臨床實驗

為了瞭解，是否併用抗荷爾蒙治療與免疫治療，或抗荷爾蒙治療加上標靶治療，或抗荷爾蒙治療、標靶治療與免疫治療，可以提升抗荷爾蒙治療在荷爾蒙受體陽性之局部晚期或轉移性乳癌患者的療效，進而證實免疫治療在荷爾蒙受體陽性局部晚期或轉移性乳癌患者的最佳治療策略。

與歷史對照組(historical control arm) goserelin+fulvestrant 相較，其他三種治療的整體反應率(overall response rate)

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

甲、主要納入條件：
1.依據組織學診斷為雌激素受體陽性（ER+，≥1%）乳癌。
2.局部晚期乳癌或轉移性乳癌且至少有一個可測量的標的病灶。
3.未曾因局部晚期乳癌或轉移性乳癌接受過化學治療。
4.(i)PAM50檢測確認為管腔B型(Luminal B subtype)或 (ii)對先前的抗荷爾蒙治療有抗藥性(局部晚期乳癌或轉移性乳癌經兩線(含)以下抗荷爾蒙藥物治療失敗)。
5.根據臨床經期病史或當地醫院準則測量之女性荷爾蒙數值(E2/FSH)定義為停經前或是停經前期。若病人停經與否因為正在使用促黃體刺激素釋放激素(LHRH agonist)無法判定時，若病人於開始使用促黃體刺激素釋放激素前確認為”停經前”，則仍視為符合納入條件。
6.ECOG 體能表現狀態評分必須為0分或是1分。
7.隨機分組前十四天內，檢測起來需要有下列定義中合適的器官與骨髓功能:
■ 血紅素(Hemoglobin) ≥ 9.0 g/dL;
■ 絕對嗜中性白血球（ANC）計數≥1,500/mcL;
■ 血小板計數 ≥ 100,000/ mcL;
■ 總膽紅（Total bilirubin）≤ 正常值上限的1.5 倍數值；
■ 麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化酶;（SGPT）皆≤正常值上限
的2.5 倍數值; 肝轉移患者之麩草醋酸氨基轉化酶;（SGOT）及麩氨酸丙酮酸氨基轉化
酶;（SGPT）皆≤正常值上限的5倍數值;
■ 肌氨酸酐（Creatinine）≤正常值上限的1.5 倍數值；或肌氨酸酐>正常值上限的1.5 倍
數值之患者，其肌氨酸酐廓清率（Creatinine clearance）必須≥50 mL/min；
■ 部份凝血活酶時間(aPTT) <正常值上限的1.5 倍數值(除非是使用治療性抗凝血劑);
■ 以試紙測得之尿蛋白≤1+, 若 > 1+, 則24小時尿蛋白必須≤1克。
8.年紀大於20歲。
9.有懷孕能力的女性，在治療開始前7 天內必須進行驗孕檢查確定沒有懷孕。受試者不能哺乳。
10.有生育能力的女性在加入試驗前、參加試驗中，直到終止試驗六個月內，都必須使用有效的避孕措施(如荷爾蒙法或屏障式生育控制)。
11.受試者或其代理人必須能夠遵從試驗規範的流程並且能夠簽署知情同意書，這包括遵守試驗同意書和臨床試驗程序規定的要求與限制。受試者或其代理人代理人必須要能在進行試驗案任何必要的手續、採檢與分析前，提供簽署好有日期的同意書。
12.體重大於30公斤。
13.預期存活時間必須至少大於12周

乙、主要排除條件：
1.先前曾接受過capivasertib,fulvestrant, 抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的免疫治療。
2.先前為了局部晚期或轉移性乳癌，曾接受過化學治療。
3.在接受第一劑試驗治療前四周內，曾接受大範圍放射治療。
4.腫瘤的HER-2為免疫染色3+或免疫染色2+/螢光染色陽性。
5.病人不可有活動性的腦部轉移或脊髓壓迫，除非是無症狀的、治療過且穩定不需要類固醇的腦轉移，至少在開始治療前四周已不需要類固醇。
6.除了已根治的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、子宮頸原位癌，五年內不可有其他癌症。
7.精神疾病或社經狀況會無法配合試驗案者。
8.嚴重無法癒合的傷口、潰瘍或骨折。
9.在加入試驗案前二十八天內，有重大手術、開放式切片或嚴重創傷性損傷者。
10.七天內曾接受小型手術或針狀切片者。
11.曾經對於試驗用藥相似的化學成分有過敏反應者。
12.懷孕或哺乳中。
13.除了落髮外，在開始試驗用藥時，先前治療尚未恢復的毒性高於CTCAE定義的第一級。
14.活動性的感染，包括結核菌(臨床評估包括病史、身體檢查和X光變化以及符合各地治療處理的結核菌檢測)、B型肝炎(B型肝炎表面抗原HBsAg陽性), C型肝炎。若病人為過去曾感染B型肝炎或已復原的B型肝炎 (定義為B型肝炎抗核抗體[anti-HBc antibody]陽性並且表面抗原陰性)是可以進案的。C型肝炎病人僅在HCV抗體陽性但HCV RNA的PCR陰性者，可以加入試驗。
15.HIV檢測為陽性。
16.曾有接受異體器官移植病史者。
17.具有活動性的或是先前曾被記錄有自體免疫或發炎性疾病者(包括發炎性腸道疾病[如腸炎或克隆氏症]、憩室炎[憩室病者除外]、紅斑性狼瘡, systemic lupus erythematosus, 類肉瘤症候群或韋格納氏症候群[血管炎肉芽腫、葛瑞夫茲氏病、風濕性關節炎、腦垂腺炎、葡萄膜炎等])。下列則為例外者：a)白斑或落髮者; b) 甲狀腺功能低下症 (例如橋本氏甲狀腺炎過後) 已穩定使用荷爾蒙製劑補充者; c)任何慢性但不需要全身性治療的皮膚問題; d) 病人五年內已無活動性的問題，在與試驗負責醫師討論後，可能可以納入試驗; e)乳糜瀉的病人若僅需飲食控制者，可以加入試驗。
18.未受控的併發性疾病，包括但不僅止於進行中或有活動性的感染、有症狀的鬱血性心衰竭、未受控的高血壓、不穩定型心絞痛、心律不整、間質性肺部疾病、嚴重的慢性腸胃道腹瀉問題或精神疾患/社經問題而限制其遵從試驗要求，並且實質上增加發生副作用的風險或危及病人給出簽名的知情同意書之能力。難處理的噁心和嘔吐、吸收不良症受群、慢性腸胃疾病、無法吞藥物或是曾經大量腸道切除，或是其他可能會導致無法充分吸收Capivasertib的狀況。
19.曾有其他癌症病史，除了: a)癌症在第一劑試驗藥物治療前，已根治超過五年以上，復發風險低; b) 已適當治療之非黑色素瘤的皮膚癌或惡性色斑已無疾病證據者; c) 已適當治療之原位癌且無疾病證據者。
20.有軟腦膜轉移病史者。
21.曾接受異體骨髓移植或器官移植者。
22.在給予第一劑durvalumab前十四天內使用免疫抑制劑者。下列為此項之例外：
a)鼻內噴劑、吸劑、局部皮膚類固醇或是局部類固醇注射(如關節內注射)。
b)全身性類固醇劑量為生理性劑量未超過每天10毫克的Prednisone或其相等劑量者。
c)類固醇乃預防過敏反應的給藥(如電腦斷層前的用藥)
23.在接受第一劑試驗用藥前三十天內，接受活性減毒疫苗。附註：病人若已加入試驗案，在接受試驗藥物期間至終止試驗藥物三十天內，皆不應接受活性疫苗。
24.在篩選期間出現下列任何一項心臟問題：
-在連續三次心電圖測得的平均靜止的校正QT間隔(QTc) >470 msec
-靜止下的心電圖出現任何臨床重要的心律、傳導或形態異常 (例如, 完全左束支傳導阻滯, 第三度房室傳導阻滯)
-任何增加QTc延長的因子或心律不整的危險性的問題，如心衰竭、低血鉀；潛在發生多型性心室心搏過速, 先天性QT延長症候群、家族史有QT延長症候群或未明原因在四十歲前猝死、或任何併用藥物已知會延長QT間隔者。
-在六個月內，經歷下列任何一種程序或狀態:冠狀動脈繞道手術、心臟血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、鬱血性心衰竭(紐約心臟學會分級≥2)
-未受控制的低血壓：收縮壓<90 mmHg 與/或 舒張壓 <50 mmHg
-心臟超音波測得知心臟射出分率在機構測量標準正常值之外或<50% (任何一個較高者)
25.臨床重要的血糖代謝異常，定義為在篩選期時，符合下面任何一點:
-病人有第一型糖尿病或第二型糖尿病帶需要胰島素治療。
-糖化血色素 ≥8.0% (63.9 mmol/mol)
26.在接受試驗用藥前三十天內，曾接受先前臨床研究的任何研發中的藥物或試驗用藥。
27.在使用試驗用藥前兩周內，曾使用潛在的CYP3A4的抑制劑或誘發劑(若使用St John’s wort者則為三周內)。使用CYP3A4、CYP2C9與/或CYP2D6敏感物質具有較窄的治療範圍者，則為接受試驗用藥前一周內不可使用。
28.在其他研究案中接受的試驗藥劑在三十天內曾給藥或是這個試驗藥劑的五個半衰期內(以兩者比較較長者為主)。
29.對於有活性或無活性的capivasertib、fulvestrant、durvalumab、goserelin或類似化學結構/分類的藥物之賦形劑過敏者。
30.研究者研判此病人不太能夠遵從研究流程、限制和要求者，不應加入此研究。

證實 ARV-471 用於ER(+)/HER2(-) 晚期乳癌參與者 (所有參與者和ESR1 突變陽性乳癌參與者) 在延長 PFS 方面的效果優於 fulvestrant (經BICR 評估)，這些參與者先前曾針對晚期疾病接受內分泌治療。

• PFS，定義為從隨機分配日期到首次記錄疾病惡化日期當天(由BICR 按實體腫瘤反應評估標準 [RECIST] 1.1 版進行評估而判定)，或因任何原因死亡日期當天所經過的時間 (視何者先發生)

參與者須符合以下關鍵納入條件，才具納入本試驗的資格：
• 篩選時年滿 18 歲或以上（或當地法規規定的最低同意年齡）的參與者。
a. 60 歲以下女性參與者，如果連續 12 個月停止正常月經且沒有替代醫學原因，根據當地實驗室參考範圍，其濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 濃度必須在停經後濃度內。
b. 停經前期/圍停經期女性和男性參與者必須同意開始或繼續使用黃體生成素釋放激素 (LHRH) 致效劑。
c. 具生育能力的女性 (women of childbearing potential, WOCBP) 女性和男性參與者必須同意使用避孕措施。
• 乳癌的組織學或細胞學確認有局部復發/轉移性疾病的證據，不適合進行意圖治癒的手術或放射療法。
a. 有記錄顯示患有 ER(+) 腫瘤，定義為在最近一次腫瘤切片中（即：診斷為復發或轉移性疾病時），使用符合當地標準的分析法進行檢測的結果為 ≥10% 的染色細胞為 ER(+)。唯一的例外是僅患有骨骼疾病的參與者，以及臨床上禁止收集組織切片的參與者，其可在初始診斷時使用留存組織分析 ER(+)。
b. 有記錄顯示患有 HER2(-) 腫瘤（以免疫組織化學染色法 [immunohistochemistry, IHC] 或原位雜交法檢測），此為在最近一次腫瘤切片中，依據美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學會 (College of American Pathologists, CAP) 準則以及上述納入條件 a 判定。
c. 患有雙側乳癌且均為 ER(+)/HER2(-) 的參與者符合條件。
d. 參與者必須提供一份血液檢體，以及在診斷局部復發或轉移性疾病時採集的一份腫瘤檢體。若無法取得，必須重新進行切片，除非參與者患有僅累及骨骼的疾病，或臨床上禁止進行切片。在這些情況下，可接受初次診斷時的留存腫瘤組織。
• 局部復發或轉移性疾病的先前療法必須符合下列所有條件：
註：若在輔助性療法期間或結束後 12 個月內惡化，應視為晚期/轉移性情境中的一線療法。
a. 一線的 CDK4/6 抑制劑療法併用內分泌療法 (endocrine therapy, ET）。任何情境中僅允許使用一線 CDK4/6 抑制劑。
b. 除了CDK4/6 抑制劑療法併用 ET 外，使用 ≤ 1 種 ET。
c. 最近的內分泌治療持續時間必須在疾病惡化前已給予 ≥ 6 個月。這可以是 CDK4/6 抑制劑治療線中的內分泌治療部分。
d. 在最後一線治療期間或之後發生放射學惡化。
• 依據根據 RECIST 第 1.1 版定義，有至少一處可測量病灶。僅骨骼疾病：僅患有不可測量疾病的參與者符合條件。
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態 (performance status, PS) 分數 ≤1

將排除具下列任何特徵/條件的參與者：
• 過去三年內有任何其他實體惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：(1) 充分治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌；(2) 根治性治療的子宮頸原位癌。對於其他所有實體腫瘤，必須經過根治性治療且 >3 年無疾病證據。患有發炎性乳癌的參與者排除在外。
• 新診斷腦轉移或有症狀中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移、癌性腦膜炎，或依據臨床症狀、腦水腫及/或惡化生長而顯示的軟腦膜疾病的參與者。有 CNS 轉移或脊髓壓迫病史的參與者已得到徹底治療（例如：放射療法、立體定位手術），在隨機分配前至少14 天停用酵素誘導治療抗痙攣藥和類固醇，且臨床上穩定 （包括有殘餘 CNS 症狀/缺陷的參與者），則可符合資格。
• 具有器官轉移危急症狀，短期內有發生立即危及生命併發症風險的參與者，(包括有大量控制不良之積液（肋膜、心包膜和腹膜）、肺部淋巴管炎或肝臟侵犯 >50% 的參與者。
• 心血管功能受損，或有臨床意義的心血管疾病，定義如下。
• 先前曾接受下列治療：
a. ARV-471、fulvestrant、elacestrant、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR)、磷酸肌醇-3-激酶 (phosphoinositide-3-kinase,PI3K）、蛋白激酶 B (protein kinase B, 亦稱為 AKT) 途徑抑制劑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly adenosine diphosphate-ribose polymerase, PARP) 抑制劑、其他試驗性藥物（包括新型內分泌療法、任何選擇性雌激素受體降解劑 [selective estrogen receptor degraders, SERDs]、選擇性雌激素受體共價拮抗劑 [selective estrogen receptor covalent antagonists, SERCAs]、完全雌激素受體拮抗劑 [complete estrogen receptor antagonists, CERANs]），用於任何情境。
b. 針對晚期 / 轉移性疾病先前接受化療。
隨機分配前 28 天內，參與涉及試驗性藥物的其他試驗。如果處於追蹤 (follow-up, FU) 階段，則從最後一劑起經過至少 5 個半衰期的參與者符合條件。
• 肝臟、腎臟和骨髓功能不足。

由 BICR 評估整體和激酶族群中的 PFS，比較 RLY-2608 + Fulvestrant 相對於 Capivasertib + Fulvestrant 的療效。

PFS 定義為從隨機分配到根據 RECIST 第 1.1 版判定放射影像惡化，或因任何原因死亡的時間。

1.進行任何試驗特定程序之前，願意且能夠提供本試驗的書面受試者同意。
2.年齡 ≥18 歲的任一性別。
3.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 0 到 1 分。
4.女性參與者可處於停經後、圍停經期或停經前期。停經後的女性必須符合下列條件：
•年齡 ≥60 歲，且自上次月經已停經 ≥1 年，或
•年齡 <60 歲，且自上次月經並停止所有外源性荷爾蒙治療/化療/卵巢抑制/Tamoxifen 或類似治療後已停經 ≥1 年。必須確認血清雌二醇和濾泡刺激素 (FSH) 濃度在標準實驗室檢驗參考範圍內，或
•有雙側卵巢切除術的病歷記錄。
停經前期或圍停經期的女性必須符合下列條件：
•必須在隨機分配前至少 4 週開始使用性腺釋素 (GnRH) 促進劑治療，並在試驗期間繼續使用 GnRH 促進劑。
5.經組織學或細胞學確診為局部晚期或轉移性乳房腺癌，並有放射學或客觀證據顯示復發或惡化；局部晚期疾病不適合治癒性切除（如果認為參與者接受試驗治療後，可能使疾病分期降低，因而適合手術或消融術，則不符合試驗資格）。
6.依據下列條件，腫瘤必須是雌激素受體 (ER) 陽性，伴隨或不伴隨黃體素受體共表現，且經當地實驗室檢測證實為 HER2-：
•ER+ 定義為 >10% 的腫瘤細胞在免疫組織化學染色法 (IHC) 對 ER 染色呈陽性 (Allison 2020)。
•HER2- 定義為 (a) IHC 上強度為 0 或 1+，或 (b) IHC 上強度為 2+，且使用美國臨床腫瘤學會/美國病理學會 (ASCO/CAP) 準則定義的標準方法，沒有基於反射性原位雜交 (ISH) 的擴增證據 (Wolff 2018, NCCN 2024)。
7.根據 RECIST 第 1.1 版具有可測量的疾病，或具有可評估的僅限骨骼疾病。患有可評估之僅限骨骼疾病的參與者，必須具有至少 1 處可透過電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 評估的溶骨性或混合型溶骨性/成骨性骨骼病灶；僅有母細胞性骨骼病灶屬於無法評估且不允許參加試驗。可評估的病灶不得接受過照射。
8.病歷記錄顯示，根據經驗證的當地評估，組織或血液中存在一個或多個已知原發性致癌 PIK3CA 突變，並在隨機分配之前透過次世代定序 (NGS) 進行中央 ctDNA 檢測以確認。如果由於 ctDNA 脫落不足而導致中央檢測無法確認 PIK3CA 突變，參與者仍可能有資格在試驗委託者核准的情況下納入試驗，且必須提供腫瘤組織以供進行中央 PIK3CA 回溯性確認。
註記：符合條件的 PIK3CA 突變定義如下：
激酶域的突變：H1047R、H1047L、H1047Y、M1043V、M1043I 和 G1049R
非激酶域的突變：E542K、E545A、E545D、E545Q、E545K、E545G、Q546E、Q546K、Q546R、Q546P、R88Q、N345K 和 C420R
9.必須有放射學證據顯示在先前的 HR+/HER2- ABC 治療期間或之後出現惡化，且：
a.在下列情況下，使用至少 1 線且不超過 2 線 ET（單一藥物或合併藥物）：
•（前）輔助：如果在接受（前）輔助 ET 期間或完成治療後 12 個月內出現乳癌惡化或復發的放射學證據，則 ET 計為一線治療
或
•ABC：在先前 ET 期間或之後出現惡化的放射學證據。
註記：ET 選項包括但不限於 AIs、SERMs、SERDs（包括 Fulvestrant）。
以及
b.在下列其中一種情況下，接受一線先前 CDK4/6 抑制劑治療：
•在 ABC 情況下的 CDK4/6 抑制劑 + ET，或
•如果在接受（前）輔助 CDK4/6 抑制劑合併 ET 治療期間或完成治療後 12 個月內出現惡化或復發，則（前）輔助治療情況下的 CDK4/6 抑制劑療法將計為一線先前療法。如果在完成（前）輔助 CDK4/6 抑制劑治療 12 個月後出現惡化或復發，則（前）輔助治療不計為一線先前的 CDK4/6 抑制劑療法。
•在接受（前）輔助 CDK4/6 抑制劑治療期間或完成治療後 12 個月內，且在疾病晚期情況下接受 CDK4/6 抑制劑治療後，出現惡化或復發的參與者，視為先前接受過 >1 線 CDK4/6 抑制劑，不符合試驗資格。
註記：在沒有疾病惡化的情況下，在某一線療法中切換到另一種 CDK4/6 抑制劑以控制毒性，不計為一線新的療法。如果從醫療角度而言，不適合換用另一種 CDK4/6 抑制劑，則因毒性而停用的 CDK4/6 抑制劑可計為一線先前療法。
10.在 ABC 情況下的化療不得超過 1 線。
11.同意提供腫瘤組織（庫存或者如果認為安全且醫療上可行，則提供新取得的切片），以回溯性確認 PIK3CA 突變狀態。如果根據篩選期間透過 NGS 進行的中央 ctDNA 檢測，參與者符合試驗資格，但沒有可用的庫存腫瘤組織或適合進行腫瘤切片的腫瘤，則與試驗委託者諮詢之後，參與者可能有資格參加試驗。

1.化生性或炎性乳癌。
2.第一型糖尿病，或需要服用抗高血糖藥物的第二型糖尿病，或空腹血漿血糖 ≥140 mg/dL，或醣化血紅素 (HbA1c) ≥7.0% (≥53 mmol/mol)。
3.過去 5 年內診斷出的或需要治療的其他原發性惡性腫瘤病史。註記：如果先前曾發生下列惡性腫瘤，不需排除：鱗狀細胞皮膚癌、經治癒性治療的局部甲狀腺癌、經治癒性治療的局部性子宮頸癌，以及完全切除的任何部位原位癌。
4.已知活動性無法控制或有症狀的中樞神經系統 (CNS) 轉移，與進行性神經性症狀有關，或需要持續使用皮質類固醇或抗癲癇藥物以控制症狀。任何癌性腦膜炎或軟腦膜疾病。如果參與者的 CNS 轉移已經過治療，且在隨機分配前至少 4 週內病情穩定、無症狀，無需類固醇或抗癲癇藥物支持，則與試驗委託者諮詢後可能符合資格。如果有 CNS 疾病的臨床證據，則必須進行基準期 CNS 造影。CNS 病灶不能選為目標病灶。
5.根據國家或地方治療準則，器官轉移危急症狀有立即危及生命的併發症風險，或在進入試驗時需要接受細胞毒性化療。如果僅有內臟疾病且沒有迫切的危急情況，則不需排除。
6.胃腸道 (GI) 功能受損或 GI 疾病，例如難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、發炎性腸道疾病、憩室炎、先前曾接受重大腸切除術，或其他可能顯著改變 RLY-2608 或 Capivasertib 之吸收或排出的病症。必須能夠吞嚥藥丸。
7.過去有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、放射性肺炎的病史（需要類固醇治療），或有任何臨床活動性間質性肺病的證據。
8.任何需要反覆引流的積液，例如肋膜積液或心包膜積液，或腹水。
9.符合下列任何心臟標準：
a.依據連續 3 次 ECGs，使用 Fridericia 公式校正的平均休息時校正後 QT 間期 (QTcF) >460 msec。休息時 ECG 的節律、傳導或形態出現任何具臨床意義的異常（例如，束支傳導阻滯、心室起搏、第二級或第三級心臟傳導阻滯）；臨床顯著且無法控制的心律不整，包括可能導致 QT 延長的竇房結功能障礙或心搏過緩。
b.有任何會提高 QTc 延長風險或心律不整事件風險的因子，例如心臟衰竭、電解質異常、已知未治療的甲狀腺功能低下、先天性長 QT 症候群、長 QT 症侯群或無法解釋之猝死的家族史，以及同時使用可能延長 QT/QTc 間期的藥物，包括抗心律不整藥物。請參閱附錄 3，瞭解延長 QT 間期的藥物清單。應就納入使用上述任一藥物的參與者，與試驗委託者或醫療監測員進行討論。
c.臨床顯著且無法控制的心血管疾病，包括依據紐約心臟學會 (NYHA) 分類的第三級和第四級鬱血性心臟衰竭；無法控制的高血壓（第 3 級或以上）；心肌梗塞、心絞痛、冠狀動脈繞道手術、血管成形術或血管支架手術的病史。
d.對於曾接受 Anthracycline 類藥物、左胸部照射或其他可能與心臟毒性相關之危險因子的參與者，將在篩選期間進行心臟超音波檢查。參與者在以下情況下不得納入試驗：如果透過心臟超音波檢查測量，心臟射出分率超出試驗機構正常範圍或 <50%（以較高者為準）（或者如果無法進行心臟超音波檢查或結果不確定，則進行多頻道心室功能攝影 [MUGA]）。
10.器官功能不足，定義為：
a.血小板計數 <100 × 109/L。
b.嗜中性白血球絕對計數 (ANC) <1.5 × 109/L。
c.血紅素 <9 g/dL（任何紅血球輸血和紅血球生成素必須在隨機分配前 ≥2 週投予）。
d.如果沒有肝轉移，天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 或丙胺酸轉胺酶 (ALT) >2.5 倍正常值上限 (ULN)；如果有肝轉移，則 >5 倍 ULN。
e.總膽紅素 >1.5 倍 ULN；如果患有吉伯特氏症，則 >3 倍 ULN 且直接膽紅素 <1.5 倍 ULN。
f.腎絲球過濾率估計值（使用慢性腎臟病流行病學合作研究或腎臟疾病飲食調整公式）或經測量肌酸酐清除率 <60 mL/min。
g.任何低血鉀症、低血鎂症或低/高血鈣症。異常必須在篩選期間矯正到正常範圍內，且必須在隨機分配前 3 天內處於正常範圍內。如果試驗主持人認為其他第 1 級電解質異常不具臨床意義，則可以接受。
11.已知有人類免疫缺乏病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染，除非符合以下條件：
a.已知有 HIV 感染的參與者符合以下條件時，有資格參加試驗：
i.隨機分配前 4 週內記錄的 CD4+ T 細胞計數 ≥350 cells/μL 且偵測不到 HIV RNA，且
ii.隨機分配前，過去的 12 個月內未發生定義為伺機性感染的後天免疫缺乏症候群，且
iii.隨機分配前接受已確立的抗反轉錄病毒治療，持續至少 4 週。
b.已知有 HBV 感染的參與者符合以下條件時，有資格參加試驗：
i.隨機分配前 4 週內有病歷記錄的 HBV DNA <1000 IU/mL，且
ii.慢性 HBV 感染（可檢測到 HBV DNA）或已緩解感染的血清學證據（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陰性、抗 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBc] 陽性）必須在隨機分配前接受抗 HBV 治療至少 4 週。
c.已知有 HCV 感染的參與者符合以下條件時，有資格參加試驗：
i.由於完成先前的抗病毒治療或感染自然緩解，隨機分配前 4 週內 HCV 抗體呈陽性，且病歷記錄的 HCV RNA 呈陰性。
12.對 Fulvestrant 或與 Fulvestrant、RLY-2608 或 Capivasertib 同類藥物（包括其賦形劑）有過敏史。
13.任何其他先前或發生中之具有臨床意義的疾病、醫療狀況、手術史、身體檢查發現或實驗室檢驗結果異常，經試驗主持人認定其可能影響受試者的安全性。
14.曾接受過以下任何一種治療：
CDK2 或選擇性 CDK4 抑制劑或任何標靶 CDKs 的試驗性療法。
PI3K、AKT 或 mTOR 抑制劑，或作用機轉為抑制 PI3K/AKT/mTOR 途徑的任何藥物。
免疫療法。
抗體藥物複合體。
15.曾使用 >2 線 ET 治療 ABC。如果參與者使用第一線 ET（併用或不併用 CDK4/6 抑制劑）治療 ABC 時在接受治療期間的最初 6 個月內病情惡化，則不得參加試驗。
16.隨機分配前 2 週內曾接受抗腫瘤治療，包括全身性化療、抗體療法、荷爾蒙療法或其他試驗用藥物，但以下情況除外。
•允許同時使用荷爾蒙剝奪療法，包括但不限於 Goserelin 或 Leuprolide。
•參與者必須在隨機分配前 14 天或 5 個半衰期（以較短者為準）內停止 ET，但需要使用 GnRH 促進劑進行內分泌抑制的停經前期或圍停經期女性不在此限。如果試驗主持人認為合適，男性參與者可同時接受 GnRH 促進劑治療。
•如果參與者在篩選期間正在接受 Fulvestrant 治療，可繼續治療而無需洗除。
•如果試驗主持人認為試驗治療安全且符合參與者的最佳利益，並事先獲得試驗委託者核准，則可在 2 週的洗除期內開始試驗治療。
17.隨機分配前 4 週內進行大範圍放射治療，和/或在隨機分配前 2 週內進行有限範圍放射治療以達到緩和目的。
18.已知的活化 AKT 突變、功能喪失的 PTEN 突變或 PTEN 表現喪失，導致 PI3K 下游的致癌途徑活化。
19.需使用禁用藥物或使用注意事項草藥進行治療，且在隨機分配前 ≥2 週或 5 個半衰期（以較短者為準）內不能停用。禁用藥物包括：
•用於緩和或支持性目的的慢性全身性皮質類固醇。如果有醫療上有必要，可進行急性緊急給藥、局部外用、吸入性噴霧劑、眼藥水或有限的局部注射皮質類固醇。隨機分配前 28 天內不允許使用全身性類固醇治療。
完整清單請參閱第 6.8.1 節。
20.隨機分配前 4 週內曾接受重大外科手術（腫瘤針穿刺切片等程序不視為重大外科手術）。試驗中心應與試驗委託者討論其他小手術是否符合條件。
21.目前正在哺乳。
生殖
22.非停經後或未手術絕育的女性，在試驗藥物給藥期間直到最後一劑 RLY-2608 後至少 199 天內、最後一劑 Capivasertib 後 1 個月內，或最後一劑 Fulvestrant 後 2 年內（以較晚者為準）不願意禁慾或採取高度有效的避孕措施。未手術絕育的男性，在治療期間直到最後一劑 RLY-2608 後至少 109 天內、最後一劑 Capivasertib 後至少 4 個月內，或最後一劑 Fulvestrant 後 2 年內不願意禁慾或採取高度有效的避孕措施。
23.懷孕，依據隨機分配前 7 天內取得與懷孕一致的血清 β 人類絨毛膜促性腺激素 (β-hCG) 驗孕證明。若 β-hCG 值在懷孕範圍內但並未懷孕（偽陽性），則可在排除懷孕後，經試驗委託者書面同意後納入試驗。無生育能力的女性（停經後超過 1年、雙側輸卵管結紮、雙側卵巢切除、子宮切除）不需要進行血清 β-hCG 檢測。

本試驗的目的，是對於先前未因晚期疾病接受全身性抗癌治療的 ER+、HER2- 晚期乳癌參與者，證明 palazestrant 加上 ribociclib 相較於 letrozole 加上 ribociclib 的優越性。

當地試驗主持人評估的 PFS (progression-free survival)

1.成人參與者為 ≥ 18 歲（或者當地法規要求時，則為年滿 18 歲）。
2.參與者願意且能夠參與並遵守所有試驗要求，並在開始進行任何試驗程序之前提供已簽署且註明日期的受試者同意書。
3.參與者患有經組織學或細胞學檢查確認的乳癌，且有不適合接受治癒性療法並符合下列其中一項條件之局部晚期或轉移性乳癌的證據：
a.參與者患有新發晚期乳癌（包括未接受輔助性內分泌療法的參與者之復發性乳癌）。
b.參與者在完成 12 個月輔助性內分泌療法（加上或不加上 CDK4/6 抑制劑）後發生疾病復發。
4.參與者必須經當地實驗室檢測確認患有 ER+、HER2– 乳癌（最好是取自最近一次腫瘤組織檢體的結果）。ER 和 HER2 檢測必須依據美國臨床腫瘤學會 (ASCO) - 美國病理學會 (CAP) 指引，以下列方式進行和記錄：
a.ER 陽性腫瘤，染色 ≥ 1%，如 ASCO-CAP 的 ER 檢測指引 (Allison 2021) 所定義，且伴隨或未伴隨黃體素受體陽性，和
b.HER2 陰性腫瘤，且免疫組織化學檢測結果為 0 或 1+，或者細胞膜蛋白表現或原位雜交檢測結果為陰性，如 ASCO-CAP 的 HER2 檢測建議 (Wolff 2018) 所定義。
5.參與者必須患有可評估疾病，且符合下列其中一項條件：
a.可測量疾病，即：依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1，至少有一處可測量病灶。僅在放射療法後有明確惡化徵象時，方可基於資格判定目的，將先前接受放射療法部位的病灶視為可測量病灶，或
b.若無可測量疾病，則必須有伴隨至少一處溶解性或溶解性／生長性骨骼病灶的骨骼疾病，且可透過電腦斷層掃描 (CT)／磁振造影 (MRI) 評估。先前曾對骨骼進行放療的參與者，必須在未接受放療的區域有至少 1 處可評估病灶。
6.參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 (PS) 必須為 0 或 1。
7.參與者在篩選期期間必須有下列實驗室數值（由當地實驗室評估資格）：
a.使用慢性腎臟病流行病學合作研究組織 (CKD-EPI) 公式估計的腎絲球濾過率 (eGFR) ≥ 30 mL/min。
b.總膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)（資料顯示患有吉伯特氏症候群的參與者為 ≤ 3.0 × ULN）。
c.天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶 ≤ 2.5 × ULN（肝臟轉移參與者為 ≤ 5.0 × ULN）。
d.血紅素 ≥ 9.0 g/dL，在第一劑試驗治療前 4 週內無需輸注紅血球或使用造血生長因子。
e.血小板 ≥ 100 × 109 cells/L。
f.絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 × 109 cells/L，且第一劑試驗治療前 4 週內未使用造血生長因子。
g.國際標準化比值 (INR) ≤ 1.5 × ULN（除非參與者正在接受抗凝血劑，且在第一劑試驗治療前 7 天內，INR 落在該抗凝血劑預期用途的治療範圍內）
h.參與者在第一劑試驗藥物前，必須有下列正常範圍內的實驗室數值，或以補充劑校正至正常範圍內（若第一次篩選評估異常，可重複進行最多 2 次化學評估）：
鉀
鎂
總鈣（經血清白蛋白校正）
8.在開始試驗治療時，先前抗癌療法引起的任何毒性必須已緩解或 ≤ 美國國家癌症研究所 (NCI) 常見不良事件評價標準 (CTCAE) 版本 5.0 定義的第 1 級，或如劑量調整表中所概述，且根據試驗主持人的判斷，不得被視為參與者的安全性風險。
9.女性參與者可為停經前、停經中期或停經後。停經前和停經中期女性參與者必須願意在給予第一劑試驗藥物前 ≥ 2 週和試驗期間使用促性腺激素釋放激素 (GnRH)／黃體生成激素 (LHRH) 促進劑。女性參與者被視為停經前或停經中期，除非參與者符合下列其中一項條件：
a.記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術。
b.年齡 ≥ 60 歲，且自上次月經以來無月經 ≥ 1 年。
c.年齡 < 60 歲、自最後一次月經以來無月經 ≥ 1 年，且無其他病理或生理原因（包括持續或近期接受化療、tamoxifen 或 toremifene 或 GnRH/LHRH 促進劑治療），且血清雌二醇和濾泡刺激素 (FSH) 濃度落在停經後女性的實驗室參考範圍內。
d.年齡 < 60 歲、過去 12 個月內曾使用 tamoxifen 或 toremifene、資料顯示在接受 tamoxifen 或 toremifene 治療前無月經 12 個月，且血清雌二醇和 FSH 濃度落在停經後女性實驗室參考範圍內。
10.具生育能力女性必須願意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 42 天內遵從高度有效的避孕方式，且不得捐贈卵子：
a.高度有效的避孕方法必須包括下列其中一項：
完全禁慾（在符合參與者偏好和一般的生活型態時）。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期法、徵狀基礎體溫法、排卵後等方法）以及中斷法均非可接受的避孕方法。
在第一劑試驗治療的至少 6 週前曾接受女性絕育（雙側卵巢切除術加上或未加上子宮切除術）、全子宮切除術或雙側輸卵管切除術。若僅接受卵巢切除術，則僅當透過追蹤荷爾蒙濃度評估確認女性的生殖狀態時允許納入。
雙側輸卵管結紮。
放置非荷爾蒙型子宮內避孕器 (IUD)。
伴侶已接受輸精管切除術。
女性參與者的男性伴侶必須願意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 42 天內遵從高度有效的避孕方式。女性參與者的高度有效避孕方法如上所述。
11.此外，具生育能力女性必須符合下列所有條件：
未懷孕，依據開始試驗治療前的血清驗孕（β 人類絨毛膜促性腺激素）結果為陰性確認。
非哺乳中。
a.女性參與者被視為具生育能力，除非符合下列其中一項條件：
年齡 ≥ 60 歲。
曾接受子宮切除術、雙側輸卵管結紮或雙側卵巢切除術。
有醫療記錄顯示卵巢衰竭（血清雌二醇和 FSH 濃度）。
已停經（無月經 ≥ 12 個月），且停用會干擾卵巢功能的藥物。
12.男性參與者必須願意在第一劑試驗治療的 ≥ 2 週前使用 GnRH/LHRH 促進劑，並在試驗治療期間持續使用，不得捐贈精子，且必須在試驗期間和最後一劑試驗治療後 42 天內遵從高度有效的避孕方式。
高度有效的避孕方法必須包括下列其中一項條件：
a.資料顯示已成功切除輸精管。
b.有關未有輸精管切除術成功記錄且為具生育能力女性伴侶的參與者，其伴侶必須遵從下列任何一項：
依據當地實務，荷爾蒙避孕法 + 男性參與者使用保險套加上殺精劑。
IUD（荷爾蒙型或非荷爾蒙型）。
依據當地實務，雙側輸卵管結紮 + 男性參與者使用保險套加上殺精劑。
依據當地實務，Depo-Provera 避孕注射劑 + 男性參與者使用保險套加上殺精劑。
c.完全禁慾（在符合參與者偏好和平常生活型態的情況下）
13.必須能夠吞服藥錠和膠囊（palazestrant、ribociclib 和 letrozole）。

1.參與者在至少 24 個月輔助性內分泌療法期間疾病復發。
2.參與者先前曾在任何條件下接受 fulvestrant、elacestrant 或任何其他試驗性內分泌療法（例如：CERAN、SERD、蛋白降解靶向嵌合體 [PROTAC]、選擇性雌激素受體共價拮抗劑 [SERCA]）治療。
3.參與者目前或先前曾因 ER+、HER2- 晚期乳癌接受全身性抗癌療法（包括內分泌療法、標靶療法、化療或抗體藥物複合體 [ADC]）。
4.根據當地處方資訊，參與者對 letrozole 和 ribociclib 有任何禁忌症。
5.參與者已知曾對任何下列藥物或這些製劑的成分發生過敏反應：ribociclib（或其任何賦形劑）、palazestrant 或 letrozole，或任何配對安慰劑。
6.參與者同時使用全身性荷爾蒙替代療法。
7.參與者在隨機分配前 14 天內曾接受重大手術，或尚未從重大副作用中恢復。
8.參與者尚未從與先前抗癌療法（包括手術、放射療法或藥物）相關的臨床上顯著急性毒性中恢復。
9.參與者在隨機分配前 ≤ 4 週內曾接受延展照射野放射療法或在隨機分配前 ≤ 2 週內曾接受有限照射野放射療法，且尚未從此類療法的相關副作用中恢復至等級 1 或更佳程度（不包括掉髮或經試驗主持人判定為不會對參與者造成安全性風險的其他毒性）。也排除有 ≥ 25% (Ellis 1961) 骨髓曾接受放療的參與者。
10.參與者已知患有活動性或症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病或需要立即接受 CNS 特定治療的脊髓壓迫。
11.參與者先前或同時患有其他惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前至少 3 年內未達到無疾病，但經適當治療的皮膚基底或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌除外；若參與者在簽署受試者同意書 (ICF) 時因先前或同時患有的惡性腫瘤而同時接受治療，則不符合資格。
12.臨床上顯著、未受控制的心臟疾病和／或心臟再極化異常，包括以下任何一項：
a.隨機分配前 6 個月內有心肌梗塞 (MI)、心絞痛、症狀性心包炎或冠狀動脈繞道手術 (CABG) 的病史記錄
b.資料顯示患有心肌病變
c.依據多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描或心臟超音波 (ECHO) 判定，已知左心室射出分率 (LVEF) < 50%（篩選時不強制進行檢測）
d.篩選時 QTcF 間隔（使用 Fridericia 公式校正的 QT 間隔）≥ 450 msec，評估方法為重複三次標準 12 導程中央 ECG 的平均值
e.長 QT 症候群，或者有特發性猝死或先天性長 QT 症候群的家族病史，或以下任何一項：
有尖端扭轉型心室心搏過速 (TdP) 的風險因子，包括未矯正的低血鈣症、低血鉀症或低血鎂症、心臟衰竭病史，或臨床上顯著／症狀性心搏過緩病史
合併使用已知有延長 QT 間隔風險和／或已知會引起尖端扭轉型心室心搏過速的藥物，且無法停用或替換為安全替代藥物（例如：在開始試驗藥物前 5 個半衰期或 7 天內）
無法判定 QTcF 間隔
f.臨床上顯著的心律不整（例如：室性心搏過速）、完全左束支傳導阻滯、高度房室 (AV) 傳導阻滯（例如：雙束傳導阻滯、Mobitz 第二型和三度 AV 傳導阻滯）
g.依據當地 ECG 或身體檢查測量的休息時心跳速率 < 50 或 > 100 bpm
h.收縮壓 (SBP) > 160 或 < 90 mmHg
13.曾經或目前患有可能影響 palazestrant、ribociclib 和 letrozole 吸收的胃腸道疾病（例如：活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群，或重大上消化道手術 [包括胃切除術]，以及包括難以吞嚥藥錠）。
14.已知患有活動性人類免疫缺乏病毒 (HIV) 感染（除非當地法規要求，否則不強制進行檢測）。註：對於患有 HIV 感染的參與者，若已接受確立的抗反轉錄病毒療法 (ART) 至少 28 天、CD4+ T 細胞 (CD4) 計數 ≥ 350 cells/μL，且 HIV 病毒載量 < 400 copies/mL，且在第一劑試驗治療前 12 個月內未患有定義 AIDS 的伺機性感染，則可符合資格。ART 不得列於禁用藥物清單中，且簽署 ICF 前必須考慮與試驗治療發生藥物間交互作用的可能性。
15.已知患有病毒性或其他肝炎（例如：B 型肝炎 [HBV] 或 C 型肝炎病毒 [HCV]）、已知有肝臟疾病的臨床上顯著病史、目前酗酒，或患有肝硬化（除非當地法規要求，否則不強制進行檢測）。
註：活動性 HBV 肝炎定義為 B 型肝炎表面抗原陽性 [HBsAg (＋)]。對於患有 HBV 肝炎且 HBsAg (＋) 或 B 型肝炎核心抗體陽性 [anti-HBc (＋)] 的參與者，若其在篩選期間 HBV 病毒載量 < 1000 copies/ml（或 < 200 IU/ml）且在試驗期間接受抗 HBV 療法，則可符合資格。抗病毒療法不得列於禁用藥物清單中，且簽署 ICF 前必須考慮與試驗治療發生藥物間交互作用的可能性。註：活動性 HCV 肝炎的定義為 HCV 抗體 (Ab) 陽性，且 HCV-RNA 高於最低檢測濃度。
16.患有臨床上顯著的共病症（例如
a.未受控制的肺部疾病），有非感染性肺炎或間質性肺病病史（應評估開始試驗治療前為腫瘤評估目的而進行的胸部電腦斷層 [CT] 掃描，以確認不存在相關的肺部併發症）。
b.患有精神疾病，或者可能影響參與者參與本試驗能力、或可能混淆試驗結果的任何其他病症。
17.患有活動性感染，或有在試驗治療期間發生嚴重感染的高度風險（例如：免疫缺乏、糖尿病控制不良、心臟疾病控制不良、整體健康不佳、營養狀態不佳的參與者）。
18.參與者目前正在接受任何下列物質，且無法在第 1 週期第 1 天的 7 天前停用：
a.為細胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 強效誘導劑或抑制劑的併用藥物、草藥補充劑和／或水果（例如：葡萄柚、柚子、楊桃、酸橙）及其果汁，
b.治療範圍狹窄且主要透過 CYP3A4/5 代謝的藥物。
19.參與者目前正在接受或在開始給予試驗藥物前 ≤ 2 週內曾接受全身性皮質類固醇，或者尚未自此類治療的副作用中完全恢復。
註：允許使用下列皮質類固醇：短期（< 5 天）全身性皮質類固醇；任何期間的局部使用（例如：用於皮疹）、吸入性噴霧劑（例如：用於阻塞性呼吸道疾病）、眼藥水或局部注射（例如：用於關節內注射）。
20.在隨機分配前 30 天內或試驗藥品的 5 個半衰期內（以較長者為準）參與涉及試驗性藥物的其他試驗，或參與經判定與本試驗無科學或醫學上相關性的任何其他類型醫學研究。若參與者被納入或計畫納入另一項未涉及試驗性藥物的試驗，必須取得試驗醫療主管的同意，方可確立資格。

主要目的

在罹患帶有BRCA1/2 突變的高風險和極高風險(局部/局部晚期)攝護腺癌且接受初始或救援性RT 的參與者(群組A)中，透過BICR 使用標準臨床造影評估的MFS，證明在標準ADT 療法中加入輔助性saruparib 相對於加入安慰劑的優越性。
在罹患帶有BRCA1/2 突變的局部極高風險攝護腺癌且接受初始RT的參與者(群組B)中，透過BICR 使用標準臨床造影評估的MFS，證明在標準ADT 療法加上abiraterone 的治療中加入輔助性saruparib 相對於加入安慰劑的優越性。

關鍵次要目的:
透過OS 的評估，在群組A 參與者中，證明在標準ADT 療法中加入輔助性saruparib 相對於加入安慰劑的優越性。
透過OS 的評估，在群組B 參與者中，證明在標準ADT 療法併用abiraterone 的治療中加入輔助性saruparib 相對於加入安慰劑的優越性。

無轉移存活期 (MFS) [時間範圍: 約93個月]
-MFS 係定義為從隨機分配開始，直到透過BICR 評估首次
出現遠端轉移(以標準臨床造影[CT/MRI 和骨骼掃描，或
PSMA-PET]確認)或因任何原因死亡當天，所經過的時間。

-參與者必須以組織學方法證實有攝護腺腺癌的診斷。
-新診斷出罹患高風險和極高風險(局部/局部晚期)攝護腺癌的參與者，或接受根除性攝護腺切除術後患有高風險生化復發(BCR)的參與者
-提供福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織檢體
-需要透過中央腫瘤組織確認乳癌基因1 (BRCA1)或乳癌基因2 (BRCA2)突變狀態，方可納入。
-所有參與者在完成預定的放射治療(RT)後，都必須進行電腦斷層(CT)或磁振造影(MRI)與骨掃描。此篩選掃描必須確認沒有疾病證據，或者疾病證據僅限於骨盆(M0)。
-所有參與者在完成預定的放射治療後都必須進行攝護腺特異性膜抗原-正子斷層造影(PSMA-PET)。此篩選掃描必須確認沒有疾病證據，或者疾病證據僅限於骨盆(M0)。
-美國東岸癌症臨床研究合作小組(ECOG)體能狀態為0 或1，而且在隨機分配前2 週無惡化。
-最低預期餘命為12 個月。
-具有足夠的器官和骨髓功能
-所有參與者均接受過初始或救援性放射治療。在初始或救援性情境中對攝護腺(骨盆)進行的放射治療，必須以治癒為目的。允許在放射治
療放射線計畫中使用轉移導向療法，作為骨盆外轉移病灶的局部放射治療。
-所有參與者均接受過預定的雄激素剝奪療法和促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物療程
-參與者從簽署受試者同意書開始、在試驗介入治療期間，以及最後一劑試驗介入治療後6 個月內，不得使他人受孕或捐贈精子。
-參與者從簽署受試者同意書開始、在試驗介入治療期間，以及最後一劑試驗藥物後6 個月內，必須與所有性伴侶使用保險套(若允許應搭配使用殺精劑)

-有骨髓增生不良症候群(MDS)/急性骨髓性白血病(AML)病史或具有指向骨髓增生不良症候群/急性骨髓性白血病之特徵的參與者
-有任何已知出血傾向的參與者
-基於任何原因而出現持續(> 2週)嚴重血球減少症的病史。
-難治型噁心及嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥處方藥物或曾大量切除腸道，而無法充分吸收saruparib 和/或abiraterone。
-有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但有例外情況
-心臟標準, 包含曾罹患心律不整及心血管疾病
-有活動性且未受控制的B 型肝炎和/或C 型肝炎的證據
-有活動性且未受控制的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的證據
-曾接受任何化療(即docetaxel)或免疫療法；曾接受任何聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑的治療。
-14 天內曾接受血液製品支持或生長因子支持的治療。
-在隨機分配的21 天內或至少5 個半衰期(以較長者為準)內，併用CYP3A4 的強效誘導劑和抑制劑(適用於saruparib 和abiraterone)或草藥補充劑
-併用已知可延長QT 且已知有多型性心室性心搏過速(TdP)風險的藥物。
-已知參與者對saruparib 或其中的任何賦形劑過敏。