜脈栓塞。
- 受試者因隨機分配前 6 個月以上曾發生的栓塞事件正接受抗凝血劑（例如
warfarin、肝素或直接口服抗凝血劑(DOAC；例如 dabigatran、rivaroxaban) 治療，或
為了維持穩定且可被允許的醫療狀況（例如，控制良好的心房顫動），若其劑
量和凝血參數（依據當地標準照護之定義）在 IMP 首次劑量給藥前維持穩定至
少 1 個月。

先前/併用治療
E 09. 不允許以任何 SERD、tamoxifen 或 toremifene 作為先前輔助性療法，但允許曾用於術
前輔助治療最長達 3 個月。不允許曾以術前輔助方式接受 SERD、tamoxifen 或
toremifene 治療且發生疾病惡化者。允許先前曾接受 raloxifene 或 tamoxifen 治療以改善骨骼健康、降低風險，或治療先前的乳癌 ，但該治療必須在診斷出目前的乳癌
前，已停藥至少 3 年。
E 10. 目前仍持續接受 HER2 導向療法。最後一劑 HER2 導向療法和隨機分配間的適當廓
清期應為至少 4 週。
E 11. 在隨機分配前 4 週內有重大手術。
E 12. 在 IMP 第一次給藥前 2 週內 曾接受為 OATP1B1/1B3 敏感受質的藥物（asunaprevir、
atorvastatin、bosentan、danoprevir、fexofenadine、glyburide、nateglinide、pitavastatin、
pravastatin、repaglinide、rosuvastatin 和 simvastatin acid）治療。
附註：請參閱美國食品和藥物管理局 (FDA) 網站：https://www.fda.gov/drugs/drug-
interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-
inducers#table5-1
E 13. 在 IMP 第一次給藥前 3 週內，曾接受強效 CYP3A 誘導劑治療。
附註：強效 CYP3A 藥物清單請參閱第 6.8 節併用療法
E 14. IMP 給藥前 2 週內曾接受可能抑制二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶 (UGT) 的藥物治療，
包括但不限於 atazanavir 及 probenecid。
E 15. 在 IMP 第一次給藥前 2 週內，曾接受強效 CYP2D6 抑制劑治療 附註：可能與
CYP450 發生交互作用的藥物列表可見於：
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx

先前/同時進行的臨床試驗經驗
E 16. 隨機分組前 4 週內曾參與使用研究性試驗藥物治療（包括抗癌製劑）的任何臨床試驗。

診斷評估
E 17. 血液功能異常包括：
- 在隨機分配前 2 週內，血紅素 ＜9 g/dL 或需要輸血
- 在隨機分配前 2 週內，嗜中性白血球 ＜1.5 x 109/L 或需要給予生長因子
- 在隨機分配前 2 週內，血小板計數 ＜100 x 109/L 或需要輸注血小板
E 18. 腎臟功能異常，且使用腎臟疾病飲食調整 (MDRD) 公式估計的腎絲球過濾率估計值
(eGFR) ＜30 mL/min/1.73 m2。
先前/同時進行的臨床試驗經驗
E 19. 凝血酶原時間/國際標準化凝血酶原時間比值 (INR) ＞1.5 倍正常值上限 (ULN) 或若接
受有可能影響凝血酶原時間/INR 的抗凝血劑而超出治療範圍。
E 20. 如以下定義的肝功能異常：
- 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和/或丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞ 1.5 x ULN
- 鹼性磷酸酶 (ALP) ＞1.5 x ULN
- 總膽紅素 ＞1.5 x ULN（在 Gilbert 症候群受試者中為 ＞3.0 x ULN 且直接膽紅素在
正常範圍內）

其他排除條件
E 21. 因監管或法律命令而被收容於機構的個人；囚犯或依法被收容的受試者。
E 22. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 請參閱試驗計畫書第 10.8
節（附錄 8，國家特定要求）。
E 23. 根據試驗主持人的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床
狀況，或受試者可能會有不遵守試驗程序的風險。
E 24. 試驗執行/過程中可能引發倫理考量的任何特定情況。
E 25. 對於任何試驗藥物或其成分或者藥物過敏，或者曾經發生其他過敏，經試驗主持人
認為無法參與試驗。
必須遵守所有資格條件。不允許試驗計畫書免除或豁免。