臨床實驗

試驗目的

本試驗的目的，在於瞭解新的試驗用藥 SAR408701 對於您的疾病是否具有顯著活性。也將確認與使用 SAR408701 相關的副作用。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

SAR408701

主成分,劑型,劑量

SAR408701Vial125mg/25mL solution

宣稱適應症

如轉移性乳癌
(mBC) 和胰腺癌 (PAC)

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

評估 SAR408701 在 mBC 和 mPAC
中的抗腫瘤活性

主要納入/排除條件
1. 納入條件：
只有符合以下所有條件的受試者，才有資格納入試驗：
年齡
1) 受試者在簽署受試者同意書時，必須至少年滿 18 歲 (臺灣地區需年滿20歲)。
受試者類型和疾病特徵
2) 受試者具有至少一處可依據 RECIST 第 1.1 版條件測量、且未曾接受放療的病灶（即：可接受先前接受放療部位的新發生病灶）。該病灶依據電腦斷層 (CT)（首選）或磁振造影 (MRI) 掃描的最長直徑必須大於或等於 (≥) 10 毫米（但淋巴結必須為短軸大於或等於 (≥) 15 毫米）。
3) 受試者的美國東岸癌症臨床研究組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 至 1。
4) 有轉移性疾病的證據。
A 組：mBC
5) 經組織學或細胞學診斷患有乳癌。
6) 依據預先中央評估證實，在轉移性部位（包括遠端淋巴結）的留存或新鮮腫瘤檢體（強制性）中，CEACAM5的表現在至少 50% 腫瘤細胞量的 IHC 檢測強度大於或等於 (≥) 2+。必須提供至少 5 片厚度為 4 至 5 微米的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織新鮮切片。可接受以 FFPE 組織塊方式處理的細胞採樣（例如：取自肋膜積液）。如果可取得的材料較少，在與試驗委託者討論後，試驗委託者可能會評估及確認可用材料足以進行關鍵評估，則該受試者仍可被視為符合資格。
7) 針對局部復發或轉移性腫瘤，曾為非-TNBC 腫瘤類型接受至少 2 項細胞毒性化療療程，或曾為 TNBC 腫瘤類型接受至少 1 項細胞毒性化療療程，但未超過 4 項細胞毒性化療療程。
8) 非-TNBC 腫瘤類型（原發性診斷或轉移性部位）受試者的定義，為任何雌激素受體 (ER) 和/或黃體素受體陽性（IHC 腫瘤染色大於或等於 (≥) 1%）和/或 HER2 陽性（IHC [3+] 或 IHC [2+]，且依據單探針平均人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 拷貝數大於或等於 (≥) 6.0 訊號/細胞，或雙探針 HER2/染色體計數探針 17 (CEP17) 比例大於或等於 (≥) 2.0，及平均 HER2 拷貝數大於或等於 (≥) 4.0 訊號/細胞，顯示原位雜交[ISH] 陽性）的疾病狀態。受試者必須不再符合荷爾蒙療法或 HER2-標靶治療的資格。
9) TNBC 腫瘤類型（原發性診斷或轉移性部位）受試者的定義，為 ER/黃體素受體陰性（IHC 腫瘤染色小於 (<) 1%）和 HER2 非過度表現（IHC (0, 1+)，或依據單探針平均 HER2 拷貝數小於 (<) 4.0 訊號/細胞，或雙探針 HER2/CEP17 比例小於 (<) 2.0，及平均 HER2 拷貝數小於 (<) 4.0 訊號/細胞，顯示 ISH 陰性）。
附註：
1. 如果受試者在完成輔助性/前導性化療後 6 個月內惡化/復發，則將該治療視為轉移性/復發性疾病的一項先前化療。
2. 允許先前曾接受不包含細胞毒性藥物的荷爾蒙、生物製劑（例如：bevacizumab）或免疫療法，且不計為一線療法。
3. 晚期/轉移性疾病的一線化療，係指含有至少 1 種細胞毒性化療藥物、且因惡化而停藥的抗癌療程。如果因為非疾病惡化的原因而中止細胞毒性化療療程，則該療程將不被計入「先前的化療線數」，除非此療程在至少 2 個治療週期後中止。
B 組：mPAC
10) 經確診患有胰管腺癌。
11) 依據預先中央評估的IHC檢測證實，在留存腫瘤檢體（或者若無法取得，可提供新鮮切片檢體）中，有至少 50% 腫瘤細胞量的 CEACAM5 的表現強度大於或等於 (≥) 2+。必須提供至少 5 片、厚度為 4 至 5 微米的 FFPE 腫瘤組織新鮮切片。可接受以 FFPE 組織塊方式處理的細胞採樣（例如：取自肋膜積液）。如果可取得的材料較少，在與試驗委託者討論後，試驗委託者可能會評估及確認可用材料足以進行關鍵評估，則該受試者仍可被視為符合資格。
12) 針對局部晚期/轉移性疾病，在先前接受包括 gemcitabine (或在完成 gemcitabine 輔助療法後 6 個月內復發） 或含 5-fluorouracil 療程（包括 capecitabine）的至少 1 線全身性化療後，記錄有放射學上的惡化或記錄有耐受不佳，但不超過 2 線化療。

性別
13) 所有（男性和女性）
男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地對於參與臨床研究者之避孕方法的規範。
a) 男性受試者
男性參與者若同意在介入期內、及最後一劑試驗介入後至少 4 個月內遵循下列規定，則有資格參與：
• 避免捐精
加上以下任一項：
• 避免發生異性或同性間的性行為（如果這是其偏好且平常採行的生活型態；即長期且持續的禁慾），並同意持續禁慾
或
• 必須同意使用避孕法/屏障法，詳述如下
- 在從事射精至他人的任何活動時，同意使用男性保險套
b) 女性受試者
• 女性受試者如未懷孕或未哺乳，並至少符合下列其中一項條件，則有資格參加研究：
- 並非具生育能力女性 (WOCBP)
或
- 為 WOCBP，且同意在介入期內和最後一劑試驗介入後至少 7 個月內使用一種高度有效（每年失敗率低於 (<) 1%）、且最好為低使用者依賴性的避孕方法，如試驗計畫書附錄 4 所述，且同意在此期間不捐贈卵子（卵、卵細胞）用於生殖目的。
- WOCBP 在第一劑試驗介入前的高靈敏度懷孕檢測結果必須為陰性（當地法規要求的尿液或血清檢測）。
• 有關試驗介入期間和之後懷孕檢測的額外要求，請參閱試驗計畫書附錄 4（第 10.4 節）。
• 試驗主持人必須負責回顧病史、月經史和近期的性行為，以降低納入發生未偵測之早期懷孕女性的風險。
受試者同意書
能夠依照本試驗計畫書所述提供已簽署的知情同意書，包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中列出的要求和限制。

2. 排除條件：
如受試者符合下列任何條件，將被排除在試驗之外：
醫療病況
1. 有必須合併使用由細胞色素 P450 (CYP450) 代謝之治療範圍狹窄藥物（請參閱附錄 10；第 10.10 節）的醫療狀況，且該藥物無法降低劑量。
2. 有需要合併使用 CYP3A 強效抑制劑的醫療狀況（請參閱附錄 10；第 10.10 節），除非該藥物可在第一次給予試驗介入前至少 2 週停用。
3. 預期壽命少於 3 個月。
4. 未治療的腦部轉移，或有腦膜疾病病史。若符合下列條件，患有先前曾接受治療之腦部轉移的受試者可參與試驗：
- 病情穩定（即：給予第一劑試驗治療前至少 4 週內依據造影並無惡化證據，且任何神經症狀均已恢復至基礎期程度）；
- 並無新增或增大之腦部轉移的證據；
- 且在第一劑試驗介入前 3 週內，受試者不需要以任何全身性皮質類固醇治療腦部轉移。
5. 有包括任何重度醫療病況在內的重大共同疾病，依試驗主持人或試驗委託者的觀點，有可能對受試者參與試驗或結果判讀造成不良影響。
6. 除在本試驗中接受治療者之外，過去 3 年內有侵襲性惡性腫瘤病史，但已切除/消融的基底或鱗狀細胞皮膚癌或子宮頸原位癌，或其他經認定透過局部治療治癒的局部腫瘤除外。
7. 已知曾患有後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病，或已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 疾病而需要抗反轉錄病毒治療，或患有活動性 A、B 型（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性或 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 檢查結果高於檢測的偵測下限，而被判定為陽性）或 C 型（定義為 C 型肝炎抗體檢測結果已知為陽性，且定量 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 檢測結果已知高於檢測的偵測下限）肝炎感染。篩選時，HIV 血清學檢測將僅為在德國試驗單位招募的受試者進行，或在依據當地要求必須強制進行的任何國家進行。
8. 任何先前的治療相關毒性未緩解至依據 NCI CTCAE 第 5.0 版的低於 (<) 第 2 級，但不包括掉髮、白斑，或以荷爾蒙替代療法 (HRT) 控制的活動性甲狀腺炎。
9. 患有未緩解的角膜疾病，或先前患有由眼科醫師認為會增加藥物誘發角膜病變之風險的任何角膜疾病。
10. 配戴隱形眼鏡。如果受試者配戴隱形眼鏡且不願意在接受試驗介入期間停止配戴，將予以排除。
既往/合併治療
11. 同時接受任何其他抗癌療法。
12. 在給予第一劑試驗介入之前，對於先前的抗癌療法（化療、標靶治療、免疫療法和放射療法，或任何試驗性治療）進行的廓清期未滿 3 週或未滿 5 個半衰期，以較短者為準。
13. 先前曾接受目標作用於 CEACAM5 的任何療法。
14. 先前曾接受 maytansinoid DM4 治療（抗體藥物複合體 (ADC)）。
15. 給予第一劑試驗介入前 3 週內曾接受任何重大手術。
既往/同期臨床研究經驗
E 16. 先前曾納入本試驗，或者目前參與涉及試驗性研究治療的任何其他臨床試驗或任何其他類型的醫療研究。
診斷評估
17. 腎功能不佳，定義為血清肌酸酐大於 (>) 1.5 × 正常值上限 (ULN)，或 1.0 至 1.5 × ULN 且使用腎病飲食調整 (MDRD) 公式估計的腎絲球過濾率估計值 (eGFR) 小於 (<) 60 毫升/分鐘/1.73 平方公尺。
18. 肝功能不佳，定義為總膽紅素大於 (>) 1.5 × ULN（但允許 Gilbert 氏症候群受試者的總膽紅素小於或等於 (≤) 3.0 × ULN，且直接膽紅素小於或等於 (≤) 1.5 × ULN）。
19. 肝功能不佳，定義為天門冬胺酸 (AST)、丙胺酸轉胺酶 (ALT) 或鹼性磷酸酶 (AP) 大於 (>) 2.5 × ULN，但允許肝臟轉移受試者的 AST、ALT 或 AP 小於或等於 (≤) 5 × ULN，或允許骨骼轉移受試者的 AP 小於或等於 (≤) 5 × ULN。
20. 骨髓功能不佳，定義為嗜中性白血球小於 (<) 1.5 × 109/升，或血小板計數小於 (<) 100 × 109/升，或血紅素小於 (<) 9 克/分升（篩選前 2 週內不可輸注血液和血液製劑）。
其他排除
21. 因監管或法律命令而被收容於機構的個體；囚犯或依法被收容的受試者。
22. 因任何國家相關特定法規，而使受試者無法參加本試驗 - 有關國家特定要求，請參閱試驗計畫書。
23. 根據試驗醫師的判斷，受試者不適合參與試驗，不論原因為何，包括醫療或臨床病況，或受試者有不遵守試驗程序的風險。
24. 受試者為臨床試驗機構的員工，或與執行試驗直接相關的其他人員，或這些人員的直系親屬（請參閱國際醫藥法規協和會 (ICH) - 藥品優良臨床試驗規範 (GCP) 條例 E6 第 1.61 節）。
25. 在試驗執行/期間有可能引起倫理考量的任何特定情況。
26. 對於任何試驗介入或其成分過敏，或者曾經發生藥物或其他過敏，而使試驗主持人認為無法參與試驗。
試驗計畫聯絡資訊

陳怡伶 (02)2176-5731

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數6 人，全球人數64 人

試驗目的

主要目標：
透過評估全分析集 (FAS) 中所有受試者的無惡化存活期 (PFS)，證明 AZD9833+ palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。

次要目標：
(1) 透過評估 FAS 中的整體存活期 (OS)，證明 AZD9833 + palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。
(2) 透過評估 FAS 中的下一線治療之無惡化存活期 (PFS2)，證明 AZD9833 + palbociclib較優於 anastrozole + palbociclib。
(3) 透過評估 FAS 中的客觀反應率 (ORR)，證明 AZD9833 + palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。
(4) 透過評估評估 FAS 中所有受試者的反應持續時間 (DoR)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於anastrozole + palbociclib 的療效。
(5) 透過評估 FAS 中所有受試者的 24 週臨床受益率 (CBR24)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(6) 透過評估 FAS 中所有受試者開始化療時間 (Time to chemotherapy)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(7) 透過評估 FAS 中所有受試者的開始第一項後續療法或死亡時間 (TFST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(8) 透過評估FAS中所有受試者的開始第二項後續療法或死亡時間 (TSST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(9) 依試驗計畫書服用至少一次 AZD9833、且可提供至少一份可偵測藥物動力學 (PK) 濃度的所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib穩定狀態時的 PK 值。
(10) 使用歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 - 核心問卷 (EORTC QLQ-C30) 和歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 – 乳癌單元 (EORTC QLQ-BR45) 問卷，針對 FAS 中所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 治療受試者的疾病相關症狀、功能和健康相關生活品質。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

AZD9833
ArimidexR
IbranceR

主成分,劑型,劑量

AZD9833         錠劑   25 mg、75 mg
Anastrozole     錠劑   1 mg
Palbociclib       錠劑   75mg、100 mg、125 mg

宣稱適應症

未曾接受任何全身性治療之雌激素受體陽性(ER+)、人類表皮生長因子受體 2 陰性(HER2-)晚期乳癌患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

PFS 的危險比 (HR)。PFS 的定義為：自隨機分配起，直到由當地試驗中心的試驗主持人依照 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡所經過的時間。

主要納入/排除條件
1. 納入條件：
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
知情同意
1 能夠按試驗計畫書提供已簽署的受試者同意書，其中包含能遵從本受試者同意書 (ICF) 及試驗計畫書所列的要求與限制。
2 在進行任何試驗特定活動之前，有親自簽署並註明日期的知情同意文件依據，說明受試者（或法定代理人）已獲知試驗的所有相關事項。
3 在採集用於支持基因體計畫（依據當地法規的允許）的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書 (臺灣不參加)。
年齡與性別
4 在篩選時年齡 ? 18 歲的男性或女性。(臺灣為 ?20 歲)
受試者類型與疾病特徵
5 根據當地實驗室檢測結果，組織學或細胞學檢查確認患有雌激素受體陽性 (ER+)、HER2 陰性(HER2-)且經確認無法由手術切除或放射療法治癒之乳癌。
(a) 依據ASCO CAP 2020 準則的檢測法，最近一次腫瘤切片（除非是僅患有骨骼疾病或若組織無法取得，如下第7點所述）記錄其雌激素受體為陽性（＞10% 的陽性染色細胞）之腫瘤，可忽略黃體素受體(PgR)之狀態。
(b) 依據ASCO CAP 2018準則的檢測法(ASCO CAP 2018)，當地檢測最近一次腫瘤切片記錄HER2 陰性之腫瘤(HER2 陰性腫瘤的確認方法為：免疫組織化學(IHC)分數 0/1+；或原位雜合檢測 (FISH/CISH/SISH/DISH)結果呈陰性，其定義為 HER2/CEP17 比例 ＜ 2、或單次探針評估時，HER2 拷貝數 ＜ 4) 。
6 先前未曾接受全身性抗癌療法之局部區域性復發或轉移性 ER+ 疾病。
7 受試者必須：
(a) 至少有一個病灶未曾接受放射性療法，其在基準期時可依據電腦斷層 (CT) 或核磁共振掃描 (MRI) 正確測量且最長直徑 ? 10 毫米（但淋巴結為例外，其短軸必須? 15 毫米），且適合進行重複測量。
(b) 或者，若無上述定義可測量的病灶，則必須至少有一個可透過 CT 或 MRI 評估的溶骨性或混合性（溶骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量病灶的情況下，若僅有骨硬化型/或骨髓性骨骼病灶的患者不符合資格。
8 原發性第 4 期疾病，或接受標準輔助性內分泌療法後疾病復發患者，且符合下列其中一項標準：
(a) 曾接受芳香?抑制劑 (AI) 治療至少 24 個月，以作為輔助性療法的一部分，且無疾病惡化，其於 AI 結束＞ 1 年以上後疾病復發（適用於男性、停經前期/停經中期和停經後女性）。
(b) 若受試者為男性，或進入試驗時尚未停經/停經中期的女性，必須曾接受 tamoxifen 治療至少 24 個月，作為輔助性內分泌療法的一部分。請注意，最後一次服用 tamoxifen後至少需 4 週的洗除期，才可隨機分派。
9 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為 0 或 1。
10 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下：
(a) 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ? 1500/ mm3 (1.5 × 109/ L) 。
(b) 血小板 ? 100000/ mm3 (100 × 109/ L) 。
(c) 血紅素 ? 9 g/dL (90 g/ L) 。
(d) 血清肌酸酐 ? 1.5 × 正常值上限 (ULN)，或使用 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率估計值 ? 30 mL/min。
(e) 血清總膽紅素 ? 1.5 × ULN（若患有吉伯特氏症 [未結合型高膽紅素血症]，則為 ? 3.0 × ULN）。
(f) 天門冬胺酸轉胺? (AST) 和/或丙胺酸轉胺? (ALT) ? 3.0 × ULN（若有肝轉移，則為 ? 5.0 × ULN）。
(g) 鹼性磷酸? ? 2.5 × ULN（若有骨骼或肝臟轉移時，則為 ? 5.0 × ULN）。
11 體重最少為 35 kg。
生殖
12 女性或男性受試者若未禁慾（符合受試者偏好和平常的生活型態選擇），且有意有異性間性行為，男性受試者須符合以下第14點規定之避孕方式，女性受試者必須使用高度有效的避孕措施，且在試驗治療給藥前必須有陰性驗孕結果；否則在篩選時必須有符合下列其中一項無生育能力條件的證據：
�{ 停經後，定義為女性：
o 年齡 ? 60 歲
o 年齡 ＜ 60 歲，連續停止規律月經至少 12 個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經；以及血清雌二醇 (estradiol) 和促濾泡成熟激素 (FSH) 濃度落在停經後的實驗檢測參考值範圍
o 曾接受雙側卵巢切除術
o 醫學上已確診為卵巢衰竭
或
�{ 尚未停經/停經中期，即：不符合停經後的條件：
o 若適合接受每月一次促黃體素釋放激素 (LHRH) 致效劑（goserelin 或 leuprorelin）治療，則可納入尚未停經/停經中期的女性。受試者必須於第 1 週期第 1 天前 3 週開始每月同時接受一次 LHRH 致效劑（goserelin 或 leuprorelin）合併治療，且必須願意在試驗期間繼續進行該治療。
13 若適合接受每月一次 LHRH 致效劑（goserelin 或 leuprorelin）治療之男性受試者，或有明確的睪丸切除病史，可予以納入。
14 願意在試驗期間使用 2 種非荷爾蒙為主的避孕方法。更多資訊，請參閱試驗計畫書附錄 G。
腫瘤檢體要求
15 所有受試者均須同意提供並取得發生復發性或轉移性疾病時的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織塊或切片檢體。若無法取得發生復發性/轉移性疾病時採集的庫存組織，則需要重新進行切片。在僅有骨骼疾病的特殊情況下，可提交庫存的原發性乳癌檢體；或在與 AstraZeneca試驗醫師討論後，如果無法獲得組織（例如，難以取得或受試者安全性考量），此亦適用。
16 受試者均必須同意提供腫瘤組織予中央實驗室，以進行 ER 狀態的回溯性確認，並在與 ER 途徑相關之基因、蛋白質與 RNA 和對試驗性藥物之敏感性/抗藥性間評估相關性。
其他
17 受試者願意且能夠遵從定期訪視、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。


2. 排除條件：
受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 患有晚期、症狀性的臟器擴散，在短期內有發生危及生命併發症的風險（包括有大量無法控制之體內積液 [如: 肋膜、心包膜、腹膜]和肺部淋巴管炎）。
2. 已知患有活動性且無法控制/或症狀性中樞神經系統 (CNS) 之轉移、癌性腦膜炎/或依據臨床症狀、腦水腫和/或惡化的軟腦膜疾病。若有腦部或其他 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的受試者若已經接受局部療法（例如：放射療法、立體定位手術）並在隨機分配前已停用抗痙攣藥和類固醇至少 4 週且臨床上穩定，則可符合資格。
3. 有其他原發性惡性腫瘤病史，以下例外：
‧ 惡性腫瘤已接受治癒性療法、且在第一劑給藥前 ? 3 年無已知的活動性疾病，且潛在復發風險非常低者。
‧ 經適當治療且無疾病證據顯示之非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo malignancy)。
‧ 其他例外包括已接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
4. 依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如重度或未獲控制的全身性疾病，包括未受控制的高血壓、腎臟移植和活動性出血疾病），而由試驗主持人判定受試者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
5. 活動性原發之免疫缺陷，包含已知的人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染或者活動性 B 型 (HBV) 或 C 型肝炎 (HCV) 感染。B 型或 C 型肝炎抗體呈陽性的患者只有在 HBV 或 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若依當地法規或依人體試驗委員會/獨立倫理委員會 (IRB/IEC) 要求，受試者在隨機分配前應接受 HIV 檢測。
6. 因之前抗癌療法引起持續性毒性（CTCAE ＞ 第 2 級），不包括掉髮。若受試者具有預期不會因本試驗治療而惡化的不可逆毒性症狀（例如：聽力喪失），可在與AstraZeneca 試驗醫師諮詢後納入。
7. 連續 3 次休息狀態心電圖 (ECG) 的平均校正後 QT 間隔 (QTc) 平均為 ＞ 480 毫秒。
8. 任何會增加 QTc 延長風險或心律不整事件風險的因素，例如*電解質不平衡(例如：低於正常值下限 [LLN] 的低血鈣、低血鉀、低血鎂)、心臟衰竭、先天性長 QT 症候群、直系血親有長 QT 症候群或 ＜ 40 歲時不明原因猝死的病史或併用已知會延長 QT 間隔的藥物而導致多形式心室性心律不整 (Torsades de Pointe; 參考計劃書第 6.5.1章節及附錄G)。*篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
9. 休息狀態的 ECG 表現出任何臨床上重要的節律、傳導或形態的異常（例如：完全性左束枝傳導阻滯、二度和三度心臟傳導阻滯），或臨床上顯著的竇性停止或病竇症候群。可納入患有已控制心房顫動的患者。可納入裝有心律調節器的受試者。
10. 休息狀態心率每分鐘 ＜ 50 下 (bpm)。
11. 左心室射出分率 ＜ 40%，和/或過去 6 個月內曾有任何以下程序或病症的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、美國紐約心臟協會 (NYHA) ? 第 2 級的鬱血性心臟衰竭、腦血管事件或短暫性腦缺血發作。
12. 高血壓（收縮壓 ＞ 160 和舒張壓 ＞ 90 毫米汞柱）。高血壓患者血壓在基準期控制得當可納入試驗。
13. 症狀性低血壓或無症狀之低血壓 (收縮壓 ＜ 90 毫米汞柱)。
14. 視力最差的眼睛其最佳矯正視力比 20/100 差（依據斯耐倫視力表）。因可治療病症（例如白內障）造成視力比 20/100 差的受試者也許可依個別受試者狀態並與試驗委託者團隊討論後納入。
15. 反覆性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大胃部/腸道切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除 AZD9833、palbociclib 或 anastrozole。
16. 目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
先前/併用治療
17. 曾接受 AI 治療 和/或 CDK4/6i 的前導性或輔助性治療，且在治療期間或完成治療後 12 個月內疾病復發。
18. 有任何併用的抗癌治療。
19. 在第一劑試驗治療前 2 週內，曾接受小範圍的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗治療前 4 週內，曾接受大範圍的放射療法，或對超過 30% 的骨髓進行放射療法。
20. 受試者曾接受：
(a) 在隨機分配前 2 週內曾接受已知為 CYP3A4/5 強效抑制劑/誘導劑、敏感性 CYP2B6及 CYP2C9 和/或 CYP2C19 受質，且治療指數狹窄的藥物或草藥補充劑，如：warfarin（和其他香豆素衍生之維生素 K 拮抗之抗凝血劑）和 phenytoin。
(b) 在計劃書表 I 19 所示的時間範圍內使用已知會延長 QT 間期、且已知有尖端扭轉型室速 (TdP) 風險的藥物，如計劃書附錄 I 1.3 所示的藥物。
(c) 已知會降低竇房結速率之藥物，參考試驗計畫書第6.5.3章節。
21. 在第一次服用試驗藥物治療前 4 週內，曾接受重大手術（不包括放置血管通路或內部支架）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術和/或任何需要全身麻醉的手術。
22. 曾接受 AZD9833 治療。
先前/同時進行臨床試驗經驗
23. 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前 4 週內接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於試驗的追蹤期。
其他排除條件
24. 已知對 anastrozole 或其任何賦形劑過敏，或有對於 AZD9833/安慰劑或其賦形劑、或對於與 AZD9833 具有相似結構或類別之藥物過敏的病史，或已知對於 palbociclib 及其賦形劑過敏。
25. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於 AstraZeneca 員工和/或試驗醫院人員）。
26. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則不應參與試驗。
試驗計畫聯絡資訊

宋芳珮 (02)2378-2390；0970-098699；jennifer.sung@astrazeneca.com

廖御翔 (02)2378-2390；0912-402962；ivan.liao@astrazeneca.com

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數65 人，全球人數1680 人

試驗目的

本試驗的目的是為了評估 SAR439859（實驗性荷爾蒙療法）併用 Palbociclib（Ibrance®愛乳適）治療受試者的疾病，其療效和耐受性是否優於標準荷爾蒙療法 Letrozole（復乳納膜衣錠）併用 Palbociclib（Ibrance®愛乳適）。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

SAR439859

主成分,劑型,劑量

SAR439859,錠劑,200

宣稱適應症

ER(+)、HER2(-) 乳癌患者

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

• 無惡化存活期的定義為從隨機分組當天算起至第一次記錄腫瘤惡化（由當地放射科醫師/試驗主持人依據實質固態瘤反應評估標準（RECIST 第 1.1 版）進行評估）或（因任何原因）死亡當天（視何者先發生）為止的這段期間。

主要納入/排除條件
2 納入條件
只有符合以下所有條件的受試者，才有資格納入試驗：
年齡
I 01. 受試者在簽署受試者同意書時，必須年滿 18 歲（含）以上，或若法定成年年齡>18 歲，則依照國家法定成年年齡之規定。
受試者類型和疾病特徵
I 02. 受試者經由組織學或細胞學證實，確診患有乳腺癌且有不適合接受放射性治療或根治性手術，且不建議化療的局部區域復發或轉移性疾病之證據。
I 03. 經證實為 ER-陽性（≥1% 染色細胞呈陽性），此乃依據與當地標準一致，最近常見的免疫組織化學 (IHC) 檢測法對腫瘤細胞進行染色。
-注意，若主要腫瘤為 ER- 陽性且任何進一步轉移病灶為 ER- 陰性，則受試者不得納入試驗。
I 04. 資料顯示，最近分析的切片（不論來自主要腫瘤或任何轉移部位）其 HER2 以 IHC 染色並無過度表現 (0, 1+)，或使用原位雜交技術-呈陰性反應，此乃依據美國臨床腫瘤學會準則，使用單探針 HER2 平均拷貝數目<6.0 訊號/細胞，或使用雙探針 HER2/ 著絲點探針的染色體 17(CEP17) 比值 <2 且 HER2 平均拷貝數目 <6.0 訊號/細胞而得(32)。
-注意，若主要腫瘤為 HER2- 陰性且任何進一步轉移病灶為 HER2- 陽性，則受試者不得納入試驗。
I 05. 受試者先前不曾接受任何全身性抗癌療法治療其局部區域復發或轉移之疾病。
I 06. 依 RECISTv.1.1 評估有可測量或不可測量的疾病。對於只有骨骼轉移者，必須存在至少一處主要的溶解性 (lytic) 骨病灶或混合型溶解性－生長性 (mixed lytic-blastic) 骨病灶。
對於先前曾接受放射性治療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，只有在完成治療後有明確記錄治療部位之疾病惡化狀況者，才能被視為可測量。
I 07. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 為 0-2 分（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
I 08. 願意且能提供腫瘤組織[意即，病理室留存的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 組織]。若無法取得腫瘤組織，則患者參加試驗必須提供新鮮切片。
性別
I 09. 男性或任何停經狀態（停經前、停經中期或停經後）的女性皆符合參與資格。停經後狀態之定義，請參閱第 10.4 節（附錄 4）。停經前/停經中期女性係指不符合停經後條件者。
先前不曾進行雙側睪丸切除術的男性及停經前/停經中期婦女，應在隨機分組前接受性腺激素釋放素促進劑 (GnRH agonist) 治療至少 4 週。若受試者在進入試驗前，曾接受 GnRH 促進劑替代治療，則研究期間應改為使用 goserelin。
受試者同意書
I 10. 可以提供簽名的受試者同意書，這包括遵守受試者同意書 (ICF) 和本試驗計畫書中所列出的要求和限制。
5.2 排除條件
如受試者符合下列任何標準，則被排除在研究之外：
醫療病況
E 01. 受試者已知有活動性腦轉移（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
受試者有腦轉移已接受治療/穩定，但若為下列情況，則符合參與資格：
- 試驗治療開始前至少 4 週已完成治療（全腦放射性治療、放射手術，或兩者併用）/維持穩定，且
- 已經從該治療的作用中康復，且
- 神經學狀態穩定
- 若使用皮質類固醇治療中樞神經系統不良事件，其劑量在 IMP 首次給藥前必須已維持穩定或減量至少≥2 週或以上。
E 02. 過去的病史或目前存在的胃腸道疾病有可能影響SAR439859及/或palbociclib的吸收。受試者無法正常吞嚥且無法吞服膠囊或錠劑。預期其對口服治療的順從性差。有活動性發炎腸道疾病或慢性腹瀉、短腸症候群，或全胃切除。
E 03. 隨機分組前 3 年內曾被診斷出有任何其他惡性腫瘤。已接受適當治療的基礎細胞癌或鱗狀細胞皮膚癌或原位子宮頸癌，可允許加入。
E 04. 懷孕或哺乳婦女，或意欲在試驗期間懷孕的婦女。有生育能力的婦女 (WOCBP) 但不願意在治療期間，以及任何試驗藥物停藥後至少 12 週內採用高效的非荷爾蒙避孕措施以避免懷孕，以及/或 WOCBP 在試驗治療開始前、治療期間每 28 天以及任何試驗藥物最後一次給藥後至少 12 週內不願意進行懷孕檢測。

附註：WOCBP 的女性是指從月經初潮後至停經前，皆會被視為具有生育能力，但已永久絕育者除外。
E 05. 不同意在參與試驗期間及試驗藥物最後一次給藥後至少 14 週內完全禁慾或不同意與孕婦或具生育能力的婦女 (WOCBP) 發生性行為時使用保險套的男性受試者，

附註：若完全禁慾與患者偏好和慣常的生活方式一致，則可被接受。週期性禁慾(例如，安全期、排卵、基礎體溫，以及排卵期後避孕法)及體外射精皆不是可被接受的避孕方法。
E 06. 受試者先前接受抗癌治療或手術程序所發生的急性毒性作用(依據美國國家癌症研究院 (NCI) 不良事件通用術語標準 (CTCAE) 5.0 版等級 >1)尚未復（不包括禿髮或依試驗主持人判斷，不認為會造成受試者安全性風險的其他毒性，例如，穩定持續 3 個月的第 2 級周邊神經病變）或受試者有肺炎或間質性肺病 (ILD)。
E 07. 受試者有晚期、症狀性的內臟擴散，短期內有引發危及生命併發症之風險（包括受試者有大量未獲控制的[胸膜、心包膜、腹膜]積液、肺部淋巴管炎、軟腦膜癌，以及肝臟侵犯部分超過 50%）。
E 08. 有包括精神病況在內的重大合併存在的疾病，依試驗主持人或試驗委託者的觀點，有可能對受試者參與試驗造成不良影響。
E 09. 受試者的凝血功能異常，或 IMP 首次劑量給藥前 6 個月內有任何凝血病變之病史，包括深層靜脈栓塞 (DVT) 或肺栓塞病史然而，受試者（不包括停經前/停經中期女性和男性受試者）在試驗藥品 (IMP) 首次劑量給藥前，已適當治療其導管相關靜脈栓塞超過1個月，將可參與試驗（依據第 02 修訂版變更後的條件）。
E 10. 凝血酶原時間/國際標準化凝血酶原時間比值(INR)>1.5倍正常值上限(ULN)或若接受超出治療範圍的抗凝血劑有可能影響凝血酶原時間/INR。然而，若受試者（不包括停經前/停經中期女性和男性受試者）已接受抗凝血劑治療其穩定且可被允許的醫療狀況（例如，控制良好的心房纖維顫動），將可參與試驗，前提是劑量和凝血參數（依據當地標準照護之定義）在試驗藥物首次劑量給藥前維持穩定至少一個月。
既往/合併治療
E 11. 正在接受治療的藥物為 P-醣蛋白 (P-gp) 的敏感受質 (dabigatran、digoxin、fexofenadine) 或乳癌抗藥性蛋白 (BCRP)(rosuvastatin、sulfasalazine)。
E 12. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受強效 CYP3A 抑制劑及強效或中效 CYP3A 誘導劑治療。
E 13. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受強效或中效 CYP2C8 誘導劑治療。
E 14. 試驗藥物首次給藥前 2 週內或 5 個排除半衰期內（以最長半衰期者為準且不可替代）曾接受的藥物有可能抑制二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶 (UGT)，包括但不限於 atazanavir 及 probenecid。
E 15. 醫療狀況必須合併使用治療範圍狹窄且經由 CYP3A 代謝的藥物，且該藥物不得降低劑量。
E 16. 接受含有芳香環酶抑制劑藥物（例如，letrozole、anastrozole、exemestane 單藥治療或作為標靶併用治療藥物）的前導性輔助治療期間或治療完成後 12 個月內疾病復發。
E 17. 先前曾接受另一種選擇性雌激素受體 (ER) 降解劑 (SERD) 作為（前導性）輔助治療。
E 18. 隨機分組前 4 週內曾進行重大手術或放射性治療。
若受試者先前有 ≥25% 骨髓曾接受放射性治療（與何時接受治療無關），則不符合參與資格。
E 19. 已知會延長 QT 間距的藥物（停經前及男性受試者）
既往/同期臨床研究經驗
E 20. 隨機分組前 4 週內曾參與使用研究性試驗藥物（包括抗癌製劑）的任何其他臨床試驗或隨機分組前 2 週內曾參加任何其他類型的醫學研究。
診斷評估
E 21. 血液功能異常包括：
- 嗜中性白血球 <1.5 x 109/L
- 血小板數目 <100 x 109/L
E 22. 腎功能異常，依腎病飲食改進簡化公式 (the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formula) 估算而得的腎絲球過濾率 (eGFR) <30 mL/min/1.73m²（見章節 10.12）。
E 23. 肝功能異常的定義如下：
- 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 及/或丙胺酸轉胺酶 (ALT)>3 倍 ULN（若有肝轉移，則為>5.0 倍 ULN）
- 鹼性磷酸酶 (ALP)>2.5 倍 ULN（若有骨骼或肝轉移，則為>5.0 倍 ULN）
- 總膽紅素 >1.5 倍ULN（若有吉伯特氏症[Gilbert’s disease]，則為 >3.0 倍 ULN）。
其他排除
E 24. 已知對 goserelin（男性及/停經前/停經中期受試者）、palbociclib、letrozole，或這些藥物的任何賦形劑，或對 SAR439859 及其安慰劑的任何賦形劑過敏。
E 25. 由於監管或法律命令而被收容的個人；囚犯或被合法收容的受試者。
E 26. 根據研究者的判斷，受試者不適合參與研究，無論是出於何種原因，包括醫療或臨床狀況，或者受試者可能不遵守研究程序。
E 27. 受試者為試驗委託者或試驗主持人的親屬（請參見國際醫藥法規協合會 (ICH) 之優良臨床試驗規範 (GCP) 條例 E6 的章節 1.61）。
E 28. 受試者為臨床試驗中心的員工或直接參與試驗執行的其他個人，或這些個人的直系親屬。
E 29. 任何可能阻止受試者加入試驗的國家相關特定法規—見附件 6（章節 10.6）（國家特定要求）。

試驗計畫聯絡資訊

陳怡伶 (02)2176-5731

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數11 人，全球人數708 人

試驗目的

主要目標：
評估新型合併抗癌療法併用T-DXd的安全性與耐受性，並確認RP2D
次要目標：
(1) 評估新型合併抗癌療法併用T-DXd在 RP2D 下的抗腫瘤活性
(2) 評估血清中 T-DXd的 PK、抗 HER2 抗體總量及 MAAA-1181a
(3) 評估 durvalumab 的 PK
(4) 探討 T-DXd 和 durvalumab 的免疫原性

試驗階段分級

Phase Ⅰ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (ENHERTUR)
Durvalumab (Imfinzi?)
Capivasertib

主成分,劑型,劑量

trastuzumab deruxtecan (DS-8201a、T-DXd或AZD4552
Durvalumab
Capivasertib
,注射液
注射液
錠劑
,20mg/ml
50mg/ml
160mg/tablet, 200mg/tablet

宣稱適應症

HER2 低度表現之晚期或轉移性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、劑量限制毒性 (DLT)、實驗室檢查結果

主要納入/排除條件
納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ?18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ?1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ?50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ?9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ?9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ?1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ?100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，?1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺?和天門冬胺酸轉胺? ?3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ?2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ?30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血?原時間，以及部分凝血活?時間或活化部分凝血活?時間 ?1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] × 體重 (kg)」/「72 × 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 × 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ?4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：?2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ?3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ?2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ?4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ?14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ?50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

排除條件：
以下條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：

醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不佳的高血壓、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道症狀，或有精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 不良事件的風險或損害參與者提供書面知情同意的能力。
2. 控制不佳或重大的心血管疾病包括以下任何一項：
– 受試者在納入前 6 個月內有心肌梗塞病史，或有症狀的鬱血性心臟衰竭 (CHF)（紐約心臟學會第 II 至 IV 級）。若受試者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 正常值上限（依據製造商定義），且未發生任何心肌相關症狀，應在納入前諮詢心臟科，以排除心肌梗塞。
– 根據篩選時重複三次 12 導程 ECG 的平均，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔 (QTcF) 延長為 ＞470 ms（女性）或 ＞450 ms（男性）。
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病 (ILD) /肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎，或篩選時無法以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部條件：
– 臨床上顯著之肺部特定的陣發性疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內發生肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、肋膜積液等）
– 篩選時，有任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等），經證實或疑似有肺部侵犯。針對納入試驗中的受試者，應將其疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
– 曾接受肺切除術。
5. 患有脊髓壓迫或臨床活動性之中樞神經系統轉移，定義為未治療且有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。有臨床非活動性腦部轉移的受試者可能可以納入本試驗。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，並當其放射治療急性毒性效應已緩解時，可能可以納入本試驗。全腦部放射療法結束須間隔至少 2 週方可納入試驗。
6. 放射療法，包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：?4 週（針對其他區域的緩解性立體定位放射療法則為 ?2 週）。
7. 患有活動性原發性免疫缺陷、已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染，或活動性 B 型肝炎（已知 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 檢測為陽性）或 C 型肝炎感染。曾經罹患或已緩解的 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染（定義為存在抗 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc]，但沒有 HBsAg）的受試者符合資格。只有在 C 型肝炎病毒 (HCV) 核糖核酸 (RNA) 的聚合?連鎖反應呈陰性時，HCV 抗體陽性的患者才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
8. 患有控制不佳的感染，而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 過去 3 年內曾有其他惡性腫瘤的病史，但經適當切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒療法的原位疾病或已接受治癒療法的其他實質腫瘤除外。
先前/併用療法
10. 為了治療癌症，同時接受任何化療、試驗藥物 (IP)、生物製劑或荷爾蒙療法。可接受針對非癌症相關病症併用荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法）。允許持續使用雙磷酸鹽類藥物/RANKL 拮抗劑以治療骨骼轉移的併發症。
11. 在第一劑 T-DXd 前 30 天內曾接種活性減毒疫苗。註：納入受試者在試驗期間以及接受最後一劑 IP 後最多 30 天內，不應接種活性疫苗。
12. 有先前抗癌治療未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ? 第 1 級或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗委託者醫療監測員或指定人員後，有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可由試驗主持人判定是否符合資格。
13. 先前曾接受含有屬拓樸異構? I(topoisomerase I)抑制劑之 exatecan 衍生物的抗體藥物複合體 (ADC) 治療。
先前/同時的臨床試驗經驗
14. 已知對試驗治療或任何試驗藥物賦型劑過敏或有過度敏感反應。
其他排除條件
15. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和/或試驗中心人員）。
16. 若經試驗主持人判定，受試者不太能遵從試驗程序、限制與要求，則不宜參與試驗。
17. 不符合接受任一合併療法的資格。
18. 有異體器官移植的病史。
19. 懷孕中或哺乳中的女性受試者。
20. 第一劑試驗治療的 4 週內，曾接受重大手術（不包括放置血管通路）。註：可以接受為了緩和性目的而對單獨病灶進行的局部手術。

試驗計畫聯絡資訊

陳宣甫 0979-015-660

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數30 人，全球人數200 人

試驗目的

主要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)，關鍵次要目的為評估 T-DXd 治療與 T-DM1 相比的無疾病存活期 (DFS)。

試驗階段分級

Phase Ⅲ

藥品名稱

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a)

主成分,劑型,劑量

Trastuzumab deruxtecan
,Powder for Concentrate for Solution for Infusion
,100 mg/vial

宣稱適應症

HER2陽性原發性乳癌
殘餘侵襲性乳癌

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)

評估 Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) 治療與 Trastuzumab Emtansine (T-DM1) 相比的無侵襲性疾病存活期 (IDFS)。

主要納入/排除條件
關鍵納入條件：
1. ?18 歲的成人。（如果參與試驗的法定同意年齡為 ＞18 歲，則遵守當地主管機關要求。）
2. 以病理學方法證實患有 HER2 陽性 BC：
- HER2 陽性表現的定義為免疫組織化學染色法 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 3+ 和／或原位雜交 (in situ hybridization, ISH) 為陽性（如定義依據2018 年美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會 [American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists, ASCO-CAP] 指引)，在試驗隨機分配前由中央實驗室確認。
3. 經組織學方法確認為侵襲性乳癌。
4. 疾病表現的臨床分期：T1-4、N0-3、M0（註：患有 T1N0 腫瘤的患者將不符合資格）。
5. 在完成下列高風險標準之一的前導性治療後，乳房和／或腋下淋巴結中有殘餘侵襲性癌症的病理證據。
- 在疾病表現時無法手術的乳癌（前導性治療之前），定義為臨床階段 T4、N0-3、M0 或 T1-3、N2-3、M0。
- 在疾病出現時可手術治療的疾病，定義為臨床階段 T1-3、N0-1、M0，在前導性治療後腋下淋巴結陽性疾病 (ypN1-3)。
6. 在手術前完成前導性全身性化療，包括紫杉醇類和 HER2 導向治療。
- 全身性療法必須包含至少 6 個週期的化療，且總持續時間至少為 16 週，包括至少 9 週的 trastuzumab (± pertuzumab) 和至少 9 週以 taxane 為基礎的化療。除了taxane化療外，患者可以接受過一種 anthracycline 作為前導性治療的一部分。
7. 依據醫療記錄確認為適當切除：手術移除乳房和淋巴結中所有臨床明顯的疾病。
8. 最後一次手術的日期與隨機分配日期間隔不超過 12 週。
9. 依據當地實驗室評估已知 HR 狀態，由 ASCO-CAP 準則定義 (?1%)：HR 陽性狀態，定義為雌激素受體 (estrogen receptor, ER) 陽性和／或黃體素受體 (progesterone receptor, PR) 狀態呈陽性。HR 陰性狀態，定義為已知 ER 陰性且已知 PR 陰性。
10. 隨機分配前 28 天內的左心室射出分率 (Left ventricular ejection fraction, LVEF) ?50%。
11. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態在篩選時為 0 或 1。
12. 隨機分配前 14 天內有足夠的器官功能。

關鍵排除條件：
1. 第 IV 期（轉移性）BC。
2. 任何先前（同側或對側）乳癌病史，但乳小葉原位癌 (lobular carcinoma in situ, LCIS) 除外。
3. 在前導性治療和手術後具有臨床上明顯的外觀可見殘餘或復發性疾病的證據。
4. 先前曾接受 T-DXd、T-DM1 或其他抗 HER2 抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugate, ADC) 治療
5. 暴露於下列 anthracycline 類藥物累積劑量的病史：
- Doxorubicin ＞240 mg/m2
- Epirubicin 或脂質體 Doxorubicin -Hydrochloride ＞480 mg/m2
- 在其他 anthracycline 類藥物方面，暴露量相當於 doxorubicin ＞240 mg/m2
6. 過去 5 年內有其他惡性腫瘤的病史，但已接受適當治療的子宮頸原位癌 (CIS)、非黑色素瘤皮膚癌、第 I 期黑色素瘤皮膚癌、第 I 期子宮癌或其他已適當治療的非乳房惡性腫瘤除外。
7. 有需要類固醇治療的（非感染性）間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)／肺炎的病史，和／或在篩選時胸腔電腦斷層 (CT) 掃描發現 ILD／肺炎（不排除僅限於近期放射治療照野的無症狀間質性變化）。
8. 已知因併發肺部疾病造成肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如：隨機分配前三個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 [chronic obstructive pulmonary disease, COPD]、限制性肺部疾病）。
9. 有肺部侵犯的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、修格連氏症候群、類肉瘤病等），或先前曾接受肺葉切除術或全肺切除術。
10. 隨機分配前 6 個月內曾有心肌梗塞、症狀性鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure , CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、隨機分配前 28 天內依據製造商定義的肌鈣蛋白濃度符合心肌梗塞標準。

試驗計畫聯絡資訊

林宭卉 (02)3518-5842

試驗計畫受試者收納人數

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數350 人，全球人數1600 人