臨床實驗

本試驗的目的，是為在 Pfizer 委託之 palbociclib 臨床試驗（主要試驗）中，由試驗主持人判定為因試驗治療持續獲得臨床效益的合格參與者，繼續提供治療並收集有限的安全性資料。

•導致永久中止試驗治療的不良事件 (AE)
•嚴重不良事件 (SAE)

參與者須符合以下關鍵納入條件，才有資格納入本試驗：
1.任何在 Pfizer 委託之 palbociclib 主要試驗中接受試驗治療、並由試驗主持人判定為獲得臨床效益的參與者。
2.參與者必須同意遵從生育條件。
3.願意且能配合所有排定回診、治療計畫及其他試驗流程的參與者。
4.能夠提供經簽署的受試者同意書 (ICD)，其中包括配合受試者同意書和本試驗計畫書中列出的要求和限制。

將排除具下列任何特徵／條件的參與者：
1.試驗主持人或試驗委託者認為會妨礙參與者納入試驗的任何醫療因素。

主要目的：
由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組）進行評估，比較MK-5684與標準照護（SOC）的無惡化存活期（PFS）。
次要目的：
(1) 針對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684與SOC的整體存活期（OS）。
(2) 由BICR根據RECIST 1.1對患有乳癌的受試者（A群組），評估MK-5684與SOC的臨床獲益率（CBR）。
(3) 由BICR根據RECIST 1.1對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684與SOC的客觀反應率（ORR）。
(4) 由BICR根據RECIST 1.1對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684的反應持續時間（DOR）。
(5) 對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684的安全性和耐受性。

由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組）進行評估，比較MK-5684與標準照護（SOC）的無惡化存活期（PFS）。

本試驗的對象為：
•年滿18歲
•患有以下病症之一：
o無法以手術切除的晚期荷爾蒙受體（HR）陽性／人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳癌
o晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌），於先前治療後復發
o已治療或尚未治療的晚期子宮內膜癌。試驗醫師將提供有關本試驗涉及的子宮內膜癌具體類型的更多資訊。

可能會有一些原因使受試者無法參加本試驗，試驗醫師或人員將與受試者討論這些原因。

主要
●識別 disitamab vedotin 與 tucatinib 合併給藥時的最大耐受劑量 (MTD) 及/或最佳劑量。
●探討 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的安全性和耐受性：
◦低 HER2 第二線 (2L) 或第三線 (3L) 晚期 BC
◦HER2+ 3L+ 晚期 BC
◦低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
◦HER2+ 2L 或 3L 晚期 GC/GEJC
●評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的抗腫瘤活性：
◦低 HER2 2L 或 3L 晚期 BC
◦HER2+ 3L+ 晚期 BC
◦低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
◦HER2+ 2L 或 3L 晚期 GC/GEJC
次要
●評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib 的抗腫瘤活性
●探討 disitamab vedotin 加上 tucatinib、完整抗體和未接合 monomethyl auristatin E (MMAE) 的藥物動力學 (PK)
●探討 disitamab vedotin 的免疫原性

●劑量遞增期內劑量限制毒性 (DLT) 的發生率
●AE 的類型、發生率、嚴重度、嚴重性與相關性
●實驗室檢測結果異常的類型、發生率與嚴重度，以及相較於基準點的顯著變化
●AE 導致治療中斷、劑量減少和停用治療的頻率
●試驗主持人依據實體腫瘤治療反應評估標準版本 1.1 (RECIST v1.1) 評估的 ORR（確認的完全反應 [CR] 和確認的部分反應 [PR]）

參與者必須滿足以下關鍵納入條件，才有資格納入本試驗：
1.經組織學或細胞學確診乳癌或胃癌或胃食道交界腺癌
2.依據美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 和美國病理學會 (CAP) 評估 BC 中 HER2 以解釋 HER2 表現和擴增之指南的最新局部評估（IHC 1+ 或 IHC 2+/原位雜交 [ISH] 陰性）確定為低 HER2 狀態，或者必須具有依據 ASCO 和 CAP 評估胃癌 (GC) 中 HER2 以解釋 HER2 表現和擴增之指南的最新局部評估確定定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性的低 HER2 表現。
-或-
3.依據 ASCO 和 CAP 評估 BC 或 GC/GEJC 中 HER2 之指南中最新局部評估（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）確定 HER2+ 狀態
4.先前療法要求：
在低 HER2 乳癌參與者中：
a.先前未針對 LA/mBC 接受超過 3 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）。先前接受過（前置式）輔助細胞毒性化療治療且在治療 6 個月內復發的參與者，視為接受過 1 線 LA/mBC 細胞毒性療法。
b.帶有已知先天 BRCA 突變的參與者必須曾接受 PARP 抑制劑（如有），且未出現醫學禁忌症
c.在接受 trastuzumab deruxtecan (T-DXd)、sacituzumab govitecan 或其他 topoisomerase I 抑制劑療法（若基於當地標準照護療法提供）期間或之後出現惡化，或無法耐受
d.患有荷爾蒙受體陽性 (HR+) 腫瘤的參與者必須對內分泌療法無法耐受或患有內分泌療法難治性疾病：
i.針對 LA/mBC 接受 ≥2 線內分泌療法後惡化，並在輔助或轉移治療中曾接受 CDK4/6 抑制劑（若基於當地標準照護提供且未出現禁忌症），或
ii.針對 LA/mBC 接受 1 線內分泌療法後惡化，並在原發性腫瘤根治性手術後接受輔助內分泌療法期間復發，並在輔助治療期或晚期曾接受 CDK4/6 抑制劑（若基於當地標準照護提供且未出現禁忌症）
e.腫瘤為 HR+ 且 HER2 低的參與者必須在先前化療期間或之後惡化，或者對先前化療無法耐受。
f.腫瘤荷爾蒙受體 (HR) 陰性、HER2 低且細胞程式死亡受體配體 1 (PD-L1) 陽性（綜合陽性分數 [CPS] 在 10 分以上）的參與者必須接受過 pembrolizumab 和化療（若基於當地標準照護提供且未出現醫學禁忌症）。
在 HER2+ 乳癌參與者中：
a.先前接受過 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane（若基於晚期疾病的當地標準照護療法提供）。
b.在接受 T-DXd 或其他 topoisomerase I 抑制劑療法期間或之後出現惡化或無法耐受
c.先前未曾針對 LA/mBC 接受超過 3 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）
5.全部參與者：
若患有低 HER2 胃癌或胃食道交界腺癌必須：
a.先前接受鉑、fluorouracil 或 taxane 全身療法，以治療局部晚期無法手術切除或轉移性疾病
b.最後一劑（前置式）輔助細胞毒性化療後 6 個月內惡化，視為 LA/mGC/GEJC 的 1 線全身療法
c.允許先前接受抗 PD-(L)1（細胞程式死亡受體 [PD1] 和 PD-L1 的合稱）療法
d.先前未曾針對 LA/mGC/GEJC 接受超過 2 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）
若患有 HER2+ LA/m 胃癌或胃食道交界腺癌必須：
a.先前接受 trastuzumab 加上 fluoropyrimidine 和含有鉑的化療（若未出現禁忌症）。
b.允許先前接受 T-DXd 治療
c.允許先前接受 PD1 抑制劑療法
d.先前未曾針對 LA/mGC/GEJC 接受超過 2 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）

參與者必須不符合以下關鍵排除條件，才有資格納入本試驗：
1.已知對 disitamab vedotin 或 tucatinib 藥物製劑中含有的任何賦形劑過敏
2.先前接受帶有 MMAE 有效載荷的 ADC 療法
3.先前接受 tucatinib 療法
4.參與者先前曾接受全身性抗癌治療（包括試驗藥劑），且距第一劑試驗治療不到 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）。
5.在第一劑試驗介入前 3 年內有其他侵襲性惡性腫瘤病史的參與者，或有任何先前確診之惡性腫瘤殘留疾病的證據。
6.在試驗治療開始前 2 週內曾接受放射療法的參與者

•檢測pembrolizumab併用化學療法的抗腫瘤細胞效果，以及其安全性是否足以做為乳房手術之前的治療。
•檢測pembrolizumab的抗腫瘤細胞效果，以及其在手術之後用於治療的安全性。

1. 局部晚期TNBC受試者接受確定性手術時，當地病理學家依據ypT0/Tis ypN0定義 (亦即，乳房或淋巴結無侵襲性組織殘留；可接受乳房部位的非侵襲性組織殘留)，評估病理完全緩解(pCR)的比例。
2. 針對局部晚期TNBC患者進行無事件存活期(EFS)評估。

您必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1.願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究。不過，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.男性或女性受試者簽署受試者同意書當天已年滿18 歲。
3.依據最新版ASCO/CAP準則之定義，患有經中央實驗室確認之TNBC。
4.試驗主持人根據放射線影像評估和/或臨床評估，依據現行AJCC乳癌分期標準合併原發性腫瘤(T)和局部淋巴結(N)的分期定義(如下)，判定為患有先前未曾治療的局部晚期非轉移性(M0) TNBC：
-T1c，N1-N2
-T2，N0-N2
-T3，N0-N2
-T4a-d，N0-N2
註：可接受雙側腫瘤(亦即雙側乳房同時罹癌)和/或多病灶(亦即同一象限含2處獨立病灶) /多中心(亦即不同象限含2處獨立病灶)腫瘤，以及發炎性乳癌；且應以最晚期T分期的腫瘤評估其資格。如果受試者患有雙側或多病灶/多中心疾病，每個乳房/病灶皆需確認是否為TNBC。
5.需於篩選時提供1份粗針切片檢體給中央實驗室，自原發腫瘤提供至少兩份分別的腫瘤粗針切片檢體。
註：如果是在簽署受試者同意書當天超過30天前取得的FFPE腫瘤組織檢體或玻片，必須取得試驗委託者同意。
6.試驗治療開始前的10天內，執行美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。
7.具有表1所定義的適當器官功能。所有篩選實驗室檢測應於試驗治療開始的10天內完成。
8.篩選時以心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影掃描(MUGA)評估，左心室射出率(LVEF) ≥ 50%或 ≥ 試驗中心正常值下限 (LLN)。
9.具生育能力的男性和女性受試者必須願意依據試驗計畫書第5.7.2節－避孕所述使用充份的避孕方法。接受cyclophosphamide的受試者需從試驗期間維持到最後一劑試驗藥物之後12個月，未接受cyclophosphamide的受試者則需維持到最後一劑試驗藥物之後6個月。
註：若符合受試者平日的生活方式且偏好避孕方法為禁慾，則可在接受之列。
10.(有生育能力的女性)接受第一劑試驗藥物前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液檢測呈陽性或無法確認時，則將需要進行血清驗孕

您有可能因某些原因而無法參與本試驗。其中包括：
1.簽署受試者同意書之前≤5年內曾患侵襲性惡性腫瘤，不包括已充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或是子宮頸原位癌。
2.過去12個月內曾接受化學療法、標靶療法和放射療法。
3.曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對其他共同抑制之T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物，或曾參與MK- 3475的臨床試驗。
4.正在參與，或於本試驗第一劑治療的4週內曾參與試驗中藥物或醫療器材的介入性臨床試驗。
註：如果受試者在過去12個月內接受具抗癌或抗增生目的的試驗用藥物，則應從本試驗排除。
5.於第一劑試驗治療30天之內曾接種活體疫苗。
註：注射型的季節性流感疫苗一般為去活化流感疫苗，可允許使用；然而鼻內流行性感冒疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。
6.過去2年中，具活性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。補充療法(例如：甲狀腺素、胰島素，或用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的生理皮質類固醇補充療法)不視為全身性治療。
7.接受第一劑試驗藥物之前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受全身性類固醇療法(例如每天超過10 mg劑量的prednisone或等效物)或任何其他形式的免疫抑制療法。
8.已知曾感染人類免疫不全病毒(HIV) (具有HIV第1型/第2型抗體)。
9.已知罹患活動性B型肝炎(例如B型肝炎表面抗原(HBsAg)為有反應性)或C型肝炎(例如可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA [定性法])。
10.具有需要使用類固醇的(非感染性)肺炎病史，或目前感染肺炎。
11.罹患需接受全身性治療的活性感染。
12.患有重大的心血管疾病，例如：
- 過去6個月內有心肌梗塞、急性冠心症、或冠狀動脈成形術/支架置放/繞道手術病史
- 鬱血性心臟衰竭(CHF)紐約心臟學會(NYHA)第II-IV級，或具有CHF NYHA 第III或IV疾病史
13.曾經或目前有任何病況、療法、實驗室異常或其他狀況的跡象，可能讓患者參與本試驗時接觸風險、干擾本試驗結果、或使受試者無法全程參與本試驗。
14.已知罹患精神或物質濫用疾病，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。
15.自篩選回診開始的試驗持續期間正在懷孕或哺乳，或預計懷孕。針對接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗治療後12個月；針對未接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗藥物後6個月。
16.已知對本試驗療法的成分或類似物過敏。
17.已知曾患有活性結核病(TB) (結核桿菌)

試驗醫師或試驗人員將與您討論及檢視這些讓您無法參加本試驗的原因。

為了瞭解，是否併用抗荷爾蒙治療與免疫治療，或抗荷爾蒙治療加上標靶治療，或抗荷爾蒙治療、標靶治療與免疫治療，可以提升抗荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性之局部晚期或轉移性乳癌患者的療效，進而證實免疫治療在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌患者的最佳治療策略。

與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant 相較，其他三種治療的整體反應率(overall response rate)

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。