臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
將在雌激素受體 1 突變子族群（ESR1m 子族群）中評估下列療效目標，該子族群定義為在意向治療 (ITT) 族群中腫瘤帶有可測得 ESR1 突變的患者，評估方法為測量循環腫瘤 DNA (ctDNA) 並在基準期時進行前瞻性分類，而 ITT 族群定義為所有隨機分配患者。
共同主要療效目標
本試驗的共同主要療效目標為，依據下列項目，評估 giredestrant 加上 everolimus 相較於 exemestane 加上 everolimus 用於 ESR1m 子族群和 ITT 族群中的療效：
‧ 無惡化存活期 (PFS)，定義為自隨機分配起，直到首度發生疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準，由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 [RECIST v1.1] 判定）為止所經過的時間

主要納入/排除條件
患者必須符合下述條件才能進入本試驗：
‧ 簽署受試者同意書
‧ 簽署受試者同意書時必須 ≥ 18 歲
‧ 局部晚期無法切除或轉移性乳腺癌，不適合接受治癒性治療
‧ 依據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會 (ASCO/CAP) 或歐洲腫瘤醫學會 (ESMO) 的準則，證實具有 ER + 腫瘤，該腫瘤是由當地評估且定義為最近一次腫瘤切片（或留存腫瘤檢體）中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞染色呈陽性
患者必須經認定適合接受內分泌療法。
‧ 由當地評估證實具有 HER2 陰性腫瘤，且定義為符合 ASCO/CAP 準則中的條件 (Wolff et al. 2018)
‧ 在試驗治療隨機分配前可提供血液檢體，以由中央檢測確認 循環腫瘤 DNA (ctDNA) 雌激素受體 1 (ESR1) 突變狀態
‧ 在以下任一種情況下，於先前曾接受 內分泌療法 (ET) 併用 細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i)：
轉移性情況：
– 在局部晚期或轉移性疾病的情況下，於開始接受 ET 加上 CDK4/6i 後疾病惡化 ≥ 6 個月。若 ET 加上 CDK4/6i 並非最近一次的療法，則患者也必須在接受最近一次的 ET 治療 ≥ 4 個月後疾病惡化
輔助性情況：
– 在接受輔助性 ET 併用 CDK4/6i 治療期間或之後 12 個月內復發。患者必須曾接受至少 12 個月的輔助性 ET，其中有 6 個月併用 CDK4/6i
‧ 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 定義的可測量疾病，或可評估的骨骼轉移
若患者有可評估的骨骼疾病，但沒有骨骼外的可測量疾病，則必須至少有一處主要溶解性骨骼病灶，且該病灶經電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 確認並可進行追蹤。
只有當明確記錄治療部位於治療完成後發生疾病惡化時，才會將先前曾接受放射線治療或接受其他局部區域性治療的腫瘤病灶視為可測量。
‧ 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0-1
‧ 預期壽命 ＞ 6 個月
‧ 具有充足的器官功能，定義如下：
– 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L (1500/μL)，或者針對有良性家族性嗜中性白血球缺乏症病史的患者，則 ≥ 1.3 × 109/L (1300/μL)
– 血小板計數 ≥ 100 ×109/L (100,000/μL)
– 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)
針對資料顯示有肝臟轉移的患者：AST 和 ALT ≤ 5× ULN
– 血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)
– 血清膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，但以下情況除外：
已知患有吉伯特氏症候群的患者：≤ 3× ULN
– 依據機構準則計算的肌酸酐清除率估計值 ≥30 mL/min
‧ 國際標準化比値 (INR)（或凝血酶原時間 [PT]）＜ 1.5 × ULN 以及 PTT（或部份凝血活酵素時間 [aPTT]）＜ 1.5 × ULN（但接受抗凝血療法的患者除外）
針對接受 warfarin 的患者，INR 必須穩定介於 2 至 3 之間。
針對接受肝素的患者，PTT（或 aPTT）必須介於 1.5 至 2.5 × ULN 之間（或開始肝素治療前的患者數值）。
如果因人工心臟瓣膜需要抗凝血療法，則允許 INR 穩定介於 2.5 至 3.5 之間。
‧ 先前因接受抗癌療法或手術程序而出現的所有急性毒性作用均已緩解至 NCI CTCAE v5.0 ≤ 第 1 級（但掉髮、≤ 第 2 級的周邊神經病變，或由試驗主持人判定為不會對患者造成安全性風險的其他毒性除外）
‧ 針對女性：停經後或停經前／停經中期狀態，定義如下：
停經後，定義為至少符合下列其中一項條件：
– 在無口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑的情況下，無月經 ≥12 個月且沒有其他醫療原因，且依據當地實驗室評估，濾泡刺激素 (FSH) 和血漿雌二醇濃度均落在停經後的範圍內。然而，若無月經沒有達 12 個月，則單次 FSH 測量是不足夠的（臨床試驗促進小組 [CTFG] 建議，2014）。
CFTG 建議可在以下網站上找到：
https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf
– 記錄顯示有接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療前 ≥ 14 天進行，且已自手術恢復至基準期）
停經前或停經中期（即不符合停經後的條件）：試驗治療期間接受核准的 LHRH 促效劑療法
LHRH 促效劑療法可在第 1 週期第 1 天前最長 28 天內開始（或依據選定藥物的臨床實務）。為了使藥物暴露量在治療週期結束前減少至治療濃度以下的可能性降至最低，最好每個月注射一次 LHRH 促效劑，且應與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
‧ 針對男性：在試驗治療期間接受核准的 LHRH 促效劑療法，或記錄顯示有接受雙側睪丸切除術
LHRH 促效劑療法可在第 1 週期第 1 天前最長 28 天內開始（或依據選定藥物的臨床實務）。為了使藥物暴露量在治療週期結束前減少至治療濃度以下的可能性降至最低，最好每個月注射一次 LHRH 促效劑，且應與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
‧ 針對具生育能力的女性：同意維持禁慾（避免任何異性性行為）或使用避孕方法，如下定義：
女性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 8 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾或使用年失敗率 ＜ 1% 的非荷爾蒙避孕法。女性於同一段時間內也不得捐贈卵子。
若女性處於月經後，尚未達停經後狀態（除更年期外無明確原因連續 ≥ 12 個月無月經）、且因手術（即切除卵巢，輸卵管和／或子宮）而並非永久不育，或由試驗主持人判定為其他原因（例如：苗勒管發育不全），則視為具有生育能力。有關具有生育能力之定義，也許可調整為符合當地準則或法規。
年失敗率 ＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方式例子包含雙側輸卵管結紮、男性結紮以及銅製子宮內避孕器。
針對具有生育能力的女性，本試驗不允許使用荷爾蒙避孕法。
應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活型態評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、症狀基礎體溫法，或是排卵後方法）以及性交中斷法都是不適當的避孕方法。若當地準則或法規有所要求，將在當地受試者同意書中說明當地已認可的適當避孕方法以及禁慾相關的可靠資訊。
‧ 男性：同意依下述定義維持禁慾（避免從事異性性行為）或使用避孕方法，並同意避免捐精：
若具生育能力的女性伴侶未懷孕，則男性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 4 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾，或使用保險套加上一種額外的避孕方法，且一起使用兩者的年失敗率 ＜ 1%。男性於同一段時間內不得捐贈精子。
若女性伴侶懷孕，則男性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 4 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾或使用保險套，以避免藥物暴露於胚胎中。
應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活型態評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、症狀基礎體溫法，或是排卵後方法）以及性交中斷法都是不適當的避孕方法。若當地準則或法規有所要求，將在當地受試者同意書中說明當地已認可的適當避孕方法以及禁慾相關的可靠資訊。
‧ 根據試驗主持人判斷，能夠遵守試驗計畫書
‧ 願意且能夠使用電子裝置以收集 PRO 資料符合下述任一條件的患者將被排除，不得參與本試驗：
‧ 先前曾在任何情況下接受另一種口服選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)、蛋白降解靶向嵌合體 (PROTAC)、完全雌激素受體拮抗劑 (CERAN) 或新型口服選擇性雌激素受體調節劑 (SERM) 的治療。如果在隨機分配前至少 28 天終止治療，則允許先前接受 fulvestrant
‧ 在局部晚期無法切除或轉移性乳癌情況下，先前曾在接受不超過 2 線的全身性內分泌療法時惡化
‧ 先前曾因局部晚期無法切除或轉移性疾病接受化療
‧ 隨機分配前 14 天內或 5 個藥物排除半衰期內（以較長者為準）曾接受多重藥物輸出幫浦 P-gp（P-醣蛋白）和強效 CYP3A4 抑制劑的治療
‧ 開始試驗治療前 28 天內曾接受任何試驗性療法的治療
‧ 隨機分配前 14 天內曾接受重大手術、化療、放射療法或其他抗癌療法
≥ 25% 的骨髓曾接受過放射療法的患者不符合參與資格，無論放射療法是何時接受的。
隨機分配前，患者必須已從任何所致的急性毒性中復原（至第 1 級或更佳程度）。
預期需要在試驗期間進行重大手術也屬於排除條件。
‧ 篩選前 5 年內曾患有乳癌以外的任何其他惡性腫瘤，但不包括經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、以手術治療的乳突狀甲狀腺癌、或第一期子宮內膜癌，或復發風險極低的其他非乳房癌症
‧ 短期內有危及生命併發症之風險的晚期、症狀性、內臟擴散（包括大量未受控制的 [肋膜、心包膜、腹膜] 積液或肺淋巴管炎）
‧ 已知患有活動性未受控制或症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有中樞神經系統 (CNS) 轉移或脊髓壓迫病史的患者，若已接受局部療法（例如：放療、手術）的治癒性治療、達到臨床穩定，且在隨機分配前 2 週內未曾接受抗癲癇藥或皮質類固醇治療，則符合參與資格。
‧ 患有活動性心臟疾病或心臟功能障礙病史，包括以下任何一項：
– 曾經（篩選前 2 年內）或目前有特發性心搏過緩，或篩選時休息心跳速率 ＜ 50 bpm
– 因原本即患有的基準期病況（如高血壓）而接受穩定劑量的 β 阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的患者符合參與資格，前提是休息時心跳速率至少為 50 bpm。
– 隨機分配前 12 個月內有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病的病史
– 記錄顯示有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 II-IV 級）或心肌病變的病史
– 根據三次心電圖 (ECG) 測量平均值的 Fridericia 公式校正後之 QT 間期 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）、有長或短 QT 症候群的病史、Brugada 症候群或已知有校正後 QT 間期延長的病史，或有尖端扭轉型心室搏動過速
– 試驗主持人認為出現的異常 ECG 具臨床顯著性，包括完全性左束支傳導阻滯、第二度或第三度心臟傳導阻滯，或病竇症候群
o 患有第一度心臟傳導阻滯的參與者，在諮詢心臟科醫師且確認並無其他心臟風險後，可考慮納入試驗。
o 使用節律器治療較嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整之參與者，允許其納入試驗中。
o 有良好控制心房顫動病史的患者符合參與資格。
– 曾經（12 個月內）或目前有心室心律不整或有心室心律不整的風險因子，如嚴重的結構性心臟病（例如：嚴重左心室收縮功能不全、限制型心肌病變、肥厚性心肌病變、浸潤型心肌病變、中度至重度瓣膜疾病），或具有長 QT 症候群的家族病史
o 臨床上顯著的電解質異常（例如：低血鉀、低血鎂、低血鈣）應在納入前修正。
‧ 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性的患者，若符合下列任何條件則予以排除：
– CD4+ T 細胞計數 ＜ 350 cells/μL
– 可測得的 HIV 病毒量
– 過去 12 個月內有伺機性感染的病史
– 接受穩定的抗反轉錄病毒療法 ＜ 4 週
‧ 已知患有具臨床意義的肝病史（相當於 Child-Pugh B 級或 C 級），包括活動性病毒或其他肝炎（例如：B 型肝炎 [HBV] 或 C 型肝炎 [HCV]）病毒、目前有酒精濫用或肝硬化：
– 活動性病毒感染的臨床定義為，需要抗病毒療法治療，或者 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和／或總 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBcAb]）或 C 型肝炎（HCV 抗體）檢測結果呈陽性。若先前未曾進行 HBV 或 HCV 評估，則患者在篩選時無需進行。
– B 型肝炎核心抗體 (Anti-HBc) 檢測結果呈陽性的患者符合參與資格，前提是其 HBsAg 和聚合酶連鎖反應 (PCR) 及 HBV DNA 檢測結果呈陰性。
– 已治癒 HCV 感染（其病毒量必須為無法測得，即完成治療後 3 個月內有持續的病毒學反應）的患者符合參與資格。HCV 抗體檢測結果呈陽性的患者符合參與資格，前提是其 HCV RNA 檢測結果呈陰性。如果患者為 HCV 帶原者且 HCV RNA 檢測結果呈陽性，則不視為符合資格。
對於已經成功治療病毒性肝炎的患者，試驗主持人應考慮到病毒再活化或再次感染病毒性肝炎的可能性，且與試驗治療有關的患者整體潛在益處應視為超過整體風險。
‧ 活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群，或重大的上胃腸道 (GI) 手術，包括胃切除術（可能影響腸道吸收），或原本即患有的慢性病症而導致基準期時出現第 2 級或更高等級的腹瀉
‧ 間質性肺病或休息時嚴重呼吸困難或需要氧氣療法
‧ 隨機分配前 14 天內曾發生需要口服或靜脈注射 (IV) 抗生素的嚴重感染，或其他臨床上顯著的感染。在隨機分配前 14 天內完全從嚴重且臨床上顯著的感染中恢復的患者，可符合參與資格。
‧ 有任何嚴重醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，在經試驗主持人判定後會使患者無法安全地參與和完成試驗
‧ 已知對任何試驗藥物或其任何賦型劑過敏或過敏性反應
‧ 針對停經前／停經中期患者或男性患者：已知對 LHRH 促效劑產生過敏性反應
‧ 懷孕或正在哺乳中，或計畫在試驗期間或最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 8 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內懷孕
具生育能力的女性在開始使用試驗藥物前 7 天內，必須具有陰性的血清驗孕結果。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS，定義為自隨機分配至首次出現疾病惡化 (由試驗主持人依據RECIST 第1.1 版判定) 或因任何原因死亡的時間 (以較早發生者為準)

主要納入/排除條件
潛在參與者必須符合以下所有條件，方符合資格納入本試驗：
‧ 已簽署受試者同意書
‧ 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲
‧ 罹患手術無法切除、經組織學確認為轉移性或局部晚期之三陰性乳癌 (TNBC) [經由當地評估確認人類表皮生長因子接受體第二型 (HER2)未過量表現、雌激素受體 (ER)和黃體素受體 (PgR)未表現]
o 經當地實驗室評估為HER2陰性 (建議實驗室遵照美國臨床腫瘤學會(ASCO)-美國病理學會(CAP) HER2檢測指導方針，並以如下方式解讀檢測結果)：
非擴增原位雜交檢測結果 (HER2對CEP17比值≤ 2.0，或單一探針HER2基因平均複製數＜4個訊號/細胞)，或
免疫組織化學染色 (IHC)為0
o 經當地實驗室評估為HER2低表現量狀態 (建議實驗室遵照ASCO-CAP HER2檢測指導方針，並以如下方式解讀檢測結果)：
IHC 2 +且非擴增原位雜交檢測結果 (HER2對CEP17比值＜ 2.0，或單一探針HER2基因平均複製數＜ 4個訊號/細胞)，或
IHC 1+ (但若有進行非擴增原位雜交檢測者，檢測結果須為[HER2對CEP17比值＜ 2.0，或單一探針HER2基因平均複製數＜ 4個訊號/細胞]，其為非必要項目)
o 在當地進行的ER與PgR測試為陰性，其定義為IHC分析中表現荷爾蒙受體的細胞＜ 1%
[詳請參閱試驗計畫書]若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：
‧ 參與者在試驗期間或最後一劑RO7247669或pembrolizumab後4個月內與最後一劑nab-paclitaxel後6個月內懷孕、哺乳或試圖懷孕
具有生育能力的女性參與者在開始試驗治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性
‧ 靜脈管路狹窄
‧ 利用慢性腎臟病流行病學 (CKD-EPI) 協作之公式計算出腎絲球過濾率 (GFR) ＜ 30 mL/min/1.73 m2
GFR應利用CKD-EPI公式計算後評估：
CKD?EPI =142 x (血清肌酸酐/A)B x 0.9938年齡 x (女性為1.012)，A和B如下所示：
女性血清肌酸酐 ≤ 0.7 mg/dL：A = 0.7且B = -0.241
女性血清肌酸酐 ＞ 0.7 mg/dL：A = 0.7且B = -1.2
男性血清肌酸酐 ≤ 0.9 mg/dL：A = 0.9且B = -0.302
男性血清肌酸酐 ＞ 0.9 mg/dL：A = 0.9且B = -1.2
適當的nab-paclitaxel劑量，應使用個體體表面積 (BSA) 調整後的GFR值 (將標準化GFR乘以使用合適公式計算BSA除以1.73)
‧ 於同意前5年內患有惡性腫瘤病史，排除本試驗所研究之癌症以及轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤 (例如：5年整體存活率 ＞ 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
‧ 症狀性、未接受治療或目前為進行性的中樞神經系統 (CNS) 轉移
[詳請參閱試驗計畫書]

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
在局部復發無法手術切除或轉移性TNBC且PD-L1為陽性的受試者中，依據BICR評估的PFS，證明Dato-DXd + durvalumab相較於ICC + pembrolizumab的優越性。

主要納入/排除條件
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1.受試者在篩選時必須大於等於18歲。
受試者類型與疾病特性
2.有組織學或細胞學資料顯示患有局部復發無法手術切除（無法接受治癒性治療）或轉移性TNBC。TNBC之定義為：
-免疫組織化學(IHC)為雌激素受體(ER)陰性，且 ＜ 1%的腫瘤細胞為ER陽性。
-在IHC上，黃體素受體(PR)檢測結果為陰性，且有 ＜ 1%的腫瘤細胞之黃體素受體為陽性。
-依據美國臨床腫瘤學會與美國病理學會(ASCO-CAP)第二型人類表皮生長因子受體(HER2)指引，HER2呈陰性，IHC強度為0或1+，或者IHC強度為2+且原位雜交反應為陰性(Wolff et al 2018; Allison et al 2020)。
3.美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)為0或1，且在隨機分配前2週內無惡化現象。
4.所有受試者均必須提供在簽署受試者同意書（即：開始篩選）前小於等於3個月內採集的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)之轉移性（不包括骨骼）或局部復發無法手術切除之腫瘤檢體。詳細的檢體要求，將在試驗中央實驗室手冊和診斷檢測手冊中定義。要求提供取自局部復發性無法手術切除或轉移性乳癌的現有留存腫瘤檢體。如果需要採集新的腫瘤檢體，只有在照護醫師認為風險在醫學上可接受時，受試者才會進行新的腫瘤檢體採集。若無法取得符合要求的腫瘤檢體，且若基於安全性原因而無法進行切片，並已明確記錄此點，則可送交在診斷出局部復發無法手術切除或轉移性乳癌前取得的腫瘤檢體，等待全球試驗團隊核准。
5.依據試驗委託者指定之中央實驗室經適當驗證之試驗性PD-L1 (SP263)分析法的結果(腫瘤區域陽性分數[TAP]大於等於10%)，顯示患有PD-L1陽性TNBC。
6.未曾因轉移性或局部復發性無法手術切除的乳癌接受化療或全身性標靶治療。
7.有資格接受列為ICC的其中一種化療選項（paclitaxel、nab-paclitaxel或gemcitabine + carboplatin）。
註：針對接受早期乳癌治療後復發的患者，將在完成治癒性目的治療（原發性乳房腫瘤手術日期，或最後一劑全身性抗癌療法的日期（不包括内分泌療法），以最後發生者為準）和第一次記錄的資料顯示局部或遠端疾病復發（切片或造影）之間計算無疾病間隔(DFI)。患有復發性疾病的患者若已完成第I至III期乳癌治療，若有需要，且在完成治癒性治療與第一次資料顯示復發之間已經過大於等於6個月，將可符合資格，包括曾為早期疾病接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。
註：針對DFI的計算，輔助性放射療法不視為具有治癒目的的治療。
註：局部或遠端疾病復發的首份文件，必須為已載明日期的造影或病理報告。表明腫瘤標記上升的實驗室報告不能用作局部或遠端疾病復發的文件，除非有附上的造影或病理報告。
註：局部復發無法手術切除或復發轉移性TNBC的受試者將預期接受過（術前）輔助性anthracycline治療，除非anthracycline禁用，或經主治醫師認定並非受試者的最佳治療選擇。
註：新出現轉移性TNBC的受試者，若主治醫師認為anthracycline為禁用或認為不是受試者的最佳治療選擇，則有資格參加本試驗。
註：已知帶有生殖系列BRCA致病性變體（依據作為例行臨床實務一部分而進行的檢測）且顯示轉移性或局部復發性無法手術切除的TNBC的受試者，若主治醫師認為另一種療法（例如多腺苷二磷酸核糖聚合酶[PARP]抑制劑）並非受試者的最佳治療選擇，則有資格參與本試驗。
8.第1週期第1天前有足夠的治療清除期，定義為：
-重大手術：大於等於3週。
-放射療法，包括對胸腔的緩解性放射療法：大於等於4週（其他區域的緩解性放射療法則為 ≥ 2週）。
-中樞神經系統(CNS)轉移性疾病的皮質類固醇治療：＞ 3天。
-包括荷爾蒙療法的抗癌治療：大於等於3週（對於小分子標靶藥物：大於等於2週或5個半衰期，以較長者為準）。
-Chloroquine/hydroxychloroquine：＞ 14天。
9.依據電腦斷層掃描(CT)或MRI，顯示患有依據實體腫瘤反應評估標準版本1.1 (RECIST 1.1)的可測量的疾病。至少有1個先前未接受放射線照射且在基準期符合RECIST 1.1目標病灶(TL)資格的病灶，利用CT或核磁共振造影(MRI)在基準期時可準確測出最長直徑大於等於10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需大於等於15 mm），而且適合作準確的重複測量。不允許納入僅侷限於骨骼的疾病。
10.隨機分配前28天內透過ECHO或MUGA掃描顯示左心室射出分率(LVEF)大於等於50%。
11.第1週期第1天前7天內具有充足的器官和骨髓功能，如下所述：
‧血紅素大於等於9.0 g/dL（不允許在篩選評估前1週內接受紅血球／血漿輸注）。
‧絕對嗜中性白血球計數大於等於1.5 × 109/L（篩選評估前1週內不允許使用顆粒性白血球群落刺激因子）。
‧血小板計數大於等於100 × 109/L（不允許在篩選評估前1週內接受血小板輸注）。
‧國際標準化比值／凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間小於等於1.5倍正常值上限(ULN)。
‧總膽紅素(TBL)小於等於1.5倍正常值上限(ULN)，或是有記錄顯示患有吉伯特氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ＜ 3倍正常值上限。
‧丙胺酸轉胺酶(ALT)和天門冬胺酸轉胺酶(AST)小於等於2.5倍ULN，（在肝轉移患者中AST/ALT則為 ＜ 5倍ULN）。
‧依據Cockcroft Gault公式判定肌酸酐清除率(CrCL)計算值每分鐘 ＞ 40 mL（使用實際體重）。
12.最短預期壽命為12週。
性別
13.男性和女性。
生育
男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地法規有關臨床試驗受試者的避孕方法。
14.與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性(WOCBP)，（血清）驗孕結果為陰性。
15.女性受試者必須至少已停經1年、已透過手術絕育，或正在使用至少1種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到1%的失敗率）。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用至少1種高度有效的避孕方法。雙方應已穩定使用其所選避孕方法至少3個月才能進入試驗，且應使用至最後一劑的至少7個月後。在試驗期間，以及最後一劑Dato-DXd後至少7個月內，或者若Dato-DXd已停用超過7個月，且仍持續接受durvalumab，則在最後一劑durvalumab後90天內，女性受試者不得捐贈卵子和哺乳。具有生育能力的女性之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，僅用保險套）。
16.有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、直到整個試驗期間和藥物清除期（最後一劑Dato-DXd + durvalumab後至少6個月，或者若Dato-DXd已停用超過6個月，且仍持續接受durvalumab，則在最後一劑durvalumab後90天內）為止使用高度有效的避孕方法，以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。試驗期間與藥物清除期避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式。不定期或偶爾禁慾、安全期避孕法、以及體外排精法都是無法接受的避孕方法。
知情同意
17.如試驗計畫書附錄A所述，有能力提供已簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書(ICF)及本試驗計畫書所列的要求與限制。
18.在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊受試者同意書。(台灣不適用)受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如：重度或控制不良的全身性疾病、控制不良的高血壓、異體器官移植史，以及活動性出血疾病、持續或活動性感染，或重大心臟或精神病症），使試驗主持人認為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2.有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、已接受潛在治癒性療法的原位疾病，或已接受治癒性療法、在第1週期第1天前3年內無已知活動性疾病且復發風險低的其他實質惡性腫瘤。
3.先前抗癌療法引起的持續性毒性（不包括掉髮），尚未緩解至小於等於第1級或基準期。依據試驗主持人的判定，受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失）可能可以納入。註：依據試驗主持人的判定，可納入患有試驗主持人認定與先前抗癌療法相關的部分慢性、穩定第2級毒性（定義為第1週期第1天前至少3個月未惡化至 ＞ 第2級，且以標準照護方式(SoC)治療管理）的受試者，這類毒性包括（但不限於）：
-化療引發的神經病變
-疲倦
-先前免疫治療的殘餘毒性：第1級或第2級的內分泌疾病，可能包括：
˙甲狀腺功能低下／甲狀腺機能亢進
˙甲狀腺炎
˙第1型糖尿病
˙高血糖
˙腎上腺機能不全
˙腎上腺炎
˙皮膚色素沉著不足（白斑）。
4.腫瘤造成脊髓壓迫或活動性腦部轉移。若受試者非臨床活動性腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，當其放射治療急性毒性效應已恢復時，可納入本試驗。放射治療結束與第1週期第1天之間必須間隔至少2週。CNS轉移性疾病的皮質類固醇療法結束與第1週期第1天之間必須至少相隔3天。
5.有顯著的第三空間液體滯留（例如：腹水或肋膜積液），且無法接受需要的重複引流。
6.需要IV抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑的控制不良的感染；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者符合資格）。
7.有活動性或未受控制的B型或C型肝炎病毒感染。
-受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a)如臨床狀況和病毒血清學證明，已針對C型肝炎病毒(HCV)感染接受治癒性療法。
(b)已接種B型肝炎病毒(HBV)疫苗、僅抗B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c)為B肝表面抗原(HBsAg)陰性和抗B肝核心抗體(anti-HBc) 陽性（即感染後已清除HBV者）並符合以下條件第i-iii項：
(d)為HBsAg陽性且患有慢性HBV感染（持續6個月或更長時間）並符合以下條件第i-iii項：
i.HBV DNA病毒量 ＜ 2000 IU/mL
ii.轉胺酶數值正常
iii.如果根據試驗主持人判斷在臨床上有需要，開始或維持使用抗病毒治療。
8.已知已檢測出人類免疫缺乏不全病毒(HIV)陽性（HIV 1/2抗體陽性）。
9.控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
-第1週期第1天前6個月內曾發生心肌梗塞或控制不良／不穩定的心絞痛
-鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級II至IV），或
-控制不良或重大的心律不整，或
-控制不良的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。
10.依據試驗主持人判定，受試者符合下列一項或多項條件：
-以Fridericia公式校正的平均休息狀態校正後QT間期(QTcF) ＞ 470 ms，不論性別為何，皆取自篩選時進行的三重複12導程心電圖(ECG)。
-曾發生與其他藥物相關的QT延長病史而需要停用該藥物，或目前併用任何已知會延長QT間期和／或導致尖端扭轉型室性心搏過速的藥物。
-先天性長QT症候群、長QT症候群的家族病史，或一等親在未滿40歲時發生無法解釋的猝死。
11.控制不良的高血鈣症： ＞ 1.5 mmol/L ( ＞ 6 mg/dL)游離鈣或血清鈣（未校正白蛋白）＞ 3 mmol/L ( ＞ 12 mg/dL)，或校正後血清鈣 ＞ 正常值上限(ULN)，或臨床上顯著（症狀性）高血鈣症。
註：正在接受雙磷酸鹽類藥物治療以預防骨骼事件，且無臨床上顯著（症狀性）高血鈣病史的受試者符合資格。
12.具有需要使用類固醇之非感染性ILD／肺炎病史、目前患有ILD／肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似ILD／肺炎。
註：在基準期篩選胸部電腦斷層掃描(CT)中發現ILD／肺炎的受試者不符合資格。
13.由間發性臨床重大肺部疾病引起的臨床嚴重肺功能低下，包括但不限於任何潛在的肺部疾病（即第一次給藥後3個月內的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重的慢性阻塞性肺病[COPD]、限制性肺病、嚴重肋膜積水等），以及任何篩選時有記錄的資料或疑似可能影響肺部的自體免疫、結締組織或發炎疾病（例如，類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等）。
14.患有軟腦膜癌病，或有軟腦膜癌病病史。
15.有臨床意義的角膜疾病。
16.患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病[例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎(diverticulitis)[憩室症(diverticulosis)除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
況：
(a)有白斑或禿髮的受試者。
(b)甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
(c)任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
(d)可接受最近5年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗臨床醫師後始可納入。
(e)僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
先前/併用療法
17.先前暴露於：
(a)任何含有以第I型拓撲異構酶為標靶之化療藥物的治療，包括抗體藥物複合體(ADC)。
(b)TROP2標靶療法。
(c)隨機分配前無經過Chloroquine/hydroxychloroquine ＞ 14天充分的治療清除期。
18.同時進行任何抗癌治療。
註：允許使用已核准的骨骼調節藥物（例如：雙磷酸鹽或核因子κB配體受體致活劑(RANKL)標靶藥物[例如：denosumab]）來治療或控制骨骼疾病。
19.同時使用全身性荷爾蒙替代性療法（荷爾蒙替代療法[HRT]；例如雌激素和／或黃體素）或荷爾蒙避孕法。不過，可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙（例如：以胰島素治療糖尿病）。
20.目前使用、或先前在隨機分配前14天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a)鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b)全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過10 mg prednisone或其等效藥物。
(c)類固醇作為過敏反應的前驅藥物或作為止吐藥（例如：CT掃描前驅藥物）。
21.在第一劑試驗治療前30天內曾接種過活性減毒疫苗。
22.在第1週期第1天的小於等於3週前接受重大手術（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
先前/同時的臨床試驗經驗
23.先前曾被隨機分配至本試驗。
24.參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗治療前近4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、先前曾在T-DXd、Dato-DXd或durvalumab試驗中接受隨機分配（無論治療分配為何），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
25.已知對Dato-DXd或這些藥品中的任何賦形劑（包括但不限於聚山梨醇酯80）或其他單株抗體嚴重過敏的受試者。
26.已知對PD-1/PD-L1抑制劑嚴重過敏的受試者。
其他排除條件
27.參與本試驗的規劃和／或執行（適用於AstraZeneca員工和／或試驗中心人員）。
28.若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
29.目前懷孕中（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要療效目的：無惡化存活期(PFS)

主要納入/排除條件
‧已簽署受試者同意書
‧簽署受試者同意書時年滿≥ 18歲的女性或男性
‧若為女性病患，則必須符合以下至少一項定義：
-停經後，至少符合下列一項標準：
‧年齡≥ 60歲
(詳細納入條件可參照計畫書)‧化生性乳癌
‧先前曾接受任何PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療、或以抑制PI3K/-AKT/-mTOR路徑為作用機制的藥物治療局部晚期或轉移性疾病。
‧參與者在完成CDK4/6i的輔助性療法後復發，有書面證明惡化＞ 12個月，且未針對轉移性疾病進行治療
(詳細排除條件可參照計畫書)

試驗階段分級
Phase Ⅰ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
第1a期主要評估指標
‧ 劑量限制毒性(DLT)的發生率
‧ 不良事件(AE)、實驗室檢測異常和心電圖(ECG)異常的發生率
第1b期主要評估指標
‧ AE、臨床實驗室檢測異常和ECG異常的發生率

主要納入/排除條件
年齡
1. 簽署受試者同意書時，患者年齡≥ 18歲。
患者類型和疾病特徵
2. 第1a期單一療法劑量遞增與劑量探索(第1和2組)
2.1. 病理學上記錄到晚期的實體腫瘤
2.2. 所有標準治療後惡化或無合適的標準治療。對先前的治療次數沒有限制
2.3. 當地/過往檢測記錄到：HER2突變或HER2放大或HER2陽性(IHC3+或IHC 2+/ISH+)
2.4. 對於NSCLC患者，無已知的表皮生長因子受體(EGFR)、ROS1、ALK或BRAF V600E突變
3. 第1a期劑量遞增，與T-DXd合併，用於HER2突變NSCLC
3.1. 病理學上記錄到晚期的NSCLC
3.2. 先前接受至少1種全身性療法後惡化。對先前的治療次數沒有限制。
3.3. 根據組織或ctDNA的當地/過往檢測，記錄到HER2突變。
3.4. 無已知的EGFR、ROS1、ALK或BRAF V600E突變
3.5. 先前未接受T-DXd治療。允許先前標靶HER2的ADC (如T-DM1)或標靶HER2抗體的治療。
3.6. 無肺部疾病造成臨床上重度的肺功能不全，包括任何潛在肺部疾患、自體免疫、結締組織或可能侵犯肺部的發炎性疾患
3.7. 先前未進行全肺切除術
4. 第1a期劑量遞增，與T-DM1合併，用於HER2陽性乳癌
4.1. 記錄到HER2陽性(IHC3+或IHC2+/ISH+)乳癌
4.2. 先前必須在轉移的情況下接受過trastuzumab、taxane和T-DXd (T-DXd若可取得且合適)。對先前的治療次數沒有限制
4.3. 先前未接受T-DM1治療
5. 第1b期單一療法劑量擴展，用於HER2突變NSCLC
5.1. 病理學上記錄到無法切除和/或轉移性的非鱗狀NSCLC
5.2. 記錄到以組織(新採集或庫存)或ctDNA發現的激活性HER2突變。
‧ 根據當地/過往HER2突變檢測，可能納入最多20位患者。
‧ 超過20位後的任何患者必須有中央實驗室檢測確認的HER2突變。必須同時繳交組織(新採集或庫存)和ctDNA，且其中一種或兩種皆必須檢測為陽性。
5.3. 第一劑藥物前6週內，出現至少1處由獨立中央審查委員會(ICR)根據RECIST第1.1版評估的可測量病灶。
5.4. 無已知的EGFR、ROS1、ALK或BRAF V600E突變
5.5. 先前接受至少1劑全身性療法後惡化，包括含鉑化療併用或不併用免疫療法，或不適合接受標準治療。
5.6. 先前未接受HER2 TKI (poziotinib、pyrotinib，或其他專門針對HER2的試驗性TKI)的治療。允許先前標靶HER2的ADC (如T-DXd)或標靶HER2抗體的治療。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0-1
7. 第一劑藥物前28天內以心臟超音波(ECHO)測得左心室射出率(LVEF) ≥ 50% (若無法進行ECHO，允許使用多閘門式造影[MUGA])
8. 第一劑ELVN-002前3天內的篩選實驗室數值必須符合以下條件：
適當的骨髓功能
8.1 血小板計數 ≥ 100 x 109/L
8.2 血紅素 ≥ 8.5 g/dL
8.3 ANC ≥ 1.0 x 109/L
適當的肝功能
8.4 總膽紅素 ＜ 1.5倍ULN，除了吉伯特氏症候群患者外，只要總膽紅素＜ 3倍ULN且直接膽紅素＜ 1.5倍ULN即符合資格
8.5 AST/ALT ＜ 3倍ULN。在肝轉移的情況下＜ 5倍ULN。
適當的腎功能
8.6 肌酸酐清除率 ≥ 60 mL/分鐘(使用Cockcroft/Gault公式)
一般納入條件
9. 生殖狀態
男性患者：
9.1. 男性患者必須同意在治療期間以及最後一劑試驗治療後至少90天內使用避孕措施，同時避免在此期間捐贈精子
女性患者：
9.2. 女性患者若並未懷孕、並非正在哺乳，且符合以下至少一項條件，即符合參與資格：
不具生育能力的女性
或
必須同意在治療期間以及最後一劑試驗治療後至少30天內使用避孕措施病況
1. 需要治療的重度心律不整、症狀性鬱血性心衰竭(≥ 紐約心臟學會功能分類[NYHAC] II)、第一劑藥物前28天內肌鈣蛋白達到心肌梗塞的濃度，或不穩定型心絞痛。
2. 第一劑藥物前2年內有其他活動性惡性腫瘤的病史，除了先前或併發的基底細胞皮膚癌和先前的原位癌已治癒者之外
3. 可能干擾本臨床試驗參與的嚴重醫療或精神疾病
4. 第一劑藥物前3週內進行大手術
5. 活動性或慢性肝臟疾病
6. 第一劑ELVN-002前14天內發生活動性感染，需要接受全身性療法。
先前/併用療法
7. 第一劑藥物前特定時間內接受抗癌療法治療
7.1 化療(包括ADC) ≤ 3週
7.2 免疫療法 ≤ 4週
7.3 荷爾蒙療法 ≤ 2週
7.4 TKI ≤ 2週
7.5 任何實驗性療法 ≤ 3週或5個半衰期，以較長者為準
7.6 放射療法，廣照射療法 ≤ 3週
7.7 放射療法，有限照野 (包括立體定向腦部照射) ≤ 2週
8. 需要立即給予局部療法的任何腦部病灶
9. 軟腦膜症
10. 未獲控制的癲癇
11. 因中樞神經系統(CNS)症狀而持續使用皮質類固醇
12. 先前治療的持續不良反應 ＞ CTCAE第1級，除了第2級禿髮或周邊神經病變以外
其他排除條件
13. 校正QT間隔(QTc)為 ＞470毫秒(ms) (女性)或 ＞450 ms (男性)，根據篩選時12導程ECG重複三次之平均值(以Fridericia計算[QTcF])
14. 已知對ELVN-002的任何成分(包括無活性成分)有嚴重過敏反應
15. 與T-DM1併用的組別中，已知對聚山梨酯20 [0.02% (重量/體積{w/v})]、琥珀酸鈉(10 mM)和蔗糖[6% (w/v)]有過敏反應
16. 與T-DXd併用的組別中，已知對左旋組胺酸、單水合鹽酸左旋組胺酸、聚山梨酯80或蔗糖有過敏反應