臨床實驗

試驗目的

本試驗將評估 GDC-9545 相較於醫師選擇的內分泌單一療法，對於先前曾因局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，並已接受一線或二線全身性治療的雌激素受體(ER)陽性、HER2 陰性局部晚期(復發或惡化)或轉移性乳癌病患的療效和安全性。內分泌單一療法定義為 Fulvestrant 或一種芳香環?抑制劑。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

GDC-9545AnastrozoleFulvestrantLetrozoleExemestane

主成分,劑型,劑量

GDC-9545
Anastrozole
Fulvestrant
Letrozole
Exemestane
,Hard Capsule
film-coated tablets
肌肉注射劑
film-coated tablets
film-coated tablets
,30mg
1mg
50mg/ml
2.5mg
25mg

宣稱適應症

雌激素受體陽性、HER2 陰性局部晚期或轉移性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

主要療效目的:
本試驗之主要療效目的是根據下列指標，以評估 GDC-9545 相較於醫師選擇的內分泌單一療法的療效：
-隨機分配後無惡化存活期(PFS)，定義為自隨機分配起至第一次出現疾病惡化或因任何原因死亡的時間(以先發生者為準)，由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版(RECIST v1.1)判定

主要納入/排除條件
納入條件：
納入試驗的病患必須符合以下條件：
�h 已簽署受試者同意書
�h 簽署受試者同意書時年齡? 18 歲 (台灣僅收? 20 歲之受試者)
�h 針對女性：停經後或停經前/更年期狀態，定義如下：
停經後，至少符合下列一項標準：
– 年齡? 60 歲
– 年齡＜ 60 歲且? 12 個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，由當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇濃度處於停經範圍
– 有切除雙側卵巢之紀錄(在第 1 週期第 1 天首次治療前? 14 天，同時已從手術恢復至基期狀態)
停經前/更年期，定義為不符合停經後之標準，並願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的 LHRH 促效劑療法
可能在第 1 週期第 1 天前 28 天展開 LHRH 促效劑療法
�h 針對男性：願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的 LHRH 促效劑療法
可能在第 1 週期第 1 天前 28 天展開 LHRH 促效劑療法
�h 經組織學或細胞學確診為局部晚期(復發或惡化)或轉移性乳腺癌者，不適合以治癒性目的治療
�h 針對局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，使用一線或二線全身性療法治療後的疾病惡化前幾線的全身性療法之一可能包括化學療法。
針對局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病，病患先前可能不曾接受過一種以上的標靶治療。標靶治療可能包括但不限於 CDK4/6 抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白(mTOR)抑制劑，或磷酸肌醇 3 激?(PI3K)抑制劑
前幾線的全身性療法之一必須包括內分泌療法，其必須在局部晚期(復發或惡化)或轉移性疾病惡化前持續使用至少 6 個月。
若符合所有其他資格條件(包括至少連續 6 個月的內分泌療法)，則對最後一次全身性抗癌療程不耐受的病患可被視為符合資格。
不耐受被定義為出現任何與治療相關的第 4 級不良事件，或任何與治療相關的第 2級或第 3 級不良事件，而其對於病患是無法接受的，且即使病患採取標準處理方法，該不良反應仍然持續。必須充分記錄不耐受的原因。
�h 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範，腫瘤有 ER 陽性之紀錄，陽性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)評估有? 1%的腫瘤細胞為染色陽性
必須認定病患適合接受內分泌療法。
�h 腫瘤有當地實驗室評估為 HER2 陰性之紀錄，定義為符合下列其中一組條件：
– HER2 免疫組織化學分析法(IHC)分數為 0 或 1+分
– HER2 IHC 分數為 2+分伴隨螢光、顯色、或銀原位雜交檢測為陰性，表示無 HER2 基因訊號放大
– 依據最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)，HER2/CEP17 比例＜ 2.0
�h 具有最近採集且具代表性的腫瘤組織檢體(亦即留存福馬林固定石蠟包埋組織塊[建議]或 15 至20 片含未染色的新切連續斷面切片)，且附相關去除身分識別的病理報告，並盡可能採集轉移性疾病部位的組織
若無法取得腫瘤組織，病患欲參加試驗將需提供新採集的切片。一般而言，每個組織塊至少建議分為三份粗針切片。
若由於當地法規規定而無法符合上述要求之最低組織數量，在諮詢過醫療監測員(Medical Monitor)後，病患仍可符合資格參與本試驗。
�h 依照 RECIST v1.1 定義的可測量疾病
僅有骨骼疾病的病患必須有至少一處經電腦斷層掃描或磁核共振造影確認的主要溶骨性病灶
曾接受放療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，僅在已治療部位於療法完成後有明確疾病惡化紀錄時，方視為可測量。
�h 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0 至 1
�h 預期剩餘壽命＞ 6 個月
適當器官功能，定義標準如下：
– 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1.5 x 109/L (1500/uL)
– 血小板計數? 100 x 109/L (100,000/uL)
– 天門冬胺酸轉胺?(Aspartate transaminase；AST)和血清丙胺酸轉胺?(Alanine transaminase；ALT) ? 3 倍正常值上限(ULN)
經證實出現肝臟轉移的病患：AST 與 ALT ? 5 倍 ULN
– 血紅素? 90 g/L (9 g/dL)
– 血清膽紅素? 1.5 倍 ULN，以下情況除外：
已知病患患有吉伯特氏症候群：? 3 倍 ULN
– 血清肌酸酐 ? 1.5 倍 ULN，或估計肌酸酐清除率 ? 60 mL/min，依照機構規範計算
�h 國際標準化比值(INR) ＜ 1.5 倍 ULN 和部分凝血?時間(PTT) (或部分凝血活?時間[aPTT]) ＜ 1.5 倍 ULN (正接受抗凝血療法的病患除外)
對於接受Warfarin 之病患，穩定的 INR 需介於 2 到 3 之間。
對於接受肝素的病患，PTT (或 aPTT)需介於 1.5 到 2.5 倍 ULN (或病患開始接受肝素治療前的數值)。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定 INR 介於 2.5 到 3.5 之間。
�h 先前抗癌療法或手術的所有急性毒性作用都已緩解到 NCI CTCAT v5.0 等級? 1 (禿髮、等級?2 之周邊神經病變、或依照試驗主持人判斷未視為病患安全性風險的其他毒性除外)
�h 具生育能力的女性：同意對每個治療組採取如下所述的預防措施：
– 若分配至對照組(醫師選擇的內分泌單一療法)，則女性必須遵守對於所選的內分泌單一療法相關的當地避孕處方指引
– 若分配至 GDC-9545 組：女性必須持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕法，定義如下：
女性必須在治療期間及最後一劑 GDC-9545 給藥後 8 天內維持禁慾，或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法。
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續? 12 個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(亦即移除卵巢、輸卵管和/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如苗勒管發育不全)，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。LHRH 促效劑不是適當的避孕法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者
同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
針對男性：同意對每個治療組採取如下所述的預防措施：
– 若分配至對照組(醫師選擇的內分泌單一療法)，則男性必須遵守對於所選的內分泌單一療法相關的當地避孕處方指引
– 若分配至 GDC-9545 組：男性必須持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，並且不得捐贈精子，如下所述：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑 GDC-9545給藥後 8 天持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
�h 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
�h 願意且能夠使用電子裝置收集 PRO 資料
�h 對於在中國招募延伸期納入的病患：需現為中國大陸、香港或台灣的居民且為華裔

排除條件:
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
�h 先前曾接受雌激素受體抑制劑(SERD)治療，但若隨機分配前至少 28 天終止 Fulvestrant 治療者除外
�h 隨機分配前 28 天內曾接受任何試驗性療法治療
�h 隨機分配前 14 天內曾進行重大手術、化學療法、放射療法或其他抗癌療法
隨機分配前，病患必須已經從任何所致的急性毒性中復原(至等級 1 或更佳)。
排除預期在試驗期間需要進行重大手術者。
�h 篩選前 5 年內有乳癌以外的惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或第 I 期子宮內膜癌除外
�h 晚期、症狀性、內臟擴散而在短期內有危及生命之併發症風險(包括大量未獲得控制的積液[胸膜、心包、腹膜]或肺部淋巴管炎)
�h 已知具有活性、未獲控制或症狀性的 CNS 轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的病患若接受過確定性的局部療法(例如放射療法、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前 2 週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格。
�h 活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
– 篩選時，過去或目前有症狀性心搏徐緩或靜止心率＜ 50 bpm
若靜止心率至少 50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的�猁𣁋_劑或鈣離子通道拮抗劑的病患仍可符合試驗資格。
– 進入試驗前 12 個月內，曾有心絞痛或心肌梗塞病史
– 曾有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第 II - IV 類)或心肌病變紀錄
– 左心室射出率＜ 50%，以多閘道血管攝影掃描或心臟超音波判定
– 使用 Fridericia 公式校正後的 QT 間隔＞ 470 ms、曾有 QT 延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正 QT 間隔延長或多型性心室心搏過速病史
– 過去或目前有 ECG 異常並經主持人判斷為臨床重大情況，包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞、病竇症候群、長 QT 症候群或有證據顯示先前發生心肌梗塞
– 有心室節律失常的病史或心室節律失常的風險因子，如結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、左心室肥大)、冠狀動脈心臟病(症狀性或診斷檢測證實缺血)、臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)，或長 QT 症候群的家族病史
�h 已知臨床上有符合 Child-Pugh 第 B 或 C 級肝臟疾病，包括活動性病毒或其他肝炎病毒(例如Ｂ型肝炎或 C 型肝炎)的重大病史；目前有酒精濫用或肝硬化
�h 已知有 HIV 感染
�h 有活性發炎性腸病、慢性腹瀉、短腸症候群、或重大上腸胃(GI)手術包括胃切除手術、或可能影響腸道吸收者
�h 隨機分配前 14 天內曾有需要口服或 IV 注射抗生素之嚴重感染
�h 任何嚴重的醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，經試驗主持人判斷會使病患無法安全參與及完成本試驗
�h 已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或具過敏性反應
�h 對於停經前/更年期病患或男性病患：已知對 LHRH 促效劑過敏
�h 在試驗期間或在最後一劑 GDC-9545 給藥後 8 天內，或在醫師選擇的內分泌單一治療的最後
一次給藥後，根據當地處方指引規範的時間內懷孕、哺乳、或意圖懷孕者
具生育能力女性在開始試驗治療前 7 天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗計畫聯絡資訊

朱韻如 (02)2544-6672

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數15-30 人，全球人數300 人

試驗目的

主要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組接受pembrolizumab併用lenvatinib的客觀反應率(ORR)。(患有GBM的受試者，將根據神經腫瘤反應評估(RANO)標準評估其反應；所有對RECIST 1.1評估的進一步參考均適用於除了GBM以外的所有組別。)
2. 依不良事件(AE)比例評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib治療的安全性和耐受性。
次要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1 (GBM則根據RANO)評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)和無惡化存活期(PFS)。
2. 評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的整體存活期(OS)。
3. 了解每個腫瘤組別的受試者，在併用pembrolizumab治療情況下的lenvatinib族群藥物動力學(PK)。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

樂衛瑪R膠囊/LenvimaR capsules
吉舒達R注射劑/KeytrudaR injection

主成分,劑型,劑量

Lenvatinib mesilate
Pembrolizumab
,膠囊劑
注射劑
,4 mg或10 mg/capsule
100 mg/4 mL/vial

宣稱適應症

復發性/難治性三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤或膽道癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

客觀反應(OR)、完全反應(CR)或部分反應(PR)。
不良事件(AE)
由於AE導致的治療停止

主要納入/排除條件
若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤或膽道癌)，您或許能夠參加本試驗。
您可能會基於一些原因而無法參與本試驗。試驗醫師或人員將與您討論此部分。

試驗計畫聯絡資訊

黃韻靜 (02)6631-6167

陳伊婷 (02)6631-6158

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數20 人，全球人數600 人

試驗目的

主要目標：
在Hormone receptor (HR) 陽性、HER2 低表現（IHC 2+/ISH- 和 IHC 1+）族群中，由盲性中央獨立審查委員會(BICR) 以progression-free survival (PFS) 評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd)相較於試驗主持人選擇的化療之療效

次要目標：
關鍵次要目標為：
(1) 在 HR陽性、HER2 低表現族群中，以 overall survival (OS) 評估 T-DXd 相較於試驗主持人選擇的化療之療效
(2) 在意圖治療 (ITT) 族群（HER2 IHC ＞0 ＜1+ 和HER2 低表現）中，由 BICR 以 PFS 和 OS 評估 T-DXd 相較於試驗主持人選擇的化療之療效

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (ENHERTUR)

主成分,劑型,劑量

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a、T-DXd或AZD4552)
,凍晶注射劑
,20 mg/mL

宣稱適應症

在乳癌轉移情況下已接受內分泌療法仍疾病惡化的HER2低表現、荷爾蒙受體陽性患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

由盲性中央獨立審查委員會 (BICR) 根據 RECIST 1.1，評估 HR陽性、HER2 低表現族群的 PFS

主要納入/排除條件
納入條件：
1. 男性或女性患者：
(a) ?18 歲–適用於除日本以外的所有參與試驗的國家，
(b) ?20 歲–僅適用於日本
(台灣須年滿 20歲 )
2. 具病理學紀錄符合下列條件的乳癌：
(a) 晚期或轉移性
(b) 曾有 HER2 低表現或陰性表現的病史，定義為經驗證的檢測結果顯示 IHC 2+/ISH- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）或 IHC 0（ISH- 或未經檢測）
(c) 曾有 HER2 低表現或 HER2 IHC 0 表現病史的患者，必須分別經中央實驗室檢測確認為 HER2 低表現或 HER2 IHC ＞0 ＜1+表現。若當地 HER2 結果未經中央實驗室結果確認（即，必須以最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 低表現且中央實驗室檢測顯示為 HER2 低表現，或最近一次當地 HER2 檢測顯示為 HER2 IHC 0且中央實驗室檢測顯示為 HER2 IHC ＞0 ＜1+），該患者將不符合參與試驗的資格。
o 若患者曾有多筆病史/當地 HER2 結果，則將採用最近一次的結果與中央實驗室 HER2 結果進行比較，以確認是否符合資格。
o 用於與中央實驗室 HER2 結果比較的最近一次病史/當地 HER2 結果必須為來自轉移性疾病或更晚的檢測。
o 若最近一次當地 HER2 檢測僅將患者的腫瘤歸類為 HER2 陰性（無 IHC 狀態結果），則將由中央實驗室檢測結果決定是否符合資格。
(d) 依據 ASCO/CAP 指引，以前從未記錄為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH +）。
(e) 在轉移情況下，根據 ASCO/CAP 指引記錄證實為 HR陽性（ER 和/或 PgR 陽性 [ER 或 PgR ?1%]）。若病患在轉移性疾病後有多筆 ER/PgR 結果，則將使用最近一次的檢測結果來確認是否符合資格。
3. 必須具有足夠的腫瘤組織檢體供中央實驗室進行HER2評估和其他探索性生物標記分析，並且為在轉移性疾病或更晚時期取得的必要性福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤檢體，以 FFPE 蠟塊為優；需要在隨機分配前、轉移性疾病發生時或之後最新採集且符合計畫書之組織要求的腫瘤檢體。若無既存檢體可用，則可接受新取得的切片檢體。。
4. ECOG 體能狀態為 0 或 1
5. 在開始接受試驗治療前的最後一項全身性療法期間或之後，有放射學或客觀證據確認疾病惡化
6. 必須針對轉移性疾病而於先前接受至少2 線內分泌療法搭配或未搭配標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K抑制劑）後仍疾病惡化。請注意：
- 用於治療轉移性疾病的單一抗 CDK4/6 療法可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法開始後24個月內發生疾病惡化可計為1線治療
- 輔助性內分泌療法完成後發生任何惡化將不被計為1線治療
- 給藥時間的變更、或終止/重新開始相同的藥物治療、或在無惡化情形下，於內分泌療法中增加標靶治療（例如，在當前的芳香?抑制劑療程中增加 CDK4/6），將不單獨視為1線療法。
7. 未曾針對晚期或轉移性乳癌而接受化療。在前導性或輔助性療程情況下接受過化療的患者，若其無疾病間隔期 (定義為自全身性化療完成至確診晚期或轉移性疾病) ＞12 個月則符合受試資格
8. 篩選時的平均生存期 ?12 週
9. 至少有 1 個先前未接受輻射的病灶，並能夠準確重覆以電腦斷層掃描 (CT) 或磁振造影 (MRI)測量，病灶在基準期時準確測量的最長直徑 ?10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸必須為 ?15 mm），或
患有可使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的不可測量、純骨骼疾病。在沒有上述定義的可測量疾病之情況下，可接受使用 CT 或 MRI 或 X 光檢查評估的溶骨性或混合型溶骨性病灶；在沒有可測量疾病的情況下只患有硬化性/成骨性骨骼病灶的患者則不符合資格。
10. 隨機分配前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ?50%
11. 隨機分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能：
(a) 血紅素 ?9 g/dL。註：需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ?9 g/dL 的患者，則不符合資格。（不允許在篩選評估前 1 週內紅血球輸血）
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ?1500/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球聚落刺激因子 [G-CSF]）
(c) 血小板計數 ?100000/mm3。（不允許在篩選評估前 1 週內輸注血小板）
(d) 基準期時，若無肝轉移，總膽紅素 (TBL) ?1.5 倍正常值上限 (ULN)；或若紀錄患有吉伯特氏症候群（非結合性膽紅素血症）或肝轉移，總膽紅素 (TBL) ＜3 倍 ULN。
(e) 丙胺酸轉胺? (ALT) 和天門冬胺酸轉胺? (AST) ?3 倍 ULN，對肝轉移患者則為 ＜5 倍 ULN。
(f) 血清白蛋白 ?2.5 g/dL
(g) 肌酸酐清除率 ?30 mL/min（使用 Cockcroft and Gault 公式計算）
Cockcroft-Gault 公式:
肌酸酐清除率(CLcr) (mL/min) ={ [140 – 年齡 (年)] × 體重 (公斤) }/ [72 × 血清肌酸酐 (mg/dL )] {× 0.85 用於女性}
(h) 國際標準化比值 (INR)或凝血?原時間 (PT) 以及部分凝血?或部份凝血活?時間(aPTT)其一 ?1.5 倍 ULN
12. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義為：
(a) 重大手術：?4 週
(b) 放射療法，包括對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為 ?2 週）。
(c) 荷爾蒙治療：?3 週 (?2週或5個半衰期，小分子標靶藥物以較長者為準)
(d) 以抗體為主的抗癌療法：?4 週，但 kappa-B 型細胞核因子配體之受體活化蛋白(RANKL) 的抑制劑除外（例如，用於治療骨轉移引起併發症的 denosumab）
(e) 氯化奎寧/羥氯奎寧：?14天
13. 有停經後狀態的證據，或具有生育能力的女性且與未絕育男性伴侶有性行為，其血清懷孕檢測為陰性。對於具有生育能力的女性，在篩選回診時的血清懷孕檢測結果必須為陰性（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素 (β-HCG) 懷孕檢測。若在無其他醫療因素下女性無月經達 12 個月，將視為停經。適用於以下特定年齡之要求：
女性年齡 ?50歲，若在停止外源性荷爾蒙治療後，無月經達 12 個月或更長的時間，並且其黃體激素 (LH) 和濾泡刺激素 (FSH) 的濃度在停經後數值範圍內，則視為停經後婦女。
年齡 ?50 歲的女性，若停止所有外源性荷爾蒙治療、接受放射誘導卵巢切除術且上一次經期時間 ＞1 年前、接受化療誘導停經且自上一次經期時間間隔 ＞1 年，或接受手術絕育（雙側卵巢切除術或子宮切除術）後已無月經達 12 個月以上，則視為停經。
14. 具有生育能力之女性患者且與未絕育的男性伴侶有性行為，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意持續至接受最後一劑試驗治療後 7 個月內都使用此類預防措施。並非所有避孕方法都是高度有效。女性患者在進行試驗治療時以及在最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。在試驗治療期間和藥物清除期（7 個月）內不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。
15. 未絕育男性患者與具有生育能力的女性伴侶有性行為，必須從篩選至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內使用含有殺精劑的保險套。在試驗治療期間和藥物清除期間不進行性行為是可接受的做法；但週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法，均為不可接受的避孕方法。強烈建議男性患者的女性伴侶在此期間也使用至少一種計畫書列表的高度有效避孕方法。此外，男性病患在試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或捐贈精子。
16. 從篩選開始、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，女性患者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。

排除條件：
1. 不符合試驗主持人選擇的化療組中所有治療選項的資格
2. 具未受控制的併發疾病，包含但不限於進行中或具活性的感染症、未受控制或重大的心血管疾病、伴隨腹瀉的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況導致可能限制受試者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發不良事件的風險或影響受試者提供書面知情同意書的能力。
3. 未受控制或重大的心血管疾病包括以下任何一項：
(a) 患者在隨機分配前 6 個月內有心肌梗塞病史或症狀性的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（美國紐約心臟協會 [NYHA] 分類第 II 級至 IV 級）。在篩選期的肌鈣蛋白濃度高於ULN(依製造商定義)且沒有任何心肌梗塞相關症狀的患者，應於納入前諮詢心臟科醫師，以排除心肌梗塞之狀況
(b) 未受控制的高血壓
(c) 未受控制和/或臨床上嚴重的心律不整
(d) 根據篩選時三重複 12 導程心電圖 (ECG) 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔 (QTcF) 延長為 ＞470 ms（女性）或 ＞450 ms（男性）
4. 曾有（非傳染性）間質性肺病/肺炎病史、目前患有間質性肺病/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似間質性肺病/肺炎。
5. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的患者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
6. 特定肺部併發的臨床重大疾病，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（即試驗納入前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、嚴重肋膜積水等），以及任何影響肺部的自身免疫性、結締組織或發炎疾病（例如，類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等）和/或先前接受肺切除手術。
7. 患有需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物的未受控制感染症
8. 患有脊髓壓迫症或臨床具活性之中樞神經系統轉移，其定義為未治療且有症狀，或需要皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制相關症狀。患有臨床無活性之腦轉移的受試者可納入本試驗。患有已治療、不再有症狀的腦轉移且不需接受皮質類固醇或抗癲癇藥物的受試者，若其已自放射治療的急性毒性作用中康復，則可納入本試驗。全腦放射治療結束後至少須間隔兩週方可納入試驗。
9. 活性先天免疫缺乏症、已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染，或活性 B 型或 C 型肝炎感染。C 型肝炎抗體陽性的患者，只有在聚合?連鎖反應呈 HCV RNA 陰性時才符合資格。若依當地法規或人體研究倫理審查委員會 (IRB)/獨立倫理委員會 (IEC) 要求，受試者應在隨機分配前進行 HIV 檢測。
10. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗。註：若患者納入後，則在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
11. 患有先前抗癌治療未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?1 級或基準值的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗委託者試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性的患者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格(例如：第 2 級化療誘導的神經病變)。
12. 任何同步用於癌症治療的化療、試驗性產品 (IP)、生物療法或荷爾蒙療法。
13. 懷孕或正在哺餵母乳的女性患者。
14. 曾對藥物成分、藥品中的非活性成分或對其他單株抗體產生嚴重過敏性反應
15. 過去 3 年內曾患有其他原發性惡性腫瘤，但充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的原位疾病、其他已治癒的實體腫瘤，或對側乳癌除外。
16. 曾使用抗 HER2 療法治療
17. 曾使用含有 exatecan 衍生物之抗體藥物複合體進行治療，該等 exatecan 衍生物屬於拓撲異構? I 抑制劑
18. 先前已接受其他 trastuzumab deruxtecan 臨床試驗，無論被分配的治療組別

試驗計畫聯絡資訊

陳瑩真 0937-008-620

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數50 人，全球人數850 人

試驗目的

主要目標
安全性導入第1 部分：
確認第2 部分中alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的建議劑量。
雙盲、隨機分配、安慰劑對照第2 部分：
探討帶有PIK3CA 突變、HER2 陽性的晚期乳癌成人患者接受alpelisib 併用
trastuzumab 及pertuzumab，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，是否能夠延長PFS。

次要目標
安全性導入第1 部分
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的安全性和耐受性
‧ 探討alpelisib 與trastuzumab 及pertuzumab 併用時的暴露量
雙盲、隨機分配、安慰劑對照第2 部分：
‧ 探討帶有PIK3CA 突變、HER2 陽性的晚期乳癌成人患者接受alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，是否能夠延長OS。
‧ 評估安全性及耐受性
‧ 評估其他療效參數
‧ 探討alpelisib 與trastuzumab 及pertuzumab 併用時的暴露量
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab 的患者自評結果
‧ 評估alpelisib 治療時，以循環腫瘤DNA (ctDNA) 測得的基準點PIK3CA 突變狀態與PFS 之間的關聯
‧ 評估alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab ，相較於安慰劑併用trastuzumab 及pertuzumab，美東癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態的惡化時間

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

alpelisib (BYL719)

主成分,劑型,劑量

alpelisib (BYL719)
,film-coated tablet
,50mg, 200mg

宣稱適應症

PIK3CA 突變HER2 陽性的晚期乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

第 1 部分：安全性導入部分
在安全性導入部分，主要評估指標為治療開始後6 週內，與alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 相關的每個劑量濃度劑量限制毒性(DLT) 發生率。
第 2 部分：雙盲、隨機分配、安慰劑對照
隨機分配部分的主要評估指標(主要被估量的變項屬性；請見2.1 節) 為無惡化存活期。
統計模型、假設及分析方法
第 1 部分：安全性導入部分
合併療法的劑量遞減，將依據適應性BLRM 加上EWOC 準則，直到達到alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的隨機分配部分建議劑量。將依據試驗治療前兩個療程(42 天) 的DLT 資料(即是否發生DLT)，採用合併療法的10 參數貝氏邏輯迴歸分析模型(BLRM)，以建立alpelisib 併用trastuzumab 及pertuzumab 的劑量–毒性關係模型。
第 2 部分：雙盲、隨機分配、安慰劑對照
在隨機分配部分，主要療效分析為比較兩治療組的PFS，採整體單側顯著水準2.5% 的分層對數秩檢定。
將假設 PFS 的比例風險模型，檢定下列統計假設，以探討主要療效目標：
H01: θ1 ? 0 相對於Ha1: θ1 ＜ 0
θ1 為PFS 的對數危險比(alpelisib + trastuzumab + pertuzumab 治療組相對於placebo + trastuzumab + pertuzumab 治療組)。
PFS 的主要療效指標分析(主要被估量的變項屬性；請見2.1 節) 將使用全分析資料集(FAS)，在群集逐次設計的期中檢視和最終檢視時，依據患者隨機分配的治療組及分層(依IRT 取得的隨機分配因子而分層) 進行。將使用Kaplan-Meier 方法估計PFS。將依照治療組別，列出PFS 中位數及95% 信賴區間。將使用分層Cox 迴歸模型估計PFS 危險比，以及95% 信賴區間。

主要納入/排除條件
重要納入條件
‧ 受試者經組織學檢驗證實患有HER2 陽性晚期(局部無法手術切除或已轉移) 的乳癌。
‧ 受試者在試驗前接受過紫杉醇(docetaxel、paclitaxel、nab-paclitaxel) 併用trastuzumab 及pertuzumab 誘導治療，不超過6 個療程。使用紫杉醇治療至少4 個療程後，如果因毒性而停藥，則允許納入。
‧ 受試者的ECOG 體能狀態為0 分或1分
‧ 受試者有適當的骨髓及器官功能
‧ 僅適用於第2 部分：依諾華指定的中央實驗室判定，受試者在納入試驗前，腫瘤組織帶有PIK3CA 突變。
重要排除條件
‧ 受試者在篩選時患有發炎性乳癌。
‧ 受試者在試驗前的誘導治療中，尚未接受第一劑alpelisib (或第2 部分的安慰劑) 之前，已有疾病惡化的證據
‧ 確診罹患第一型糖尿病或依據空腹血漿葡萄糖(FPG) 及糖化血色素(HbA1c) 判斷，控制不良的第二型糖尿病(請見納入條件7)。
‧ 受試者已知在篩選前1 年內曾發生急性胰臟炎，或曾有慢性胰臟炎的病史
‧ 受試者患有具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或最近發生心臟事件

試驗計畫聯絡資訊

蔡冠威 (02)2322-7715

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 1:2；2:10 人，全球人數548 人

試驗目的

主要目的：
評估RCN3028 的療效。
次要目的：
評估RCN3028 的療效及安全性。

試驗階段分級

Phase Ⅱ

藥品名稱

RCN3028

主成分,劑型,劑量

Risperidone,口服膠囊劑,0.4或0.8

宣稱適應症

Moderate to Severe Vasomotor Symptoms

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

1. 共同主要指標：
(1) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)頻率自基準期至第4 週的平均變化值。
(2) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)頻率自基準期至第12 週的平均變化值。
(3) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)嚴重度自基準期至第4 週的平均變化值。
(4) 中度至重度血管舒縮症狀(VMS)嚴重度自基準期至第12 週的平均變化值。
2. 次要評估指標：
評估RCN3028 的療效及安全性。將評估下列指標：
(1) 每週加權嚴重度分數自基準期起的變化。
(2) 自基準期起輕度、中度、及重度熱潮紅的次數的變化。
(3) 自基準期起因為熱潮紅而夜醒的次數的變化。
(4) 更年期專用生活品質問卷。
(5) 50%、75%、及100%反應者比率(自基準期起中度及重度熱潮紅次數降低至少
50%、至少75%、及100%的受試者)。
(6) 至療效發生所需時間(熱潮紅降低50%，連續至少3 天)。
(7) 受試者及醫師的整體評估。
(8) 安全性特性。

主要納入/排除條件
納入條件：
欲納入試驗的受試者必須符合下列所有條件：
1. 女性乳癌患者(年齡20歲或以上)，在基準期時已完成化學治療及放射線治療，並使用固定劑量的tamoxifen或芳香酶抑制劑(AIs)至少8週，且在整個試驗期間將持續接受相同治療及藥物劑量。
2. 在基準期時，已有記錄顯示每日平均出現7次或更多次(平均數)的中度至重度血管舒縮症狀 ，或每週50次中度至重度熱潮紅症狀。
3. 在基準期的血液、肝、腎臟功能符合以下定義：
• 血液：
- 絕對嗜中性白血球數>1,500/mm3
- 血小板數>100,000/mm3
• 肝臟：
- 麩胺酸草酸轉胺脢/丙酮酸轉胺脢≤3倍的正常值上限
- 總膽色素≤1.5倍的正常值上限
• 腎臟：
- 肌酸酐≤1.5倍的正常值上限
4. 日常體能狀態(以美國東岸癌症臨床研究合作組織的評分依據)≤ 1。
5. 能夠理解且遵循試驗主持人的說明指示，包含完成計畫書中所描述的試驗流程(例如：血管舒縮症狀(VMS)紀錄日誌)。
6. 有能力且願意提供書面的受試者同意書。

排除條件：
受試者若符合以下任一項條件者將不符合試驗參與資格：
1. 正在懷孕中或哺育中的受試者。
2. 具有生育能力、但沒有意願在試驗期間使用有效的避孕方式且持續至試驗結束後至少1週的女性受試者。
3. 患有多重原發性癌症的受試者(但已完全切除的基底細胞癌、第一期鱗狀細胞癌、原位癌、黏膜內上皮癌或淺層膀胱癌，或患者已經至少5年沒有復發的任何其他癌症病史除外)。
4. 受試者患有無法以手術切除的乳癌(第IIIB、IIIC、IV期)。
5. 受試者有心肌梗塞、鬱血性心臟衰竭、缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、間質性肺病之病史。
6. 基準期時的收縮壓超出100到150 mmHg的範圍、舒張壓超出60到90 mmHg之間範圍、以及/或心跳速率每分鐘超出50到100 次的受試者。
7. 在篩選期前30天內接受過低血壓治療的受試者。
8. 在基準期時有無法控制的高血糖症狀且糖化血色素(HbA1c) ≥ 7%的受試者。
9. 在隨機分配前6個月內，曾發生諸如急性心肌梗塞或中風等嚴重疾病。
10. 有帕金森氏症病史的受試者。
11. 在篩選期前30天內服用risperidone的受試者。
12. 在篩選回診前30天內參與另一項臨床試驗並接受試驗性藥物的受試者。
13. 已知曾對試驗藥物內成分發生過敏反應、過敏症或臨床顯著不耐受性的受試者。
14. 依據試驗主持人之判斷目前有藥物或酒精濫用問題的受試者。
15. 經試驗主持人判定在藥物遵從度或依循約定時間回診的配合度方面無法被信賴、或是依據試驗主持人之判斷不適合納入試驗的受試者。
16. 在篩選期前4週內使用選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)的受試者。
17. 在基準期前2週內使用包括黑升麻、黃豆、植物性雌激素等中草藥或營養補充品、或已知對更年期症狀有療效的成藥的受試者。
18. 患有嚴重、不穩定、或臨床上顯著的生理或心理疾病，且試驗主持人認為該疾病不適合參與試驗的受試者。

試驗計畫聯絡資訊

羅逸倩 (02)2657-7777 #2522

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數120 人，全球人數120 人