臨床實驗

主要療效目的
本試驗的主要療效目的乃是根據下列指標，評估 atezolizumab 併用trastuzumab emtansine 相較於安慰劑加上 trastuzumab emtansine 的療效：
IDFS，定義為自隨機分配時間至首次發生下方定義之任何事件的時間(以先發生者為準)：
- 同側侵襲性乳房腫瘤復發(亦即侵襲性乳癌所在的乳房實質組織與最初的原發性病灶相同)
- 同側局部性侵襲性乳癌復發(亦即同側乳房的腋下、局部淋巴結、胸壁以及/或皮膚內有侵襲性乳癌)
- 對側侵襲性乳癌
- 遠端復發(亦即有證據顯示任一解剖位置的乳癌經組織學確認或臨床診斷為復發性侵襲性乳癌)
- 因任何原因死亡

主要納入/排除條件

納入條件
納入試驗的患者必須符合以下條件：
1.已簽署受試者同意書
2.簽署受試者同意書時年齡? 18歲(在台灣將僅納入? 20歲的病患)
3.能夠遵守試驗計畫書
4.經組織學確認為侵襲性乳癌
5.臨床表現期別(依照美國癌症聯合委員會[AJCC]癌症分期手冊第8版)：cT4/任何N/M0、任何cT/N2-3/M0或cT1-3/N0-1/M0 (cT1mi/T1a/T1b /N0的患者不符合資格)，包括下列規定：
-疾病表現為cT1-3/N0-1/M0的患者(cT1mi/T1a/T1b/N0的患者不符合資格)手術時必須有腋下淋巴結殘餘侵襲性癌症的病理證據(乳房有或無殘餘侵襲性疾病)
-疾病表現為cT4/任何N/M0或任何cT/N2-3/M0的患者手術時必須有乳房及/或腋下淋巴結殘餘侵襲性癌症的病理證據
6.HER2陽性乳癌診斷加上荷爾蒙受體與PD-L1狀態評估，以治療前(前導性療法前)切片中具代表性的腫瘤組織檢體進行中央檢測證實
組織要求：
-納入試驗前，必須送交一份以福馬林固定石蠟包埋腫瘤檢體的石蠟塊(建議)，或至少20片未染色的新切連續斷面玻片。
�R 患有同步性雙側侵襲性疾病或多中心性（multicentric）腫瘤(超過一個四分之一區域的多個腫瘤)的患者可符合資格，只要所有離散病灶均由中央確認為HER2陽性即可。針對多病灶（multifocal）腫瘤(與原發性腫瘤相同四分之一區域內超過一個腫瘤)的患者，至少必須採檢一處病灶採集，並由中央確認為HER2陽性。
�X 針對有多灶性腫瘤或多中心性腫瘤的患者，應測量最大的病灶以判定T分期。
�X 針對多中心性患者，若無法從所有離散病灶取得足夠的治療前切片材料，則所有殘餘乳房病灶的術後組織學均必須由中央確認為HER2陽性。
�R 治療前乳房切片材料最好能由中央評估以判定HER2、PD-L1、ER與PgR狀態。若無法從治療前切片取得足夠的材料，可使用治癒手術時取得的殘餘腫瘤組織進行中央生物標記評估。
�R 任何偏離材料規定的情況只有在取得醫療監測員核准後方可允許。
-將於試驗納入前進行前瞻性評估以判定HER2陽性狀態，定義為免疫組織化學分析(IHC)分數為3 +或原位雜交(ISH)測得陽性結果。HER2基因拷貝數比17號染色體拷貝訊號數的比值? 2，定義為ISH陽性。只要至少一種HER2檢測(IHC或ISH)得到陽性結果，患者即可符合資格。
�R HER2 IHC與ISH分析將由中央實驗室使用VentanaR路徑抗HER2/neu [4B5]免子單株初級抗體(VentanaR PATHWAY anti-HER2/neu [4B5] Rabbit Monoclonal Primary Antibody)與VentanaR HER2雙重ISH DNA探針雞尾酒分析(VentanaR HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail)進行。詳細使用說明與計分標準請見這些產品的仿單，可應要求提供。
-PD-L1狀態將使用VentanaR PD-L1 (SP142) assay以IHC評估；陽性狀態定義為? 1%的腫瘤面積(IC 1/2/3)在IC上有PD-L1表現，陰性狀態則定義為＜ 1%的腫瘤面積(IC 0)在IC上有PD-L1表現。將使用篩選期間送交檢體中評估得到的最大PD-L1分數作為該患者的PD-L1分數。
-荷爾蒙受體(ER與PgR)狀態將依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學家學院準則判定。
7.完成術前全身性化療與HER2標靶治療
-全身性療法必須包含至少6個週期且總期間至少16週，包括至少9週的trastuzumab和至少9週的含taxane化療。含taxane化療之外，患者可接受anthracycline類藥物作為術前療法的一部分。
-接受劑量密集化療療程的患者可符合資格，前提是需要給予至少6週的含taxane療法和至少8週的trastuzumab治療。可允許超過6週的paclitaxel劑量遞增(225 mg/m2每2週一次)劑量密集療程。
-患者可接受超過一種的HER2標靶治療(如：trastuzumab + pertuzumab)。
-所有全身性化療必須於術前完成。
8.充分切除：手術切除乳房和淋巴結中所有臨床上顯示的患處，定義如下：
乳房手術：
-全乳房切除術且切除邊緣無明顯殘餘疾病(gross residual disease)，或乳房保留手術且切除邊緣為組織學陰性。
-針對進行乳房保留手術的患者，切除檢體邊緣必須由當地病理學家判定組織學上無侵襲性腫瘤和乳管原位癌(DCIS)。若病理學檢查證實切除線上有腫瘤，可進行額外手術程序以得到乾淨的邊緣。若再次切除後切除邊緣仍有腫瘤表現，患者必須進行全乳房切除術方可符合資格。邊緣為小葉原位癌(LCIS)陽性的患者，不需額外切除即可符合資格。
淋巴結手術：
-若術前治療之前進行的細針穿刺、粗針切片或前哨淋巴結切片得到陽性結果，則必須於術前治療後額外進行腋窩手術評估。
-若術前在前哨淋巴結中僅有微轉移表現(即若前哨淋巴結中淋巴結轉移的最大直徑在0.2 mm以下)，即不需額外進行腋窩手術評估。
-若術前治療之前進行的前哨淋巴結切片為陰性，術前治療後即不需額外進行腋窩手術評估。
-若同位素掃描發現的前哨淋巴結僅位於內乳鏈中，建議進行腋窩手術評估。
-若術前治療之後進行的前哨淋巴結切片為陽性，建議額外進行腋窩手術評估。
-若術前治療之後進行的前哨淋巴結評估為陰性，即不需額外進行進一步的腋窩手術評估。
-可允許在術前治療之後進行腋下淋巴結切除而不進行前哨淋巴結評估。
9.主要手術與隨機分配日期間間隔不超過12週
10.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
11.完成前導性治療後以心臟超音波或多閘道血管攝影得到的篩選期左心室射出率(LVEF) ? 50%，且LVEF較化療前LVEF降低不超過15%的絕對百分點。或者，若未評估化療前LVEF，則完成前導性治療後的篩選期LVEF必須? 55%。
12.預估壽命? 6個月
13.良好的血液及末端器官功能，以下列於隨機分配前14天內取得的實驗室檢查結果定義：
-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1.5 x 109/L (1500 cells/μL)，未補充顆粒性白血球聚落刺激因子(G-CSF)
-淋巴細胞計數? 0.5 x 109/L (500 cell/μL)
-血小板計數? 100,000 cells/μL，未接受輸血
-血紅素? 9.0 g/dL
�R 患者可接受紅血球輸注以達到此水平
-肌酸酐廓清率? 30 mL/min (以Cockcroft-Gault公式計算)
-INR和aPTT ? 1.5倍正常值上限(ULN)
�R 接受治療性抗凝血劑之患者：穩定之抗凝血劑療程
-血清天門冬胺酸轉胺?(AST)和丙胺酸轉胺?(ALT) ? 1.5倍ULN
-血清鹼性磷酸?(ALP) ? 2.5倍ULN
-血清總膽紅素(TBILI) ? 1.0倍ULN (正常範圍內)，除了吉伯特氏症候群患者的直接膽紅素應在正常範圍內
-血清白蛋白? 25 g/L (2.5 g/dL)
-針對停經前女性(包括接受輸卵管結紮的女性)，以及針對停經＜ 12個月的女性，取得陰性血清懷孕檢測結果
14.篩選時取得陰性人類免疫缺乏病毒(HIV)檢測結果，以下為例外：篩選時HIV檢測陽性的患者只要接受穩定的抗反轉錄病毒療法、CD4計數? 200/μL、無法測量病毒量，且只要他們在隨機分配前12個月內無界定由後天免疫缺乏症候群(AIDS)引起的伺機性感染(AIDS-defining opportunistic infection)即可符合資格。試驗主持人在納入患者前需要考慮試驗治療與抗反轉錄病毒療法之間的潛在藥物交互作用。
15.篩選時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測結果呈陰性
16.篩選時，B型肝炎表面抗體(HBsAb)檢測結果呈陽性，或篩選時HBsAb檢測結果呈陰性伴隨以下其中一種情況：
-全部B型肝炎核心抗體(HBcAb)呈陰性
-總HBcAb檢測結果呈陽性，後續B型肝炎病毒(HBV)去氧核醣核酸(DNA)檢測結果呈陰性(依據當地實驗室定義)
17.篩選時，C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測結果呈陰性，或篩選時，HCV抗體檢測結果呈陽性，而隨後之HCV核醣核酸(RNA)檢測結果呈陰性
-只有HCV抗體檢測結果呈陽性的患者才必須進行HCV RNA檢測。
18.具生育能力的女性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法，且同意不捐贈卵子，定義如下：
-女性必須在治療期間和最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內，以及最後一劑trastuzumab emtansine或trastuzumab後7個月內(以較晚者為準)持續禁慾或使用年失敗率＜ 1%的避孕方法。女性在此相同期間內不得捐贈卵子。
-若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續? 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術而導致永久不孕(移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(苗勒管發育不全)，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地指引或法規來修正。
-關於每年失敗率＜ 1%的避孕法，舉例包括雙側輸卵管結紮術、男性結紮術、子宮內銅製避孕器、抑制排卵的荷爾蒙避孕藥，及子宮內荷爾蒙釋出型避孕器只限用於有荷爾蒙受體陰性腫瘤的婦女；有荷爾蒙受體陽性腫瘤的婦女不得使用荷爾蒙避孕藥和子宮內荷爾蒙釋出型避孕器。
-應依據試驗治療期間以及患者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
19.針對男性：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子，定義如下：
-女性伴侶具生育能力且未懷孕之未手術絕育男性，在治療期間和接受最後一劑trastuzumab emtansine或trastuzumab後7個月內(以較晚者為準)必須持續禁慾，或使用保險套加上一種額外的避孕方法而合計達到年失敗率＜ 1%。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
-伴侶為懷孕女性時，男性必須在治療期間和最後一劑trastuzumab emtansine或trastuzumab後7個月內持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。
-應依據試驗治療期間以及患者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。

排除條件
符合以下任一條件的患者，將不得參與試驗：
1.第IV期(轉移型)乳癌
2.切除不足(如納入條件下方所述)
3.術前全身性療法完結時整體反應根據試驗主持人判定為疾病惡化
4.建議以放射療法作為乳癌治療但有醫療因素為其禁忌症(如：結締組織疾患或先前同側乳房照射)的患者
5.篩選前5年內有其他惡性腫瘤病史，已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、第I期子宮癌或DCIS除外
6.過去曾有暴露下列累積劑量之anthracycline類藥物史：
-Doxorubicin ＞ 240 mg/m2
-Epirubicin或脂質體doxorubicin-hydrochloride (MyocetR) ＞ 480 mg/m2
-針對其他anthracycline類藥物，暴露量等同於doxorubicin ＞ 240 mg/m2
7.先前接受過trastuzumab emtansine或atezolizumab的治療
8.先前接受CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療程，包括抗細胞毒性T淋巴球相關蛋白-4、抗PD-1以及抗PD-L1治療性抗體
9.目前依NCI CTCAE v5.0定義?第2級的周邊神經病變
10.休息時呼吸困難
11.有下列任何一項定義的心肺功能不全：
-依NCI CTCAE v5.0定義?第3級的症狀性心臟衰竭，或紐約心臟協會分類? II級的病史
-心絞痛(需服用抗心絞痛藥物)、未經適當藥物控制之嚴重心律不整、嚴重傳導異常、或臨床上顯著的瓣膜性疾病
-高風險未控制的心律不整(亦即：休息時心率 ＞ 100下/分鐘的心房性心搏過速、顯著心室性心律不整[心室性心搏過速]或高度房室[AV]阻斷[第二級第2型AV阻斷[莫氏2型]或第三級AV阻斷])
-接受術前治療期間或從術前治療至目前，出現與左心室功能不全、心律不整或心臟缺血相關的明顯症狀(?第2級)
-先前trastuzumab治療期間(如：術前治療期間) LVEF降至＜ 40%的病史
-隨機分配前12個月內曾出現心肌梗塞
-未獲控制的高血壓(收縮壓＞ 180毫米汞柱(mmHg)以及/或舒張壓＞ 100 mmHg)
-在心電圖上有透壁性心肌梗塞之證據
-需要連續氧氣治療
12.目前或曾經患有自體免疫疾病或免疫不全，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫肝炎、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、抗磷脂質抗體症候群、韋格納肉芽腫、薛格連氏(Sjogren)症候群、格林-巴利(Guillain-Barre)症候群、或多發性硬化症；不包括以下：
-有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史，且甲狀腺替代荷爾蒙處於穩定劑量的患者符合試驗資格。
-罹患第1型糖尿病且病情獲得控制，並正穩定接受胰島素療程的患者符合本試驗參與資格。
-患者具有僅表現於皮膚的濕疹、乾癬、慢性單純苔癬或白斑(例如：有乾癬性關節炎的患者將排除)時，若符合以下所有條件便可納入試驗：
�R 皮疹覆蓋之身體表面積必須＜ 10%
�R 疾病於基準期時控制良好，且僅需接受弱效局部皮質類固醇。
�R 過去12個月內，未發生潛在情況的急性惡化而需要接受補骨脂素加上紫外光A照射、methotrexate、維他命A酸類、生物製劑、口服鈣調神經磷酸?抑制劑，或高效或口服皮質類固醇。
13.特發性肺纖維化、器質化肺炎(如：閉塞性小支氣管炎)、藥物引發性肺炎或特發性肺炎病史，或活性肺炎證據等病史
-可接受放射線部位(纖維化)出現放射性局部肺炎之病史。
14.活性肺結核
15.目前為重度、未獲控制的全身性疾病(如：臨床上明顯的心血管、肺部或代謝性疾病；傷口癒合疾患；潰瘍)
16.任何已知的活性肝臟疾病，例如自體免疫性肝臟疾患或硬化性膽管炎
17.隨機分配前4週內曾進行除乳癌以外的重大手術程序，或者預期需要在試驗期間進行重大手術程序
18.隨機分配前4週內的重度感染，包括但不限於因感染併發症住院、菌血症、重度肺炎、感染SARS-CoV-2，或是試驗主持人認為可能影響患者安全性的任何活性感染
19.隨機分配前2週(靜脈注射[IV]抗生素)或5天(口服抗生素)內接受治療性抗生素治療
-正接受預防性抗生素(例如：預防泌尿道感染或預防慢性阻塞型肺病[COPD]惡化)治療的患者可符合試驗參與資格。
20.過去曾接受過異體幹細胞或實體器官移植
21.具有任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查結果或臨床實驗室結果，而會導致禁止使用試驗藥物且可能影響結果判讀、或可能導致患者出現治療造成之併發症的高風險
22.隨機分配前4週內曾接受活性減毒疫苗，或者預期需要在atezolizumab/安慰劑治療期間或最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內接受此類疫苗
23.隨機分配前28天內曾接受試驗性療法治療
24.隨機分配前4週內或藥物的5個半衰期內(以較長者為準)，曾接受全身性免疫刺激藥物(包括但不限於干擾素及介白素-2)的治療
25.隨機分配前2週內，曾接受全身性免疫抑制藥物(包括但不僅限於皮質類固醇、Cyclophosphamide、Azathioprine、Methotrexate、Thalidomide與抗腫瘤壞死因子-α [TNF-α]藥物)，或者預期需要在試驗治療期間接受全身性免疫抑制藥物，例外如下：
-曾接受急性、低劑量、全身性免疫抑制藥物或單次脈衝劑量之全身性免疫抑制藥物(例如：因顯影劑過敏而接受48小時之皮質類固醇)的患者，在取得醫療監測員核准後，符合試驗參與資格。
-曾接受礦物性皮質素(例如：fludrocortisone)、因COPD或氣喘而接受皮質類固醇、或者因姿勢性低血壓或腎上腺功能不全而接受低劑量皮質類固醇之患者，可符合試驗參與資格。
26.對嵌合性或人型化抗體或融合蛋白質出現嚴重過敏或全身性過敏反應病史
27.已知對中國倉鼠卵巢細胞製劑或atezolizumab製劑中任何成分過敏
28.對trastuzumab或鼠類蛋白質或藥品的任何成分不耐受(包括第3或4級輸注反應)或過敏的病史
29.試驗治療期間或最後一劑atezolizumab/安慰劑後5個月內或最後一劑trastuzumab emtansine或trastuzumab後7個月內(以較晚者為準)懷孕或哺乳，或打算懷孕
-具生育能力女性在隨機分配前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性

1.主要評估指標：依據由盲性獨立中央審查(BICR)判定的無惡化存活期(PFS)，評估T-DXd ± pertuzumab相較於trastuzumab、pertuzumab和taxane（docetaxel或paclitaxel擇一）(THP)標準照護的療效。
2.次要評估指標：
˙依據由試驗主持人評估的PFS，評估T-DXd ± pertuzumab相較於THP的療效。
˙依據整體存活期(OS)，評估T-DXd ± pertuzumab相較於THP的療效。
˙依據BICR和試驗主持人評估的客觀反應率(ORR)和反應持續時間(DoR)，評估T-DXd ± pertuzumab相較於THP的療效。
˙依據至第二次惡化或死亡的時間(PFS2)，評估T-DXd ± pertuzumab相較於THP的療效。
˙使用歐洲癌症研究與治療組織(EORTC) QLQ-C30及其乳癌單元EORTC QLQ-BR45，針對接受T-DXd ± pertuzumab治療相較於接受THP治療的受試者，評估其症狀、功能和健康相關生活品質(HRQoL)。
˙評估T-DXd和pertuzumab的藥物動力學(PK)。
˙研究T-DXd和pertuzumab的免疫原性。

主要納入/排除條件
納入條件：1.納入條件：
只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1)受試者在篩選期間必須 ≥ 18歲（在台灣納入的受試者則須 ≥ 20歲）。
受試者類型與疾病特性
2)經病理學檢查證實患有符合下列條件的乳癌：
a.為晚期或轉移性癌症（可接受治癒性治療的受試者不符合資格）
b.在轉移性情境下取得的腫瘤檢體，根據美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會(ASCO-CAP)指引（Wolff et al 2018；參見附錄N）由當地評估為HER2陽性（IHC 3+或原位雜合法陽性[ISH+]）。
c.根據在轉移性情境下取得的腫瘤檢體，以前瞻性方式由中央單位確認為HER2陽性（請參見計畫書第8.6.1節）。
d.在轉移性情境下，根據ASCO-CAP準則(Allison et al 2020)由當地檢測證實為HR陽性（雌激素受體[ER]和/或助孕酮受體[PgR]陽性[ER或PgR ≥ 1%]）或為HR陰性。
e.根據腫瘤檢體由中央以前瞻性方式進行PIK3CA突變狀態評估，該檢體在轉移性情境下取得為佳（請參見計畫書第8.6.1節）。
3)必須有充足的腫瘤組織檢體，以供中央實驗室評估HER2和PIK3CA狀態（使用最近期可用的腫瘤組織檢體）。轉移性情境下取得的充足腫瘤組織檢體，必須取自未曾接受放療的部位之新取得組織切片，或取自最近期的封存檢體。不允許以僅具有限腫瘤量的檢體或細針穿刺檢體，來測定腫瘤的HER2和PIK3CA狀態。有關檢體要求的額外詳細資料，請參閱實驗室手冊。
4)先前未曾接受過化療或HER2標靶療法治療晚期mBC（可接受先前以1種內分泌療法治療mBC）。受試者接受過前導輔助性或輔助性化療或HER2標靶療法，且自完成全身性化療或HER2標靶療法起至診斷為晚期或轉移性疾病為止的DFI > 6個月（> 183天）。
5)美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)為0-1。
6)至少有1個先前未接受放射線照射的病灶，利用電腦斷層掃描(CT)或核磁共振造影(MRI)在基準期時可準確測出最長直徑 ≥ 10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需 ≥ 15 mm），而且適合作準確的重複測量。
7)隨機分配前14天內具有充足的器官和骨髓功能，請參見計畫書表4。
8)隨機分配前28天內左心室射出分率(LVEF）≥ 50%。
9)篩選期時的最少平均餘命 ≥ 12週。
10)隨機分配前有足夠的治療清除期，請參見計畫書表5。
性別
11)男性和女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合當地法規有關臨床試驗受試者的避孕方法。
a.男性受試者：請見計畫書附錄G2
b.女性受試者：請見計畫書附錄G1
生殖
12)與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性，（血清）驗孕結果為陰性。
13)女性受試者必須已停經1年後、已透過手術絕育，或正在使用一種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到1%的失敗率）。針對正在接受荷爾蒙替代療法(HRT)的女性，請參見計畫書附錄G。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用一種高度有效的避孕方法。他們應已穩定使用其所選避孕方法至少3個月才能進入試驗，且應使用至最後一劑的7個月後（請參見計畫書附錄G以瞭解高度有效避孕方法的完整清單）。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後7個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。具有生育能力的女性之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，僅用保險套）。試驗期間與藥物清除期避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
14)有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、直到整個試驗期間和藥物清除期（最後一劑試驗治療後6個月）為止使用可接受的避孕方法（請參見計畫書附錄G），以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。試驗期間與藥物清除期避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
知情同意
15)如計畫書附錄A所述有能力簽署受試者同意書，其包含遵從ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
16)在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究受試者同意書（不適用於中國）。

2.排除條件：
受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1)不符合使用試驗中任何藥物的資格。根據當地處方資訊或T-DXd試驗主持人手冊，對pertuzumab、taxane類或trastuzumab或對T-DXd具禁忌症的受試者，無法納入試驗。
2)有物質濫用或任何其他醫療狀況，例如有臨床意義的心臟或心理病症，經試驗主持人認定可能干擾受試者參與臨床試驗或臨床試驗結果的評估。
3)有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受治癒性療法、在第一劑試驗治療前3年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外包括皮膚基底細胞癌和曾接受潛在治癒性療法的皮膚鱗狀細胞癌、充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的原位疾病、其他已接受治癒性療法的實體腫瘤。
4)因之前抗癌療法引起持續性毒性（不包括掉髮），但尚未緩解至 < 第1級或基準期。如果受試者具有預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失），可在諮詢阿斯特捷利康的試驗醫師後，予以納入。在諮詢試驗委託者醫療監測員或指定人員後，患有慢性第2級毒性（如：第2級化療誘導的神經病變）的受試者可由試驗主持人判定是否符合資格。
5)患有脊髓壓迫或臨床活動性中樞神經系統轉移，定義為未治療且有症狀，或需要以皮質類固醇或抗癲癇藥物控制相關症狀者。有臨床非活動性腦部轉移的受試者可以納入本試驗。若受試者的腦部轉移經治療後不再有症狀，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇藥物治療，當其放射治療急性毒性效應已恢復時，可納入本試驗。全腦放射療法或立體定位放射療法結束與試驗納入之間，必須間隔至少2週。
6)患有活動性原發性免疫缺陷、已知患有HIV感染，或活動性B型或C型肝炎感染。HCV抗體呈陽性的受試者只有在HCV RNA的聚合酶連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會(IRB)／倫理委員會(EC)要求，受試者應在隨機分配／納入前進行HIV檢測。
7)患有控制不佳的感染，而需要靜脈輸注(IV)抗生素、抗病毒或抗真菌藥物。
8)在第一劑試驗藥物前30天內接種活性減毒疫苗。註：受試者若被納入，則在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的30天內不應接種活性疫苗。
9)受試者在隨機分配前6個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性鬱血性心臟衰竭(CHF)（紐約心臟學會[NYHA]第II至IV級）。若受試者篩選期時肌鈣蛋白濃度高於正常值上限(ULN)（根據製造商定義），且未發生任何心肌相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞。
10)試驗主持人判斷有下列一項或多項：
a.根據篩選期時三次重複十二導程心電圖(ECG)的平均值，校正後QT間期(QTcF)延長至 > 470毫秒(女性)或 > 450毫秒(男性)。
b.曾發生與其他藥物相關的QT延長而需要停用該藥物，或目前併用任何已知會延長QT間期並導致多型性心室心搏過速的藥物。
c.先天性長QT症候群、長QT症候群的家族病史，或一等親在未滿40歲時發生無法解釋的猝死。
11)曾罹患有症狀或需要治療的心律不整（多灶性心室過早收縮、雙聯律、三聯律、心室心搏過速）（CTCAE第3級）、治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室心跳過速。與試驗醫師討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
12)具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病(ILD)/肺炎病史、目前患有ILD/肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似ILD/肺炎。
13)肺部標準：
a.肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（如納入試驗前3個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病[COPD]、限制性肺病、肋膜積液等）。
b.篩選時患有任何經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表(eCRF)中。
c.曾接受肺切除術。
先前／併用療法
14)過去曾用過含有exatecan衍生物之抗體藥物複合體，該等exatecan衍生物屬於拓撲異構酶I抑制劑。
15)併用任何抗癌治療。允許同時使用非癌症相關病症的荷爾蒙療法（如：荷爾蒙替代療法）。
16)在第一劑試驗治療前2週內，曾接受照野有限的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗治療前4週內，曾接受廣大照野的放射療法，或對超過30%的骨髓進行放射療法。
17)在第一劑試驗治療前4週內接受大手術程序（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術。
先前／同時的臨床試驗經驗
18)先前曾被隨機分配至本試驗。
19)參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前12個月內接受試驗治療或試驗性醫療器材、被隨機分配至先前一項T-DXd試驗（不論治療分配為何），或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性 (非介入性) 臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
20)已知對試驗治療或任何試驗治療賦型劑或其他單株抗體過敏或產生過敏反應。
其他排除條件
21)參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
22)若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
23)懷孕或正在哺乳的女性受試者。

主要目的
根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST 1.1)評估盲性獨立中央評估(BICR)資料所得出的無惡化存活期(PFS)，判定olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的療效。
安全性目的
評估olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的安全性與耐受性。
次要目的
1. 根據評估整體存活、第二次惡化或死亡時間(PFS2)及客觀反應率來比較olaparib單一治療相較於醫師選用之化療(capecitabine、vinorelbine或eribulin)的療效。
2. 根據歐洲癌症研究與治療組織的生活品質核心問卷(EORTC QLQ-C30)之整體生活品質(QoL)量表，評估olaparib對於健康相關生活品質(HRQoL)的影響。
3. 使用目前與未來的BRCA突變檢測法(基因定序與大片段重組分析)所確認的變異，評估olaparib於經確認之任一BRCA基因存在有害或疑似有害變異的患者之療效。
探索性目的
本試驗的探索性目的：
1. 經EORTC QLQ-C30疾病相關多項目症狀與功能性量表進行評估，探索olaparib於症狀與HRQoL的影響。
2. 探索Olaparib相較於醫師選用之化療的患者之治療滿意度(依化療治療滿意度問卷[CTSQ]之治療滿意度量表以及其他子量表和CTSQ項目進行評估)。
3. 研究治療與疾病對於醫院相關資源使用的健康經濟效益。
4. 探索整體存活時間(OS)的估計方法，在針對對照組接受後續聚腺苷5’-二磷酸核糖(Polyadenosine 5′diphosphoribose，[poly (ADP ribose)] 聚合酶(PARP)抑制劑的影響進行校正，或者探索其他可能活性藥物在治療組間的失衡之處。
5. 探索是否可經由腫瘤與血液檢體分析來找出對於olaparib的抗藥性機轉，包括保存之腫瘤(若可取得則為必須)、基準期與疾病惡化時的血液檢體(必須)以及基準期與疾病惡化時的系列切片(選擇性)。
6. 確認腫瘤檢體之BRCA突變的頻率以及並描述其性質，並將此與先天性BRCA突變狀態進行比較。
7. 未來探索性研究，可能使用所收集與保存的腫瘤檢體(若可取得則為必須)、基準期與疾病惡化時的血液檢體(必須)及基準期與疾病惡化時的系列切片(選擇性)，研究可能影響癌症發展及/或治療反應(廣義包括療效、耐受性或安全性的反應)的因子。
8. 未來探索性研究（選擇性），根據各國當地與倫理程序收集與保存DNA，研究可能影響試驗治療反應(即：分布、安全性、耐受性與療效)及/或疾病敏感性的基因/基因變異。

主要納入/排除條件
納入條件：
患者應符合下列條件方可納入本試驗：
1.於進行任何試驗特定程序前提供知情同意書
2.患者必須為年齡≥ 18歲的男性或女性
3.經由組織學或細胞學確診為乳癌，且證據顯示為轉移性疾病
4.證實BRCA1或BRCA2出現預期有害或疑似有害的突變(已知或預期有害會損害功能/造成功能喪失)。
5.患者必須曾在輔助性或轉移性治療中接受anthracycline(例如：doxorubicin、epirubicin)除非有禁忌與taxane(例如：paclitaxel、docetaxel)治療。
6.患者曾因晚期乳癌而接受含鉑藥物(cisplatin或carboplatin，單一療法或合併治療)，且為未有證據顯示曾在含鉑藥物化療期間發生疾病惡化
7.先前曾接受以含鉑藥物為化學治療的患者可參與本試驗，前提為接受鉑類藥物是基於下兩項因素之一:
　a)因先前非乳房的癌症(例如：卵巢癌)作為可能治癒癌症的治療，且於進入試驗前至少5年以上無疾病證據
或
　b)因乳癌而接受含鉑藥物作為術後輔助性/術前輔助性治療的患者，且最後一劑含鉑藥物治療與隨機分配之間至少間隔12個月。
8.有雌激素及/或黃體素受體陽性疾病的患者必須曾接受至少一種內分泌療法(輔助性或轉移性)且出現惡化，或者患有治療醫師認為不適合進行內分泌治療的疾病。
9.具有至少一處病灶(可測量及/或不可測量)，其病灶於基準期時可使用電腦斷層(CT) (無法使用CT時，則可採用核磁共振造影[MRI])來進行精確地評估，且適用依據RECIST 1.1進行重複評估。
10.患者在接受試驗治療前28日內所檢測的器官與骨髓功能須為正常，定義如下：
　-血紅素≥ 10.0 g/dL，且過去28日內未接受輸血(紅血球濃縮液與血小板輸注)
　-絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L
　-血小板數≥ 100 x 109/L
　-總膽紅素≤ 1.5 x 實驗室正常值上限
　-天門冬氨酸轉胺酶(AST，或稱血清麩胺酸苯醋酸轉胺酶[SGOT])/丙氨酸轉胺酶(ALT，或稱血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶[SGPT]) ≤ 2.5 x 實驗室正常值上限，然而，出現肝臟轉移時必須為≤ 5 x 實驗室正常值上限(ULN)
　-血清肌酸酐 ≤ 1.5 x 實驗室正常值上限(ULN)
11.於隨機分配的21日內之美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)日常體能狀態得分為0 - 1
12.更年期後的女性或有證據顯示具有生育能力女性其未懷孕：尿液或血清懷孕檢測結果為陰性
更年期後定義為下列其中任一：
　-年齡>/=60歲
　-年齡< 60且在未接受化療及/或荷爾蒙治療的情況下停經1年以上
　-60歲以下婦女的黃體生成激素(LH)、促濾泡成熟激素(FSH)與血漿雌二醇濃度在停經後的範圍內
　-曾進行放射線誘導卵巢切除術且最後一次月經在> 1年前
　-或者曾進行手術絕育(雙側卵巢切除術或子宮切除術)
13.患者在試驗期間願意且有能夠遵循計畫書規定，包括接受治療與所排定的回診及檢查
14.取自於原發性腫瘤的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)之腫瘤檢體，若有。
如欲納入
　(a)選擇性探索性基因研究及/或
　(b)選擇性腫瘤切片研究，
患者必須符合以下條件：
　-提供基因研究的知情同意書
　-提供腫瘤切片研究的知情同意書
若患者拒絕參與選擇性探索性基因研究或選擇性腫瘤切片研究，將不會因此受到懲罰或喪失病患權益。患者將不會被排除於試驗其他項目之外。

排除條件：
若患者符合下列任一排除條件，則不得參與試驗：
1.參與本試驗的規畫及/或執行(適用於阿斯特捷利康員工/BCA員工及/或試驗中心員工)。
2.BRCA 1與/或BRCA2 突變被認為是無害的(例如：「臨床意義不確定的的變異」或「臨床意義不明的變異」或「有利於多型性的變異」或「良性的多型性變異」等)。
3.第1週期第1日起21日內進行細胞毒性化療或非荷爾蒙標靶療法是不允許的。內分泌療法必須於第1週期第1日前中斷至少7日或以上。緩和性放射線治療必須於第1週期第1日前完成至少14日或以上。在試驗之前與試驗期間，患者可因骨轉移而接受穩定劑量的雙磷酸鹽類藥物或denosumab，前提為開始試驗治療前至少5天已開始治療。
4.患有HER2陽性疾病的患者(依據免疫染色法(IHC)為3+或經無原位雜交技術(ISH)放大≥ 2.0)。
5.曾接受本試驗的隨機分配。
6.隨機分配前30日或5個半衰期 (視何者時間較長)內暴露於試驗藥品。
7.過去曾接受任何PARP抑制劑治療，包括olaparib。
8.患有第二種原發性癌症的患者，但不包括：已適當治療的非黑色素瘤皮膚癌、已治癒的子宮頸原位癌、腺管原位癌(DCIS)、第1期第1級子宮內膜癌、或已經治癒且參與試驗前至少5年內無疾病證據的的其他實體腫瘤(包括骨髓未受侵犯的淋巴瘤)。
9.在24小時內至少2個時間點進行的靜臥心電圖檢查皆顯示QTc > 470 msec，或有長QT症候群家族史。若心電圖顯示QTc > 470 msec，則僅在重新進行的心電圖檢查顯示QTc ≤ 470 msec時，患者才能參與本試驗。
10.患者不得因轉移性疾病而曾經接受過超過2線的細胞毒性化療。曾進行荷爾蒙治療與非荷爾蒙標靶治療是允許的，且這些治療不計入前一線的細胞毒性化療。基於本計畫書目的，併用芳香酶抑制劑與everolimus不視為細胞毒性化療。
11.併用已知的強效CYP3A4抑制劑，例如：ketoconazole、itraconazole、ritonavir、indinavir、saquinavir、telithromycin、clarithromycin與nelfinavir。
12.先前癌症治療所引發的持續毒性(≥ CTCAE 第2級)，不包括掉髮與CTCAE第2級的周邊神經病變。
13.骨髓增生異常症候群/治療引起的相關急性骨髓性白血病(t-AML)患者。
14.於試驗治療開始前2週內接受重大手術：來自於任何重大手術的任何影響，患者必須已經復原。
15.免疫功能低下的患者，例如：人類免疫不全病毒(HIV)血清為陽性反應的患者。
16.因嚴重且控制不佳的疾病、非癌症之全身性疾病或目前患有控制不佳的感染而被視為醫療風險高的患者，包括(但不限於)：控制不佳的心室性心搏過速、近期(3個月內)的心肌梗塞、控制不佳的嚴重癲癇、不穩定的脊椎壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描顯示的大範圍雙側肺病，或可能限制遵從試驗程序能力的任何精神疾病，以及試驗主持人認為會造成患者出現無法接受毒性風險的任何其他醫療情況。
17.曾有治療中樞神經系統(CNS)轉移病史的患者，只要符合下列所有條件即可參與試驗：有CNS以外的疾病。自完成CNS定向治療(CNS-directed therapy)以來，未有臨床證據顯示惡化。完成放射線治療時間與第1週期第1日至少間隔2週以上，且顯著(等級≥ 3)急性毒性已復原，無需持續給予每日≥ 10 mg的prednisone或其他相等劑量的類固醇。
18.無法吞嚥口服藥物的患者，以及患有胃腸道疾病而可能干擾試驗藥物吸收的患者。
19.懷孕或正在哺乳的女性。
20.先前曾接受異體骨髓移植。
21.已知對olaparib或本試驗藥品任何賦型劑高度敏感的患者。
22.納入試驗前120日內曾接受全血輸注而可能干擾gBRCA檢測(紅血球濃縮液與血小板輸注是允許的，有關輸注時間點請參閱納入條件第10點)