臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
通報SAE 和AESI 直到接受最後一劑試驗藥物後30天為止。

主要納入/排除條件
The Core Protocol inclusion criteria are:
1. Provision of signed and dated, written ICF.
2. Patient is currently deriving clinical benefit, as judged by the Investigator, from continued treatment in an AstraZeneca (AZ) parent study using an AZ compound that has met its endpoints or has otherwise stopped.
The additional inclusion criterion for the ROSY-O sub-study is:
3. Patient participating in a prior oncology study with an AZ compound in which they received olaparib and are continuing to receive clinical benefit from treatment; the prior study can be an open-label or blinded study, with unblinding at study close.The Core Protocol exclusion criteria are.
1. Ongoing, unresolved, Grade 3 or above toxicity requiring interruption of treatment at the time of the termination of the parent study.
2. Currently receiving treatment with any prohibited medication(s).
3. Concurrently enrolled in any other type of medical research judged not to be scientifically or medically compatible with this study.
4. Permanent discontinuation from the parent study due to toxicity or disease progression (increase in the severity of the disease under study and/or increases in the symptoms of a patient’s condition attributable to the disease, as assessed and documented by the investigator. Physician-defined progression can be radiological [eg, RECIST] progression or clinical progression).
5. Local access to commercially-available drug at no cost to the patient, as permitted by local/country regulation.

Note: In countries where, according to local institutional requirements, it is not feasible to switch patients to the commercial drug through prescription, even if fully reimbursed, patients are eligible to participate in the ROSY-O sub-study.

There are no additional exclusion criteria for the ROSY-O sub-study.

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要療效目標
‧ 透過評估無侵入性乳癌存活期 (IBCFS)，證明 camizestrant 延伸療法相較於標準 ET 的優越性。

主要納入/排除條件
只有在符合以下所有條件時，患者才有資格納入本試驗：
知情同意
1 有能力簽署知情同意書。
年齡
2 患者在篩選時必須≥ 18 歲（或根據國家指引）。
患者與疾病特性
3 資料顯示經組織學確認患有已切除的雌激素受體陰性／第二型人類表皮生長因子受體陰性早期侵襲性乳癌，且無任何晚期疾病的證據。應依據機構準則，進行雌激素受體和第二型人類表皮生長因子受體測量。雌激素受體檢測應使用符合美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)／美國病理學會 (College of American Pathologists, CAP) 2020 年準則的分析法。雌激素受體陽性腫瘤係定義為有 ＞10% 的腫瘤細胞表現雌激素受體。第二型人類表皮生長因子受體-陰性腫瘤的確認方法，為免疫組織化學 (immunohistochemistry, IHC) 分數 0/1+，或原位雜交（螢光原位雜交 (fluorescent in situ hybridization, FISH)／顯色原位雜交 (chromogenic in situ hybridization, CISH)／銀原位雜交 (silver in situ hybridization, SISH)／雙色素原位雜交 (dual color chromogenic in situ hybridization, DISH)）檢測結果呈陰性，其定義為第二型人類表皮生長因子受體／第 17 號染色體中心粒 (chromosome 17 centromere, CEP17) 比例 ＜ 2，或單次探針評估時，第二型人類表皮生長因子受體拷貝數 ＜ 4（與美國臨床腫瘤醫學會／美國病理學會 2018 年準則相符）。
(a) 經組織病理學檢查之腫瘤均符合雌激素受體陽性（即：＞ 10% 陽性染色細胞）病理學標準、不論黃體素受體狀態且第二型人類表皮生長因子受體陰性的多中心和／或多灶性早期侵襲性乳癌患者，可符合資格。
(b) 若雙側侵襲性乳癌（同時診斷或診斷時間相互間 6 個月內）患者在雙側檢測的所有病灶均為雌激素受體陽性（即：＞ 10% 陽性染色細胞）和第二型人類表皮生長因子受體陰性，且已在雙側乳房進行適當手術，則可符合資格。
4 至少符合下列其中一項的停經前、停經中期和停經後女性，以及男性：
(a) T4 腫瘤（任何大小且直接延伸至胸壁和／或皮膚的腫瘤 - 潰瘍或肉眼可見的結節），不論淋巴結狀態為何。
(b) 病理學上原發性侵襲性腫瘤大小 ＞ 5 cm，不論淋巴結狀態為何。有關曾接受前導輔助性全身性療法（化療和／或內分泌療法 (endocrine therapy, ET)）的患者，允許進行乳房造影時原發性腫瘤大小 ＞ 5 cm。
(c) 病理學上任何大小腫瘤侵犯 ≥ 2 個同側淋巴結。註：有關疑似侵犯局部區域性淋巴結的患者，需要透過病理學、細胞學、免疫組織化學和／或一步核酸擴增，來確認淋巴結疾病。僅以造影評估淋巴結的患者不符合資格。在本試驗中，局部區域性淋巴結包括同側淋巴結（腋下、鎖骨下、鎖骨上和內乳淋巴結），但排除乳房內淋巴結。不允許侵犯對側淋巴結的患者。
(d) 若具有下列至少一項特徵，則為病理學上的原發性侵襲性腫瘤大小 ＞ 1 cm 且 ≤ 5 cm，且侵犯 1 個陽性淋巴結（或僅患有微轉移疾病）：
(i) 病理等級 3
(ii) 若符合當地法規，且依據預期用途進行，則依據病歷的基因體特性評估，原本即具有高復發風險。
(iii) 視需要使用可取得國家特定體外診斷核准的庫存檢體，透過 AstraZeneca 提供的實驗室檢測，由中央評估為 Ki-67 ＞ 20%。
(e) 若具有下列至少一項特徵，則為病理學上的原發性侵襲性腫瘤大小 ＞ 1 cm 且 ≤ 5 cm，且未侵犯任何同側淋巴結：
(i) 病理等級 3
(ii) 若符合當地法規，且依據預期用途進行，則依據病歷的基因體特性評估，原本即具有高復發風險。
(iii) 視需要使用可取得國家特定體外診斷核准的庫存檢體，透過 AstraZeneca 提供的實驗室檢測，由中央評估為 Ki-67 ＞ 20%。
(iv) 先前曾為了目前診斷出的乳癌，而接受細胞毒性化療。
5 患者必須曾為原發性乳房腫瘤接受適當的（確定性）局部區域療法（手術加上或未加上放射療法），且不論是否接受輔助性全身性療法（化療和／或內分泌療法）。
6 患者必須已完成至少 2 年但不超過 5 年（+3 個月）的輔助性內分泌療法（不論是否遺漏劑量），且目前仍在接受內分泌療法（即：過去 3 個月內）。若患者曾依據核准當地仿單適應症接受輔助性週期素依賴性激酶 4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6) 抑制劑加上內分泌療法，可符合資格，但必須已完成預定的週期素依賴性激酶 4/6 抑制劑治療部分。
7 患者必須預定接受至少 5 年的剩餘輔助性內分泌療法，且在評估復發風險和潛在毒性後，依據個人化效益-風險評估符合當地治療準則／建議。
8 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 量表體能狀態分數 ≤ 1。
9 患者具有適當的骨髓儲藏量和器官功能，如下所述：
血紅素 ≥9.0 g/dL。
絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 109/L。
血小板計數 ≥ 75 109/L。
總膽紅素 (total bilirubin, TBL) ≤ 1.5 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，或有記錄顯示患有 Gilbert 氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ≤ 3 正常值上限。
丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) ≤ 2.5 x 正常值上限。
依據美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA) 準則，按 Cockcroft-Gault 公式判定的腎絲球過濾率估計值或肌酸酐清除率估計值 ≥ 30 mL/min。
腫瘤檢體要求
10 所有患者均必須提供留存的福馬林固定石蠟包埋 (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 腫瘤組織檢體。若患者未接受任何前導輔助性治療，最好提供在確定性手術期間採集的腫瘤檢體（儘管可接受在初步診斷檢查期間採集的腫瘤檢體）。如果患者曾接受前導輔助性治療，則需要提供初步診斷檢查期間採集的腫瘤檢體。
生殖方面
11 女性患者若具生育能力，篩選期間的高敏感性血清驗孕結果必須為陰性，且同意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 28 天內使用高度有效的避孕方法，以避免懷孕，或者篩選時必須符合下列其中一項條件，而有不具生育能力的證據符合下列條件時：
(i) 自然連續停止規律月經至少 12 個月，且無其他病理或生理原因
(ii) 曾接受全子宮切除術、雙側卵巢切除術或雙側輸卵管切除術
12 具生育能力女性患者的未絕育男性伴侶，必須從篩選開始、在整個試驗期間使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未獲得核准的國家中，可單獨使用保險套），直至最後一劑後 28 天。自篩選起、全部試驗期間，以及藥物清除期（最後一劑試驗治療後 6 個月內）期間，計畫與具生育能力女性伴侶間有性行為的男性患者必須接受手術絕育，或使用一種可接受的避孕方法，以避免伴侶懷孕。男性患者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
其他納入條件
13 患者能夠吞嚥口服藥物。患者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1 患有無法手術切除之局部晚期乳癌或遠端轉移性（包括對側腋下淋巴結）疾病的患者。
2 在接受前導輔助性療法治療後出現病理學完全反應的患者。
3 排除有任何其他癌症病史（不包括非黑色素瘤皮膚癌或子宮頸原位癌，或經試驗主持人判定認為復發風險極低 [例如：以手術治療甲狀腺乳突癌]）的患者，除非已完全緩解且在隨機分配日期前至少 5 年內未接受治療。
4 排除曾有乳癌病史的患者，但不包括 ≥ 5 年前曾單獨接受局部區域性療法的同側乳管原位癌 (ductal carcinoma in situ, DCIS)。在任何時候有曾接受局部區域性療法治療之對側乳管原位癌病史的患者，可符合資格。
5 有任何重度或未受控制全身性疾病的證據，且試驗主持人認為會導致患者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
6 慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾切除大量腸道，而經試驗主持人認定會使試驗治療無法充分吸收、分佈、代謝或排除。
7 符合下列條件的心臟症狀、程序或檢測結果：
(a) 原因不明的昏厥、有症狀的低血壓，或無症狀的低血壓伴隨收縮壓 ＜ 90 mmHg。
(b) 二度和三度心臟傳導阻滯，或臨床上顯著的竇性停搏或竇房性阻滯。不排除裝有節律器或患有醫學上受控制之心房顫動的患者。
(c) 已知左心室射出分率 ＜ 50%，且患有紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 等級 ≥ 2 的心臟衰竭。
(d) 具有潛在 QT 延長作用的未治療電解質異常，包括血清／血漿鉀、鎂和鈣低於正常值下限。
註：篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
(e) 篩選時進行心電圖 (electrocardiogram, ECG) 所取得、平均靜態依據 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QT interval corrected with the Fridericia formula, QTcF) ＞ 470 ms。
(f) 使用心率減少伴隨藥物的患者；或有中風、冠狀動脈心臟病或心律不整病史的患者，靜態心率持續 ＜ 50 bpm。允許在篩選期間重複測量。
(g) 未受控制的高血壓。血壓收縮壓 ＞ 160 mmHg 且舒張壓 ＞ 90 mmHg。高血壓患者可符合資格，但基準期時的血壓 (blood pressure, BP) 必須得到充分控制。
(h) 過去 6 個月內曾有任何下列程序或病症的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、任何其他結構性心臟疾病介入（例如：心臟瓣膜修復或置換手術，或經導管瓣膜治療）、重度主動脈逆流（第 3 級和第 4 級）、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦中風或短暫性腦缺血發作。
先前／併用療法
8 第一劑輔助性內分泌療法已超過 5 年（+ 3 個月），不論是否遺漏劑量。
9 患者正在接受伴隨外源性生殖荷爾蒙療法（例如：避孕丸、荷爾蒙替代療法、Mirena 子宮內避孕器 (intra-uterine device, IUD) 或 megestrol acetate）或非局部荷爾蒙療法，以治療非癌症相關病症（例如：荷爾蒙替代療法）。
註：如果所有非荷爾蒙選項均已用盡，則允許接受局部陰道雌激素療法。
10 試驗計畫書中未指明的任何併用抗癌治療，除了雙磷酸鹽（例如：zoledronic acid）或核因子 κ-B 配體受體活化因子 (RANKL) 抑制劑（例如：denosumab）之外。
11 隨機分配前 2 週內曾接受重大手術或發生重大創傷。
12 接受下列治療的患者：
(a) 第一劑前 2 週內：已知為細胞色素 P450 (cytochrome P450, CYP) 3A4/5 強效抑制劑／誘導劑、敏感性細胞色素 P450 2B6 受質的藥物或草藥補充劑，以及屬於細胞色素 P450 2C9 和／或細胞色素 P450 2C19 受質的藥物（例如：治療指數狹窄的藥物 [即：warfarin（以及其他香豆素衍生維生素 K 拮抗劑抗凝血劑）] 和 phenytoin）。
(b) 在試驗計畫書表 16 所示的時間範圍內，使用已知會延長 QT 間期且已知有尖端扭轉型室速 (Torsade de Pointes, TdP) 風險的藥物。
13 曾接受 camizestrant、試驗性選擇性雌激素受體降解劑／試驗性內分泌藥物或 fulvestrant 的治療。
先前／同時的臨床試驗經驗
14 先前曾隨機分配至本試驗。
15 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前 28 天內接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
其他排除條件
16 患者已知對於 camizestrant 的活性或非活性賦型劑、或者化學結構或分類類似於 camizestrant 的藥物過敏 在停經前／停經中期女性和男性患者中，已知對黃體化激素釋放激素 (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 促效劑或其任何賦形劑過敏，而使患者無法接受任何黃體化激素釋放激素促效劑。
接受促黃體激素釋放激素促效劑患者注意事項：
‧ 將排除患有未經診斷陰道出血的女性患者。
‧ 將排除使用抗凝血療法的患者。
17 目前懷孕（依據血清驗孕結果為陽性而確認）或正在哺乳。
18 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於 AstraZeneca 員工和／或試驗中心人員，或試驗中心人員家屬）。
19 經主持人判定，患者不太可能遵從試驗程序、限制與要求，因此不應參與試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
‧ 比較 sacituzumab govitecan (SG)，與醫師選擇的治療 (TPC) 之間，由盲性獨立中央審查 (BICR) 評估的無惡化存活期 (PFS)

主要納入/排除條件
1) 年滿 18 歲、能夠理解並提供書面知情同意的女性或男性病患（不拘種族和／或族裔）
2) 罹患局部晚期、無法手術或轉移性 TNBC，其晚期疾病先前未接受過全身性療法，且篩
選時腫瘤為 PD-L1 陰性的病患。或者，對於篩選時腫瘤為 PD-L1 陽性的病患，若於輔
助化療或術前輔助化療接受抗計畫性細胞死亡（配體）1（抗 PD-[L]1）抑制劑（即檢查
點抑制劑），也將符合資格。
a) 病患必須已完成第 I-III 期乳癌的治療（若適用），且從根治性意圖治療完成（例
如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療 [包括抗 PD-(L)1 治療] 的
日期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間，必須經過 ≥ 6 個月。
術後放射療法的日期不列入此計算。
i) 於（術前）輔助化療接受 taxane、gemcitabine 或 platinum 藥劑的病患，若從根治
性意圖治療完成（例如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療的日
期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間經過 ≥ 12 個月，則可接
受同類型的化療（taxane 或 gemcitabine/carboplatin）。
ii) 納入的病患應已於（術前）輔助化療接受蔥環類藥物的先前治療，或者經主治醫師
評估不符合接受蔥環類藥物的資格。
b) 就診時新發生轉移性 TNBC 的病患，符合本試驗資格。
c) 將由中央實驗室根據近期或留存腫瘤檢體確認 TNBC 狀態和腫瘤 PD-L1 綜合陽性
分數 (CPS)。
病患必須具有組織學或細胞學紀錄證實之 TNBC，其定義為依據現行美國臨床腫瘤學
會 (ASCO) 或美國病理科醫師學會 (CAP) 準則，雌激素受體 (ER)、黃體素受體和
第 2 型人類表皮生長激素受體 (HER2) 陰性。初期診斷為荷爾蒙受體陽性或 HER2
陽性乳癌的病患，必須在進入前經中央實驗室以局部復發或遠端轉移所獲腫瘤組織切
片確認為 TNBC。需使用 PD-L1 免疫組織化學染色 (IHC) 22C3 測定分析評估腫瘤
綜合陽性分數 (CPS) ＜ 10 始符合資格。或者，對於腫瘤 CPS ≥ 10 的病患，若於輔
助化療或術前輔助化療接受抗 PD-(L)1 抑制劑（即檢查點抑制劑），也將符合資
格。
d) 病患必須具有當地實驗室依實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版條件評估，
能夠以電腦斷層 (CT) 或核振造影 (MRI) 掃描量測得出的疾病。位於先前照射區域
的腫瘤病灶，如果該病灶自放射治療後紀錄顯示有明顯惡化，則視為可測量疾病。
3) 已提供具代表性的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 蠟塊（首選）腫瘤檢體，或是具有來自
新採集組織切片（首選）或留存組織塊的至少 20 至 25 片新切未染色玻片，以對
ER、黃體素受體、HER2、PD-L1 進行中央實驗室檢測與其他生物標記檢測。若無法取
得留存組織則需要在基準期採集組織切片，並需在病患提交書面知情同意後，以及首劑
試驗治療之前進行此程序。細針抽吸穿刺與骨骼切片並非適當檢體。
備註：腫瘤組織的品質必須由中央實驗室確認。若提供的檢體不足以供應評估需求，可
能需提交另一份腫瘤檢體。
4) 美國東岸癌症研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數 0 或 1。
5) 預期壽命 ≥ 3 個月。
6) 從重大手術中復原 ≥ 2 週。
7) 開始試驗治療的 2 週內，無輸血或生長因子支持之下有足夠的血液計數（血紅素 ≥ 9
g/dL、嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3，以及血小板 ≥ 100,000/μL）。
8) 具有足夠的肝功能（膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) 與丙
胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，或若已知有肝轉移則 ≤ 5 倍 ULN，以及血清白蛋白
＞ 3 g/dL）。
9) 依據 Cockcroft-Gault 公式評估的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min。
10) 國際標準化凝血時間比 (INR)／凝血酶原時間 (PT) 與部分凝血活酶時間 (PTT) 或活化
部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN，目前正接受治療性抗凝血療法的病患除外。
11) 具生育能力且有異性性行為的男女性病患，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
12) 感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病患必須接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，且 HIV 感染
／疾病如下定義獲得良好控制：
a) 接受 ART 的病患在篩選時 CD4+ T 細胞計數必須 ≥ 350 cells/mm3。
b) 接受 ART 的病患必須已達到且維持病毒抑制，定義為篩選時以當地可用測定確認
HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定性下限（低於檢出限值），並在
篩選前持續至少 12 週。
c) 接受 ART 的病患必須維持藥物無變更或劑量未調整的穩定療程，並在進入試驗（第
1 天）前持續至少 4 週。
d) 合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療。符合下列任一排除條件的病患，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條
件）：
1) 血清驗孕陽性或哺乳期女性。
2) 已知對於 Sacituzumab Govitecan 和／或醫師選擇治療 (TPC) 組化療方案選項（例如：
nab-paclitaxel、paclitaxel、gemcitabine 或 carboplatin）、其代謝物或劑型賦形劑過度敏感
或過敏，或有嚴重（≥ 第 3 級）過度敏感或過敏。
3) 需要持續接受任何禁止的藥物治療，或先前曾使用任何禁止的藥物治療。
4) 病患過去 6 個月內不可曾接受全身性抗癌治療，或者納入前 2 週內不可曾接受放射療
法。病患如因先前施用的藥物而出現不良事件 (AE)，進入試驗時必須已恢復（即 ＞ 第
2 級則視為未恢復）。
‧ 備註：具有任何級別神經病變或掉髮的病患不適用此條件，將可符合試驗資格。
‧ 備註：病患若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性和／或併發症必須
已充分復原。
5) 病患在隨機分配前 4 週內，不得參加使用研究性藥物或研究性醫材的試驗。病患如參加
觀察性質的試驗，則可符合資格
6) 先前曾接受過 Topoisomerase 1 抑制劑或含有 Topoisomerase 抑制劑的抗體藥物複合
體。
7) 患有第二個活動性惡性腫瘤。
備註：病患的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，
或病患的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完
全切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
8) 已知有進行性中樞神經系統 (CNS) 轉移和／或癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治
療的病患，如 CNS 病情在納入前至少 4 週維持穩定（定義為治療後至少 2 次腦部影
像評估顯示放射影像穩定；其中一次在篩選期間進行）且所有神經學症狀皆已恢復至基
準值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證據，且用藥為 ≤ 10 mg/day 的 prednisone 或同等
用藥可維持至少 2 週臨床穩定，則可參加（接受化學治療者除外）。所有患癌性腦膜炎
的病患，不論臨床穩定與否皆予排除。
9) 符合下列任一心臟疾病的條件：
a) 納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b) 具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度房室
傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良
好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c) 紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
10) 患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入的 6 個月內發生胃
腸道 (GI) 穿孔。
11) 患有需要使用抗生素的活動性嚴重感染。
12) 病患為 HIV-1 或 2 陽性且伴有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
13) 患有活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HbsAg) 檢測陽性）或
C 型肝炎病毒 (HCV)。
a) 對於有 HBV 感染病史的病患，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現陽
性，將進行 B 型肝炎去氧核糖核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則病
患可符合資格。
b) HCV 抗體呈陽性但未檢出 HCV 病毒量的病患可符合資格。
14) 具有其他根據試驗主持人意見，可能混淆試驗判讀或有礙完成試驗程序與追蹤檢查的其
他並存神經或精神病況。
15) 隨機分配前 30 天內已接受活化疫苗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
試驗1 (PIK3CA野生型)
主要:
- 使用Kaplan-Meier (KM)方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據盲性獨立中央審查(BICR)判定，並以實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版標準確認)所經過的時間

試驗2 (PIK3CA突變)
主要:
- 使用KM方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據BICR判定，並以RECIST第1.1版標準確認)所經過的時間

主要納入/排除條件
1. ＞= 18歲且符合下列其中一項條件的成人：
a. 已停經的女性，定義為下列其中一項：
i. (在同意當時)年齡為18-59歲、至少連續12個月停止規律月經、無其他病理或生理成因，並且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後女性之實驗室參考值範圍內的女性
ii. (在同意當時)年齡＞= 60歲，且至少連續12個月停止月經的女性
iii. 有接受雙側卵巢切除術的紀錄
iv. 醫學方法確認過的卵巢衰竭
b. 因接受黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑goserelin、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑leuprolide (Lupron Depot)或誘導化學停經的等效藥物治療，達成藥物誘發性停經的更年期前/近更年期女性
c. 男性受試者必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後
2. 具有生育能力的女性，驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性受試者，必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後
3. 經組織學或細胞學方法證實，確診患有轉移性或局部晚期乳癌
4. 根據美國臨床腫瘤醫學會/美國病理學家學會(ASCO-CAP)指引(2020)，以使用符合當地標準的檢測方法進行的最新腫瘤切片，確診為雌激素受體陽性和/或黃體素受體陽性
5. 根據ASCO-CAP 2018年指引(Wolff 2018)，有紀錄顯示HER2免疫組織化學(IHC)陰性；如果IHC的結果是+2 (不明確)，則必須進行原位雜合檢測
6. 有足夠的庫存或新腫瘤組織可利用Therascreen® PIK3CA RGQ PCR檢測分析PIK3CA突變狀態，且已確認PIK3CA狀態(突變型或非突變型)
a. 如果沒有庫存組織可用且無法進行腫瘤切片，則將在與試驗委託者的醫療監測者或指派人員討論後，使用液態切片
b. 確認為PIK3CA MT的患者有資格接受alpelisib併用fulvestrant治療(根據PIQRAY® 美國版仿單[USPI]、產品特性摘要[SmPC])，且將分配至試驗2
c. 所有其他未確認PIK3CA MT的患者，將分配至試驗1
7. 受試者必須有在先前最後一項治療期間或之後發生放射學疾病惡化的紀錄，而且根據當地評估，還發生RECIST第1.1版定義的放射學可評估疾病(可測量和/或不可測量)
a. 在隨機分配的＜= 3個月前接受先前的放射療法；病灶必須在先前放射療法的照野之外，或有紀錄顯示在放射療法後惡化
b. 僅有骨骼疾病的受試者，必須具有可以精準評估的溶解性或混合型溶解性/生長性病灶；不允許僅有骨骼沒有軟組織成分的生長性病灶
c. 不允許出現完全壞死或空洞化病灶
d. 不允許患有RECIST第1.1版標準所定義的真性不可測量疾病(例如：積液/腹水)
8. 根據美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態評估為0 - 1。
9. 預期壽命至少3個月
10. 在CDK4/6抑制劑與非類固醇芳香環?抑制劑(AI)併用治療期間或之後發生惡化
11. 與先前治療或手術程序相關的所有毒性，均緩解至NCI CTCAE第5.0版定義的?第1級(掉髮除外)
12. 基準期時左心室射出分率＞= 50%
13. 在標靶療法或重大手術治療後已經過至少2週、在免疫療法和/或放射療法後已經過至少3週，且在隨機分配前已從所有急性毒性中康復(先前抗癌藥物引起的不良事件[AE]恢復至＜=第1級或更低；掉髮除外)
14. 有充足的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能，定義如下：
a. 絕對嗜中性白血球計數＞=1.5 x 109/L
b. 血紅素＞=9.0 g/dL (90 g/L)
c. 血小板＞= 100 x 109/L
d. 糖化血色素(HbA1c) ? 6.4%且空腹血糖(FPG) ＜= 140 mg/dL
e. 鉀在正常範圍內，或用補充劑矯治
f. 鈣(針對血清白蛋白校正後)和鎂落在正常範圍內，或者＜=第1級，前提是試驗主持人判斷無臨床意義
g. 天門冬胺酸轉胺?(AST)和丙胺酸轉胺?(ALT) ? 2.5倍正常值上限(ULN) (如果沒有肝臟轉移)；如果肝臟受腫瘤侵犯，則AST和ALT ＜= 5倍ULN
h. 總膽紅素＜= 1.5倍ULN (若為吉伯特氏症候群患者，則總膽紅素＜= 3.0倍ULN且直接膽紅素＜= 1.5倍ULN)
i. 血清澱粉?＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
j. 血清脂?＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
k. 如果並未使用抗凝血劑，則凝血?原時間(PT)/國際標準化比值(INR) ＜= 1.5倍ULN
l. 使用Cockcroft和Gault公式計算的肌酸酐清除率(CrCL) ＞ 50 mL/min
15. 必須願意且能夠配合試驗計畫書載明的評估時程表、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序
16. 能夠理解試驗的研究性質並簽署受試者同意書1. 有惡性腫瘤的病史，但不包括經過充分治療的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的子宮頸原位癌，或其他已接受治癒性療法且已有＞= 3年無罹病證據之實體腫瘤
2. 先前接受磷酸肌醇3激?(PI3K)抑制劑、蛋白激?B (Akt)抑制劑或雷帕黴素機轉標的(mTOR)抑制劑的治療
3. 不允許曾以化療和抗體藥物複合體(例如Enhertu®)治療晚期疾病(允許先前進行輔助性或前導性化療)
4. 先前接受超過第2線的內分泌療法治療
5. 僅含生長性細胞且無軟組織成分的骨骼疾病
6. 患有第1型糖尿病或未受控制之第2型糖尿病的受試者
7. 活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(檢測非強制性)。
a. 如果CD4+T細胞(CD4+)計數 ＞ 350 cells/μL，則可以允許罹患控制良好之HIV感染的受試者
b. 受試者若無可定義後天免疫缺陷症候群(AIDS)之伺機性感染病史，則具有納入資格
8. 已知B型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性病毒感染(檢測非強制性)
a. B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性
b. HBsAg陰性、B型肝炎表面抗體(anti-HBs)陽性和/或B型肝炎核心抗體(anti-HBc)陽性，且可透過PCR檢測到病毒去氧核糖核酸(DNA)
[注意：HBsAg陰性且病毒DNA PCR陰性的受試者具有受試資格。]
9. 已知C型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性感染(檢測非強制性)
a. C型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的受試者，若HCV PCR檢測結果為陰性，則具有受試資格
10. 已知患有未經治療的，或有活動性腦或軟腦膜轉移
a. 患有曾接受治療之中樞神經系統(CNS)轉移的受試者，如果符合以下條件，則可以納入試驗：不需要使用類固醇進行支持性治療；沒有癲癇發作，也沒有表現出未受控制的神經學症狀；納入前至少4週內透過放射影像評估確認病情穩定
11. 發生晚期、有症狀之臟器擴散，且短期內有危及生命的併發症風險的患者
12. 具有臨床意義的心血管異常病史，例如：
a. 進入試驗前的6個月內發生鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會(NYHA)分類 ? 第II級[NYHA 1994])
b. 進入試驗前的12個月內有發生心肌梗塞
c. 在過去12個月內有下列疾病的病史：任何未受控制(或未經治療)且有臨床意義的心律不整(如心室性心搏過速)、完全性左束支傳導阻滯、高度房室(AV)傳導阻滯(如雙分支傳導阻滯、Mobitz第II型和第三級AV傳導阻滯)、心室上、結性心律不整，或傳導異常
d. 未受控制的高血壓，定義為收縮壓(SBP) ＞= 160 mmHg和/或舒張壓(DBP) ＞= 100 mmHg，使用或未使用抗高血壓藥物(允許在篩選前開始使用或調整抗高血壓藥物)
e. 長QT症候群、特發性猝死或先天性長QT症候群的家族病史，或下列任何一項：
i. 多型性心室性心搏過速(TdP)的危險因子，包括未矯治的低鉀血症或低鎂血症，或有臨床意義/症狀性心搏過緩的病史
ii. 在篩選時，無法測定心電圖(ECG)上以Fridericia公式校正的QT間期(QTcF) (即無法讀取或無法判讀)，或QTcF ＞ 480 msec (透過篩選時連續三次ECG判定)
13. 導致無法吸收口服藥物的胃腸道疾病
14. 有篩選前的12個月內發生急性胰臟炎的病史，或有慢性胰臟炎的過往病史
15. 無法吞嚥口服藥物錠劑/膠囊
16. 已知對試驗藥物或其成分過敏
17. 在過去6個月內曾診斷和/或治療肺栓塞或深層靜脈血栓的病史
18. 藥物誘發性肺炎或間質性肺病的病史
19. 目前有未受控制的醫療狀況，經試驗主持人認定可能會使受試者進行試驗治療或配合試驗要求的能力受限
20. 懷孕或哺乳的女性
21. 同時參與另一項介入性臨床試驗
a. 受試者必須同意在參與VIKTORIA-1期間的任何時候，不參與另一項臨床試驗(觀察性試驗除外)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
‧ PFS，定義為從隨機分配日期到首次記錄疾病惡化日期當天(由BICR 按實體腫瘤反應評估標準 [RECIST] 1.1 版進行評估而判定)，或因任何原因死亡日期當天所經過的時間 (視何者先發生)

主要納入/排除條件
參與者必須符合下列納入條件，才有資格參加本試驗：
1. 篩選時年滿 18 歲或以上 (或當地法規規定的最低同意年齡) 的參與者。
a. 60 歲以下女性參與者，如果連續 12 個月停止正常月經且沒有替代醫學原因，根據當地實驗室參考範圍，其 FSH 濃度必須在停經後濃度內。
b. 依據試驗計畫書表 2 和試驗計畫書第 6.9.1 節，停經前/圍停經期女性和男性參與者必須同意開始或繼續使用 LHRH 致效劑。
c. 具生育能力的女性 (WOCBP) 女性和男性參與者必須同意使用避孕措施。
2. 願意並能夠遵守所有排定的回診、治療計畫、實驗室檢驗、生活型態考量和其他試驗程序的參與者。
3. 乳癌的組織學或細胞學確認有局部復發或轉移性疾病的證據，不適合進行意圖治癒的手術或放射療法。
a. 在診斷為復發或轉移性疾病的最近腫瘤組織切片中，使用符合當地標準之檢驗的記錄為 ER(+) 腫瘤，定義為 ER(+) ≥10% 染色細胞 (Allison et al, 2020)。唯一的例外是僅患有 ER(+) 骨骼疾病的參與者，其可在初始診斷時使用封存組織。
b. 根據 ASCO/CAP 指引，使用免疫組織化學染色法 (IHC) 或原位雜合技術的記錄為 HER2(-) 腫瘤 (Wolff et al, 2018)。
c. 患有雙側乳癌且均為 ER(+)/HER2(-) 的參與者符合條件。
d. 參與者必須提供在診斷局部復發或轉移性疾病時收集的血液檢體和腫瘤檢體。如果不可用，則需要新的切片。僅患有骨骼病灶的參與者：可接受初始診斷時的封存腫瘤組織。詳細資訊請參閱試驗計畫書第 8.7.1 節。
4. 局部復發或轉移性疾病的先前療法必須滿足以下所有條件：
a. 一線的 CDK4/6 抑制劑療法併用 ET
b. 除了CDK4/6 抑制劑療法併用ET 外，使用≤ 1 種內分泌療法
c. 最近的內分泌治療持續時間必須在疾病惡化前已給予 ≥ 6 個月
d. 最後一線治療期間或之後的放射學影像惡化
註：如果在接受最後一劑時或最後一劑之後 12 個月內復發，則術前輔助治療 /輔助治療視為局部復發或轉移性疾病的一種治療。
5. 依據根據固體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版定義，有至少一處可測量病灶。
僅骨骼疾病：僅患有不可測量疾病的參與者符合條件。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 分數 ≤1有下列任一項特性/狀況的參與者將被排除在外：
1. 過去三年內有其他任何實體腫瘤惡性疾病的病史，但以下情況除外：(1) 充分治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌；(2) 根治性治療的子宮頸原位癌。對於其他所有實體腫瘤，必須經過根治性治療且 ＞3 年無疾病證據。患有發炎性乳癌的參與者排除在外。
2. 新診斷腦轉移或有症狀中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌性腦膜炎，或依據臨床症狀、腦水腫及/或惡化生長而顯示的軟腦膜疾病的參與者。若有 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的參與者已得到徹底治療 (例如：放射療法、立體定位手術)，在隨機分配前至少14 天停用酵素誘導治療抗痙攣藥和類固醇，且臨床上穩定 (包括有殘留 CNS 症狀/缺陷的參與者)，則可符合資格。
3. 隨機分配前 14 天內進行重大手術或放療，或先前內分泌治療、CDK4/6 抑制劑或其他抗癌治療 (已核准或研究性含抗體藥物的抗癌治療為 28 天或 5 個半衰期，以時間較短者為準)。先前對 ≥25% 骨髓進行過放療的參與者不符合條件，與接受放療的時間無關 。
4. 具有器官轉移危急症狀，短期內有發生立即危及生命併發症風險的參與者 (包括有大量控制不良之積液 [肋膜、心包膜、腹膜]、肺部淋巴管炎和肝臟侵犯 ＞50% 的參與者)。
5. 心血管功能受損，或有臨床意義的心血管疾病，定義如下：
‧ 過去 6 個月內出現以下任何情況：心肌梗塞、重度 / 不穩定型心絞痛、冠狀動脈 / 周邊動脈繞道移植術、有症狀的充血性心臟衰竭 (紐約心臟學會第 III 或第IV 級)、腦血管意外、暫時性腦缺血，或有症狀的肺栓塞或其他具臨床意義的血栓栓塞疾病發作、先天性長 QT 症候群、多型性心室心搏過速、臨床重大心律不整、左前分支傳導阻滯 (雙束狀傳導阻滯)、美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準 (NCI-CTCAE) ≥ 第 2 級的持續進行心律不整、任何等級的心房顫動。
‧ 使用心臟心律裝置 / 心律調節器的參與者 (QTc 子試驗)。
對於有心律裝置 / 心律調節器資格的其他所有參與者，必須與試驗委託者醫療監察員詳細討論。
‧ 篩選時心電圖的 QTcF 間期 ＞470 毫秒。
‧ 有症狀的心臟瓣膜病。無症狀或未伴隨臨床顯著後遺症 (例如，二尖瓣閉鎖不全) 的二尖瓣脫垂參與者符合條件。
6. 難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道 (GI) 疾病、GI 潰瘍、GI 出血、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大的胃 (全部或部分) 或腸切除術而可能無法充分吸收試驗藥物。
7. 可能增加試驗參與風險的其他醫學或精神狀況，包括最近 (過去一年內) 或目前有自殺意念/行為或實驗室檢驗異常，或由試驗主持人判斷，參與者不適合參與試驗。
8. 同時使用藥物、食物或草藥補充劑，為 CYP3A 的強效抑制劑和誘導劑，以及已知容易導致多型性心室心搏過速或 QT 間期延長的藥物。必須在隨機分配前 7 天停用強效 CYP3A 抑制劑，以及必須在隨機分配前 14 天停用強效 CYP3A 誘導劑。
9. 先前接受以下治療：
a. 任何含有ARV-471、fulvestrant、mTOR、PI3K、AKT 路徑抑制劑、PARP抑制劑、其他研究性新內分泌治療 (即 SERD、SERCA、CERAN)
b. 先前的術前輔助治療/輔助治療使用 CDK4/6 抑制劑
c. 針對晚期 / 轉移性疾病先前接受化療。
隨機分配前 28 天內，參與涉及研究藥品的其他試驗。如果處於追蹤 (FU) 階段，則從最後一劑起經過至少 5 個半衰期的參與者符合條件。
10. 在隨機分配時依據 NCI-CTCAE 5.0 版，先前手術或治療的任何未解決毒性 ＞ 第 1級 (周邊神經病變 ＞ 第 2 級)，但掉髮除外。
11. 肝功能障礙定義為：
‧ 總膽紅素 ＞ 1.5 x ULN，除非參與者記載有吉伯特氏症候群（在這種情況下總膽紅素≥ 3 x ULN）；
‧ 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和丙胺酸轉胺酶 (ALT) ＞3 x 正常值上限 (ULN)(若有肝轉移，則為 ＞5.0 x ULN)；
‧ 鹼性磷酸酶 ＞2.5 x ULN；＞5 x ULN (如果發生骨轉移)。
‧ aPTT ＞1.25 x 正常值上限 (ULN) 和 INR ＞1.25；如果參與者正在接受抗凝劑治療，則 aPTT 和 INR 應在預期用途的治療範圍內。
12. 血液學異常定義為：
‧ 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ＜1500/mm3 或 ＜1.5 x 109/L；
‧ 血小板 ＜100,000/mm3 或 ＜ 100 x 109/L；
‧ 血紅素濃度 ＜9 g/dL；允許在隨機分配前 ≤ 2 週進行輸血。
13. 腎功能不全的定義為如試驗計畫書附錄 7 所述使用 2021 年 CKD-EPI 公式計算的腎絲球過濾率 (eGFR) ＜45 mL/min/1.73m2。
14. 已知有活動性感染，包括 SARS-CoV-2 感染、HBV、HCV 和 HIV 或 AIDS 相關疾病 (不需要篩選慢性病)。
15. 直接參與試驗執行工作的試驗中心工作人員及其家屬、其他由試驗主持人管理的試驗中心工作人員，以及直接參與試驗執行工作的試驗委託者或試驗委託者指定員工及其家屬。