臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
1. 在手術無法切除／轉移性疾病條件下，於曾接受一線或二線化療治療之手術無法切除或轉移性 HR 陽性、HER2 陰性乳癌受試者中依據盲性獨立中央審查 (BICR) 所評估的無惡化存活期 (PFS)，證明 Dato DXd 相較於 ICC 的優越性。
‧ PFS 的定義為，自隨機分配起，直到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST 1.1) 評估為惡化或因任何原因死亡為止，所經過的時間。
此項分析將納入所有接受隨機分配的受試者（按照其隨機分配狀況），無論受試者是否退出治療、接受另一項抗癌療法，或在依據 RECIST 1.1 判定為惡化前出現臨床上的惡化。
關注的指標為 PFS 的風險比。

2. 在手術無法切除／轉移性疾病條件下，於曾接受一線或二線化療治療之手術無法切除或轉移性 HR 陽性、HER2 陰性乳癌受試者中所評估的整體存活期 (OS)，證明 Dato-DXd 相較於 ICC 的優越性。
‧ OS 的定義為，自隨機分配起至因任何原因死亡當天為止所經過的時間。
此項比較將納入所有接受隨機分配的受試者（按照其隨機分配狀況），無論受試者是否退出治療或接受另一項抗癌療法。
關注的指標為 OS 的風險比。

主要納入/排除條件
年齡
1 受試者在篩選時必須? 18 歲（在日本為? 20 歲）。
受試者類型與疾病特性
2 手術無法切除或轉移性之 HR 陽性、HER2 陰性乳癌（依據 ASCO/CAP 準則，根據當地實驗室檢測結果）；即證實為 HR 陽性（雌激素受體 [ER] 和／或黃體酮受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ? 1%]）和 HER2 陰性。若受試者在轉移性疾病後有多筆檢測結果，則將使用最新的當地檢測結果來確認是否符合資格（Allison et al 2020, Wolff et al 2018）。
3 經試驗主持人評估，在接受內分泌療法治療時惡化或不適合接受?分泌療法，且在手術無法切除／轉移性條件下曾接受一到二線先前標準治療的化療。受試者必須已在其最近一線化療中發生經證實的疾病惡化。
註：如果基於任何原因，在使用 28 天內將化療藥物換成另一個同類藥物（即：將抗代謝物換成抗代謝物），則第一種藥物不計為一線(Flatiron 2019)。標靶藥物（例如 mTOR 抑制劑、PD-1/PDL1 抑制劑、PARP 抑制劑）、內分泌療法和 CDK4/6 抑制劑本身不計入先前化療的線數，但此類藥物結合轉移性化療的療程仍應歸類為一線化療。
4 根據試驗主持人評估，可以接受列為 ICC 的其中一種化療選項 (eribulin、capecitabine、vinorelbine、gemcitabine)。
註：先前曾接受任何這些藥物的受試者，可以選擇本試驗中的另一種 ICC 化療。
5 ECOG PS 為 0 至 1，且在首次給藥日前 2 週內無惡化。
6 在基準期時有至少 1 處符合 RECIST 1.1 目標病灶標準且先前未接受放射線照射的可測量病灶，且在基準期可使用 CT 或 MRI 準確測量最長直徑?10 mm（淋巴結除外，淋巴結必須短軸?15 mm），並適合準確的重複測量。
註：不允許僅有骨骼轉移的受試者。
7 先前接受過腫瘤脊髓壓迫治療，或有臨床上非活動性的腦部轉移，且不需要接受皮質類固醇或抗癲癇劑治療的受試者，若已自放射治療的急性毒性作用中恢復，則可納入試驗。放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
8 第一次給藥前 7 天內具有適當的器官和骨髓功能，如下所述：
- 血紅素：? 9.0 g/dL。不允許在篩選評估前 1 週內接受紅血球／血漿輸注。
- 絕對嗜中性白血球計數：? 1500/mm3。不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球群落刺激因子。
- 血小板計數：? 100000/mm3。篩選評估前 1 週內不允許輸注血小板。
- 總膽紅素：基準期時，若無肝轉移，? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝臟轉移，則為? 3 × ULN。
- ALT 和 AST：AST/ALT 為? 2.5 × ULN；然而，若是因肝臟轉移而升高，則允許? 5.0 × ULN。
- 肌酸酐清除率估計值：使用 Cockcroft-Gault 公式計算為? 30 mL/min（使用真實體重）：
女性： CrCL = 體重 (kg) ×（140 - 年齡） × 0.85
(mL/min) 72 ×血清肌酸酐 (mg/dL)
男性： CrCl = 體重 (kg) ×（140 - 年齡）
(mL/min) 72 ×血清肌酸酐 (mg/dL)
- 國際標準化比? (INR) 或凝血?原時間 (PT)，以及部分凝血活?時間 (PTT) 或活化部分凝血活?時間 (aPTT)：? 1.5 × ULN。
9 在第一次給藥 28 天內，依據心臟超音波或 MUGA 測定的 LVEF ? 50%。
10 第 1 週期第 1 天前有足夠的治療清除期，定義為：
- 重大手術：? 3 週。
- 放射療法，包括對胸腔的緩解性放射療法：? 4 週（其他部位的緩解性放射療法則為? 2 週）。
- 包括荷爾蒙療法的抗癌治療：? 3 週（對於小分子標靶藥物：? 2 週或 5 個半衰期，以較長者為準）
- 以抗體為主的抗癌療法：? 4 週，但核因子kappa-B 配體受體致活劑 (RANKL) 抑制劑（例如，用於治療骨轉移的 denosumab）除外
- Chloroquine/hydroxychloroquine：＞ 14 天。
11 篩選時，所有受試者均必須可提供 FFPE 腫瘤檢體（組織塊為最佳，或至少 20 片新鮮切下的組織玻片）。這些檢體可來自原發性病灶（手術切除或診斷時之檢體），或者來自轉移性病灶（骨骼除外）用於組織分析（包括但不限於潛在預測性生物標記的 IHC 染色，以及腫瘤突變分析）。提交進行分析的必要 FFPE 腫瘤檢體，應盡可能在接近診斷出轉移或手術無法切除疾病的時間點取得。若無法取得足量的FFPE 組織塊或至少 20 片組織玻片，受試者仍可能視為符合資格。在這樣的情況下，必須取得試驗團隊的核准讓受試者進入試驗。
註：中國的檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
12 篩選時的最少平均餘命為 12 週。
性別
13 男性或女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規；但，口服雌激素不在允許範圍內。
生殖
14 具生育能力女性的驗孕（尿液和／或血清）結果為陰性
15 女性受試者必須為停經後至少 1 年、已透過手術絕育，或正在使用一種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到 1%的失敗率的方法）。針對正在接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 的女性，請參見附錄G。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用一種高度有效的避孕方法。他們應已穩定使用其所選避孕方法至少 3 個月才能進入試驗，且應使用至最後一劑的至少 7 個月後（請參見附錄G之高度有效避孕方法的完整清單）。在試驗進行中及最後一劑試驗治療至少 7 個月後，女性受試者必須避免捐贈卵子和哺乳。具生育能力女性之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，可僅使用保險套）。
16 有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、直到整個試驗期間和藥物清除期（最後一劑試驗治療後至少 4 個月）為止使用可接受的避孕方法（請參見附錄G），以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。試驗期間與藥物清除期避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
知情同意
17 如附錄A所述，有能力提供簽署的受試者同意書，其包含遵從受試者同意書 (ICF) 及本試驗計畫書所列的要求與限制。
18 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書。醫療病況
1 依據試驗主持人判定，有任何證實的疾病（例如：重度或未受控制的全身性疾病、未受控制的高血壓、異體器官移植史，以及活動性出血疾病、持續或活動性感染，或重大或心臟的或精神上的病症），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受治癒性療法、在第一劑試驗治療前 3 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外包括曾接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌、充分切除的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的原位疾病、或其他已接受治癒性療法的實體腫瘤。由先前抗癌療法造成的持續毒性（脫髮除外）尚未緩解至 CTCAE 版本 5.0 的? 1 級或基準期程度。如果受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失），可在諮詢阿斯特捷利康試驗醫師或指定人員後，予以納入。
3 若受試者出現慢性、穩定的第 2 級毒性（定義為第一次給藥前至少 3 個月未惡化至＞第 2 級，且以 SoC 治療可控制住），可在諮詢試驗委託者之試驗醫師或指定人員後，由試驗主持人決定是否符合資格。
4 需要 IV 抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑的未受控制感染；疑似感染（例如：早期症狀）；或無法排除感染。
註：患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者，仍符合資格。
5 已知患有活動性或未受控制之 B 型或 C 型肝炎感染；或篩選時根據 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg]、抗-HBs、抗-HBc 或 HBV DNA）或 C 型肝炎（C 型肝炎 [HCV] 抗體或 HCV RNA）檢測結果評估，顯示 B 型或 C 型肝炎病毒陽性。
註：曾接種 B 型肝炎疫苗且僅抗-HBs 呈陽性且無肝炎臨床徵象的受試者，以及已接受治癒性 C 型肝炎感染治療（以臨床及病毒血清學結果證實）的受試者符合資格。
6 已知 HIV 感染且未受良好控制。需要符合下列所有條件才能定義為受到良好控制的 HIV 感染：無法測得病毒 RNA 載量、CD4+ 計數／濃度＞ 250、過去 12 個月內無可用於定義愛滋病 (AIDS) 的伺機性感染病史，以及在接受相同抗 HIV 反轉錄病毒藥物下穩定至少 4 週。
7 患有未受控制或重大的心臟疾病，包括第 1 週期第 1 天前 6 個月內曾發生心肌梗塞或未受控制／不穩定型心絞痛、鬱血性心臟衰竭 (CHF)（紐約心臟協會第 II 至 IV 級）、未受控制或重大的心律不整，或未受控制的高血壓（休息時收縮壓＞ 180 mmHg 或舒張壓＞ 110 mmHg）。
8 試驗主持人判斷有下列一項或多項：
�{ 篩選時進行連續三次 ECG 檢查所取得，平均休息狀態的校正後 QT 間期 (QTcF) 為＞ 470 毫秒。
�{ 曾發生與其他藥物相關的 QT 延長而需要停用該藥物，或目前併用任何已知會延長 QT 間期並導致尖端扭轉型心室心搏過速的藥物。
�{ 先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群的家族病史，或一等親在未滿 40 歲時發生無法解釋的猝死。
9 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病 (ILD)／肺炎病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時有疑似 ILD／肺炎且不能以影像學排除。
註：於基準期篩選時，胸腔斷層掃描顯示有間質性肺病/肺炎的受試者不符合資格。
10 患有間發性肺部疾病引起的臨床上嚴重肺部損傷，包括但不限於任何潛在肺部疾病（即：第一次給藥的三個月內發生的肺栓塞、嚴重氣喘、嚴重慢性阻塞性肺病 (COPD)、限制性肺部疾病、肋膜積液等），或侵犯肺部的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（即：類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群、類肉瘤病等），或曾接受肺切除術。
11 軟腦膜癌病。
12 有臨床意義的角膜疾病。
13 已知患有開放性肺結核感染（臨床評估可能包括臨床病史、理學檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
先前／併用療法
14 曾接受任何下列抗癌療法：
�{ 任何含有以第Ｉ型拓撲異構? (topoisomerase I) 為標靶之化療藥物的治療（包括 ADC）
�{ TROP2 標靶療法
�{ 先前接受相同 ICC 藥物的治療
�{ （註：如果受試者能夠接受先前未曾接受過的另一種 ICC 藥劑治療，則有資格納入本試驗；請見納入條件2）
15 任何併用抗癌治療，但用於治療骨骼轉移的雙磷酸鹽類、denosumab 除外。
16 併用用於治療非癌症相關病症的荷爾蒙療法（例如：荷爾蒙替代療法，局部療法除外）。
17 在第一劑試驗治療的 3 週內曾接受過重大手術（不包括放置血管通路）或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
18 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗。
19 併用慢性全身性（IV 或口服）皮質類固醇或其他免疫抑制藥物，但為治療不良事件者除外（本試驗允許使用吸入性類固醇或關節內類固醇注射）。
註：本試驗不排除罹患支氣管肺疾病而需要間歇性使用支氣管擴張劑（例如 albuterol）的受試者。
先前／同時的臨床試驗經驗
20 先前曾在本試驗中接受治療。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一次給藥前 4 週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、曾在先前 T-DXd (trastuzumab deruxtecan) 試驗中接受隨機分配（無論分配到哪一個治療），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 已知對 Dato-DXd 或此藥品的任何賦形劑（包括但不限於polysorbate 80）過敏的受試者。
23 已知曾對於其他單株抗體發生嚴重過敏反應。
其他排除條件
24 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗機構人員）。
25 若受試者經試驗主持人判定不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
26 僅限於女性，目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
pCR (ypT0/Tis ypN0)：在 HER2 陽性 EBC 受試者中，使用中央評估的 pCR (ypT0/Tis ypN0) 評估以證明單獨接受前導輔助性 T-DXd 或接續使用 THP 相較於 ddAC-THP 的優越性。

主要納入/排除條件
年齡
1 ? 18 歲的男性或女性受試者 (台灣為 ? 20 歲)。

受試者類型與疾病特性
2 組織學檢查證實為 HER2 陽性早期乳癌 (EBC) 受試者，且具有以下條件：
(a) 依據美國臨床腫瘤學會 – 美國病理學會 (ASCO-CAP) 指引（參見附錄 N）由當地評估腫瘤檢體為 HER2 陽性（IHC 3+ 或原位雜合法陽性 [ISH+]），並以前瞻性方式由中央確認為 HER2 陽性。
(b) 單灶性及多灶性腫瘤（在原發腫瘤的相同象限內有 ＞ 1 個腫瘤）必須採集 1 個病灶檢體且經中央確認為 HER2 陽性。
(c) 多中心性腫瘤（多個腫瘤在乳房的 ＞ 1 個象限中同時發生）必須自每個涉及象限中各採集 1 個病灶檢體，且經中央確認為 HER2 陽性。所有檢測的象限必須經中央確認為 HER2 陽性。
(d) 依據 ASCO-CAP 指引由當地評估證實腫瘤為 HR 陽性（雌激素受體 [ER] 和／或助孕酮受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ? 1%]）或 HR 陰性（ER 和 PgR 陰性）(Allison 等人 2020)。
(e) 臨床表現分期（根據乳房攝影或乳房核磁共振造影 [MRI] 評估）：T0-4（包括發炎性乳癌）、N1-3、M0 或 ? T3、N0、M0，由美國癌症聯合委員會 (AJCC) 分期系統第 8 版判定（Hortobagyi et al 2017）。
(f) 適用時，經細針抽吸或粗針切片檢查確認病理學上患有淋巴結侵犯之惡性腫瘤。
3 必須有充足的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 的腫瘤組織檢體，供中央實驗室評估 HER2 之用（取自留存的診斷用切片或新取得的切片）。必須提供至少 2 個核心 FFPE 組織塊（有關基準期腫瘤檢體要求的其他詳細資料，請參見第 8.6.1 節）。
4 隨機分配時 ECOG 體能狀態為 0 或 1。
5 篩選期間具有充足的器官和骨髓功能。
6 隨機分配前 28 天內左心室射出分率 (LVEF）? 50%。

生殖
7 與未絕育男性伴侶有性行為的具生育能力女性，（血清）驗孕結果為陰性。
8 女性受試者必須已停經 1 年後、已透過手術絕育，或正在使用一種高度有效的非荷爾蒙避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到 1% 的失敗率）。針對正在接受荷爾蒙替代療法的女性，請參見附錄 G。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用一種高度有效的非荷爾蒙避孕方法。他們應已穩定使用其所選避孕方法至少 3 個月才能進入試驗，且應使用至最後一劑試驗治療後 7 個月，或如前導輔助性治療後接受的標準照護 (SOC) 治療之當地處方資訊所規定（請參見附錄 G 以瞭解高度有效非荷爾蒙避孕方法的完整清單）。女性受試者在試驗期間和最後一劑試驗治療後 7 個月內，或如前導輔助性治療後接受的 SOC 治療之當地處方資訊所規定之時間內，必須避免捐贈卵子和哺餵母乳。具有生育能力的女性之未絕育男性伴侶，必須在此期間全程使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未取得核准的國家中，僅用保險套）。
9 有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或從篩選時開始直到整個試驗期間和最後一劑試驗介入後 6 個月內為止，或如前導輔助性治療後接受的 SOC 治療之當地處方資訊所規定之時間內，使用可接受的避孕方法（請參見附錄 G），以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。試驗期間（或如前導輔助性治療後接受的 SOC 治療之當地處方資訊所規定之時間內）避免異性間的性行為（禁慾）是可接受的做法，前提是這是受試者偏好且平常採行的生活方式；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。

知情同意
10 如附錄 A 所述有能力簽署受試者同意書，其包含遵從 ICF 及本試驗計畫書所列的要求與限制。醫療病況
1 曾有侵入性乳癌病史。
2 第 IV 期乳癌，由 AJCC 分期系統第 8 版判定（Hortobagyi et al 2017）。
3 過去 3 年內曾患有任何原發性惡性腫瘤，但充分切除的非黑色素瘤皮膚癌或已治癒的原位疾病除外。
4 有乳管原位癌 (ductal carcinoma in situ, DCIS) 病史，但僅在目前診斷前 ＞ 5 年時曾接受過乳房切除術的受試者除外。
5 依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如：重度或未受控制的全身性疾病，包括持續或活動性感染、未受控制的高血壓、腎臟移植和活動性出血疾病、與腹瀉相關的嚴重慢性胃腸道疾病），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
6 患有控制不佳的感染，而需要靜脈輸注 (IV) 抗生素、抗病毒或抗真菌藥物。
7 活動性 C 型肝炎感染。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。目前為活動性 B 型肝炎感染，或者有 B 型肝炎感染病史且 B 型肝炎病毒表面抗原陽性或 B 型肝炎病毒核心抗體呈陽性者則不符合資格。
8 活動性原發性免疫缺陷或已知 HIV 或活動性結核病感染檢測結果呈陽性（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
9 在納入前 6 個月內曾有心肌梗塞病史的受試者，或有症狀性鬱血性心臟衰竭 (CHF)（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）、不穩定型心絞痛或近期（＜ 6 個月）曾發生心血管事件（包括中風）。若篩選時受試者的肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據廠商定義），且未發生任何心肌相關症狀，則受試者應在納入前諮詢心臟科醫師以排除心肌梗塞。
10 試驗主持人判斷有下列一項或多項：
(a) 自篩選時進行的三重複 ECG 中取得之休息狀態校正後 QT 間期 (QTcF) 平均值為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）。
(b) 曾發生與其他藥物相關的 QT 延長而需要停用該藥物，或目前併用任何已知會延長 QT 間期並導致多型性心室心搏過速 (TdP) 的藥物。
(c) 先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群的家族病史，或一等親在未滿 40 歲時發生無法解釋的猝死。
11 曾罹患有症狀或需要治療的心律不整（多灶性心室過早收縮、雙聯律、三聯律、心室心搏過速）（CTCAE 第 3 級）、治療後有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室心跳過速。與試驗醫師討論後，可允許患有以藥物控制之心房顫動或節律器控制之心律不整的受試者參加。
12 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病 (ILD)／肺炎病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD／肺炎。
13 肺部標準：
(a) 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 (COPD)、限制性肺病、肋膜積液等）。
(b) 篩選時患有任何經證實或懷疑有肺部侵犯的任何自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（如類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的詳細資料記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
(c) 曾接受肺切除術。

先前／併用療法
14 先前曾接受過治療乳癌的全身性療法。
15 曾為了治療任何惡性腫瘤而接受過 anthracycline 類、cyclophosphamide 或 taxane 類藥物。如果 cyclophosphamide 為治療非癌症的疾病，且最後一劑在目前診斷前 ＞ 6個月，則可被允許。
16 不符合使用對照組中的任何藥物（anthracycline、cyclophosphamide、taxane、trastuzumab、pertuzumab）之資格：依據這些藥物的當地處方資訊而對其有禁忌症的受試者無法納入本試驗。
17 在第一劑試驗介入前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗。註：受試者若被納入，則在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 30 天內不應接種活性疫苗。
18 先前曾暴露於 chloroquine / hydroxychloroquine ? 14 天，且在隨機分配前未經過充分的治療清除期。
19 併用任何抗癌治療。允許同時使用非癌症相關病症的荷爾蒙療法（如荷爾蒙替代療法）。
20 在第一劑試驗介入前 4 週內曾接受過重大手術（不包括放置血管通路）或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。

先前／同時的臨床試驗經驗
21 先前曾被隨機分配至本試驗。
22 同時納入另一項臨床試驗中，除非該試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗或處於介入性試驗的追蹤期。
23 已知對試驗治療或任何試驗治療賦形劑或其他單株抗體過敏之受試者。

診斷評估
24 開始前導輔助性療法前，曾進行前哨淋巴結切片術或腋下淋巴結廓清術。

其他排除條件
25 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於 AstraZeneca 員工和／或試驗中心人員）。
26 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
27 目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
1. pCR，定義為由當地病理學家判定為乳房和淋巴結無侵襲性殘餘疾病（即：ypT0/is、ypN0）（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。
2. EFS，定義為自隨機分配起、直至疾病惡化（導致無法進行確定性手術、造成局部或遠端復發、導致第二個原發性惡性腫瘤，或因任何原因導致死亡，以最早發生者為準）的期間（在 PD-L1+ 和 ITT 族群中）。

主要納入/排除條件
納入條件：
1) 簽署書面受試者同意
a) 受試者必須根據法規和機構準則，在人體審查試驗委員會 (IRB) 核准的書面受試者同意書 (ICF) 上簽署姓名並註明日期。這必須在執行任何非一般患者照護的試驗計畫書相關程序之前取得。
b) 參與者必須願意且能夠遵循排定就診、治療時間表、實驗室檢測、腫瘤切片，以及試驗的其他要求。

2) 參與者類型與目標疾病特性
a) 參與者必須患有經組織學確認的單側侵襲性乳癌，且資料顯示下列特性：
i) 由當地病理學家確認的局部侵襲性乳管癌，包括以下綜合原發性腫瘤和臨床淋巴結 (cN) 類別：
(1) T1c（腫瘤大小 = 2 cm）- T2（腫瘤大小 ＞2 cm）、cN1-N2，
或
(2) T3-T4、cN0-cN2
註：腋下淋巴結狀態必須透過細針切片或粗針切片進行評估。若放射學上未懷疑為腋下淋巴結陽性，或若可在篩選期前提供有關細針切片或粗針切片結果的疑似淋巴結病理報告，將在篩選時省略此項程序。若參與者的腫瘤分類為 T1c-T2、且無淋巴結侵犯，則不符資格。
ii) 若為多灶性腫瘤（定義為同一乳房象限中出現 2 處或更多處癌症病灶），則最大病灶必須 ?2 cm，並且在所有後續腫瘤評估中指定為「目標」病灶。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iii) 資料顯示 T1c-T2（腫瘤大小 ?2 cm）、臨床淋巴結分期 (cN)1-cN2 或 T3-T4、cN0-cN2。
在可合理懷疑患有晚期疾病（例如：大型腫瘤、臨床上腋下淋巴結陽性、有相關徵象和症狀）的參與者中，則需要由試驗機構的資料顯示確認無遠端轉移 (M0)。
iv) 參與者必須按當地放射學評估判定，依據修訂版實質腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1患有可測量疾病。
b) 參與者必須患有符合下列特性的雌激素受體陽性 (ER+)、第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HER2-) 的乳癌 (BC)：
i) ER+ BC 且帶有或未帶有黃體素受體 (PgR) 表現（判定方法為依據最近分析的組織檢體、於當地檢測，並由中央實驗室確認），依相關之美國臨床腫瘤學會 [ASCO]-美國病理學會 [CAP] 準則所定義。
ii) 在當地實驗室檢測的 HER2- BC，定義為原位雜交檢測結果為陰性，或免疫組織化學 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。如果 IHC 為 2+，則必須由當地實驗室檢測為原位雜交陰性（螢光原位雜交 [FISH]、顯色原位雜交 [CISH] 或銀原位雜交 [SISH] 檢測），依相關之 ASCO-CAP 準則所定義。
iii) 參與者必須符合以下任一條件：
(1) 屬於乳管癌組織學型態的第 3 級 BC，
或
(2) 依據最新版 ASCO-CAP 準則，屬於乳管癌組織學型態、且 ER 表現程度百分比介於 1-10% 的第 2 級 BC（於當地檢測，且由中央實驗室確認）。
c) 參與者必須被視為適合接受前導輔助性化療。
d) 參與者必須被視為適合接受手術。
e) 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表體能狀態分數必須為 0 或 1。
f) 參與者必須有能力吞服口服藥物。
g) 參與者必須同意在基期提供原發性乳房腫瘤組織（若送交福馬林固定石蠟包埋 [FFPE] 組織塊，必須在納入前 ?90 天採集，或者在納入前 ?60 天使用納入前 ?90 天採集的組織檢體準備），和在手術時提供。腫瘤組織的形式，必須為取自原發性乳房腫瘤病灶的一個 FFPE 組織塊（包含 20 mm3 的組織）或未染色腫瘤組織切片（22 片玻片）。
註：參與者必須送交至少 15 片玻片，方可符合資格。若可用的玻片數 ＜15 片，則參與者不符資格。若無法提供近期的腫瘤檢體，必須採集新鮮腫瘤切片。
h) 重新納入：本試驗允許重新納入曾因治療前失敗而中止參與試驗的參與者（即：尚未接受隨機分配的參與者）。如果重新納入，參與者必須重新同意，並重新評估納入/排除條件。
i) 接受隨機分配的參與者：隨機分配前，必須向互動式應答系統 (IRT) 提供來自中央實驗室的細胞程式死亡-配體 1 (PD-L1) 狀態、雌激素受體 (ER) 狀態和 ER 表現程度百分比資料。若參與者的 PD-L1、ER 或 HER2 狀態未知/無法評估，則不符資格。

3) 年齡和生育狀態
a) 年滿 18 歲或當地成年年齡的男性和女性。在台灣須年滿法定年齡 20 歲。
b) 在開始試驗治療前 24 小時內，具生育能力女性 (WOCBP) 的血清或尿液驗孕結果必須為陰性（最小靈敏度 25 IU/L 或等效單位的人類絨毛膜促性腺激素 [HCG]）。在無法從標準 24 小時時間區間取得結果的情況下，則最多允許延長至開始試驗治療前 72 小時。
c) WOCBP 必須同意在試驗治療的治療期間遵從有關避孕方法的指示，並且在最後一劑 nivolumab 或 nivolumab 安慰劑的試驗治療後 12 個月（適用於接受 cyclophosphamide 的參與者）或 6 個月（適用於未接受 cyclophosphamide 的參與者）內繼續遵從，以時間較長者為準。
d) 與 WOCBP 有性生活的男性，必須同意在前導輔助性治療（手術前）期遵從有關避孕和胎兒保護方法的指示，並持續至最後一劑 cyclophosphamide 後 12 個月，或者最後一劑 paclitaxel 後 6 個月，視何者為最後一劑。
e) 無精子男性無需遵從避孕要求，除非因為試驗藥物存在於精液中而可能有胎兒毒性；此時即使參與者已成功完成輸精管切除術或伴侶已懷孕，仍需遵從避孕要求。持續未有異性間性行為的 WOCBP 也無需遵從避孕要求，且仍必須依據本計畫書所述方式驗孕。
試驗主持人應為 WOCBP 以及與 WOCBP 有性行為的男性參與者，諮詢避孕的重要性、意外懷孕的影響，以及（如適用）因出現於精液中的試驗藥物傳遞至發育中胎兒而發生胎兒毒性的可能性，即使參與者已成功完成輸精管切除術或者伴侶已懷孕。試驗主持人應建議使用高度有效的避孕方法，即在一致且正確地使用下失敗率 ＜1% 的方法。排除條件：
1) 醫療病況
a) 正在哺乳的女性。
b) 懷孕中，或預期在推估試驗期間（即自篩選就診起，接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 12 個月，或者未接受 cyclophosphamide 的參與者為直至最後一劑試驗治療後 6 個月）受孕或使他人受孕的參與者。
c) 具有以下 BC 特性：
i) 曾患有同側侵襲性 BC（不論治療狀況為何）、曾接受放射療法的同側乳管原位癌，或任何時候曾發生對側侵襲性 BC。
ii) 有轉移性疾病的確切臨床或放射學證據。
iii) 多中心 BC（在乳房不同象限中存在 ＞1 個腫瘤）。
iv) 雙側侵襲性 BC。
v) 依據放射學和/或臨床評估的任何下列臨床淋巴結分期：cN3、cN3a、cN3b 或 cN3c。
vi) 有乳管原位癌 (DCIS) 病史，除非在試驗開始的至少 2 年前達到完全緩解，且無需或預期無需在試驗期間接受額外治療。
vii) 有多型態性乳葉原位癌 (LCIS) 病史，但在診斷出目前 BC 的 ＞5 年前曾接受手術治療的參與者除外。
viii) 有 ER- BC 的證據，無論 PgR 狀態為何。
ix) 原發性腫瘤和/或腋下淋巴結曾接受切除性切片，或在試驗治療前曾接受前哨淋巴結組織切片。
d) 參與者患有 ＞ 第 1 級周邊神經病變。
e) 參與者患有活動性、已知患有或疑似患有自體免疫疾病。若參與者患有第一型糖尿病、僅需荷爾蒙補充治療的甲狀腺機能低下、不需要全身治療的皮膚疾病（例如：白斑、乾癬或掉髮），或在沒有外部觸發因素時不預期會復發的疾病，可允許納入。
f) 參與者患有在隨機分配前 14 天內需要以皮質類固醇（每天 ＞ prednisone 10 mg 的等效藥物）、或在隨機分配前 30 天內需要以其他免疫抑制劑進行全身性治療的病症。在無活動性自體免疫疾病的情況下，允許使用劑量相當於每天 ＞ prednisone 10 mg 的吸入性或局部類固醇與腎上腺替代類固醇劑量。
g) 患有嚴重或未受控制之醫療疾病的參與者。
i) 此外，若篩選前 4 週內曾感染嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒 2 型 (SARS-CoV-2)，則若急性症狀已緩解，且依據試驗主持人在諮詢醫療監測員後的評估，並不會增加參與者接受試驗治療之風險的後遺症，則可納入該參與者。
h) 會使參與者無法接受試驗治療或無法進行必要追蹤的其他非惡性全身性疾病，例如：
i) 活動性感染或需要慢性抑制性抗生素的慢性感染。
ii) 吸收不良症候群、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、胃或小腸切除，或顯著影響胃腸道 (GI) 功能的其他疾病或病症。
i) 可能妨礙遵守試驗計畫書和追蹤時間表的任何心理、家庭、社會或地理狀況。
j) 同時患有需要治療的惡性腫瘤（在篩選期間患有），或先前曾在隨機分配前 2 年內患有活動性惡性腫瘤（即：若在隨機分配的至少 2 年前完成治療，且參與者無疾病證據，則先前曾有惡性腫瘤病史的參與者可符合資格）。若參與者先前曾有早期基底/鱗狀細胞皮膚癌或非侵襲性或原位癌病史，且已曾在任何時候接受確定性治療，也可符合資格，但曾接受放射治療的同側乳管原位癌除外。
k) 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性，且過去 12 個月內曾患有可定義 AIDS 的伺機性感染，或目前 CD4 計數為 ＜350 cells/μL；若罹患 HIV 的參與者符合下列條件，可符合資格：
i) 在臨床上需要時，已在隨機分配前接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 至少 4 週。
ii) 在接受試驗治療期間，在臨床上有需要時持續接受 ART。
iii) 在試驗治療期間，由當地醫療人員依據標準照護監測 CD4 計數和病毒量。
?註：若當地要求，則必須在試驗中心進行 HIV 檢測。若當地要求，則必須排除 HIV 陽性參與者。

2) 先前/併用療法
a) 先前曾接受抗細胞程式死亡-1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗細胞程式死亡-配體 2 (PD-L2)、或抗細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原 4 (CTLA-4) 抗體，或專一性標靶 T 細胞共同刺激或免疫檢查點途徑的任何其他抗體或藥物的治療。
b) 納入前曾為目前診斷的 BC 接受任何局部或全身性治療，包括先前曾接受化療、內分泌療法 (ET)、標靶療法和/或放射療法。
c) 同時使用荷爾蒙補充療法、荷爾蒙避孕劑，或任何其他含雌激素藥物，包括陰道用雌激素。如果在隨機分配前中止該療法，則參與者可符合資格。
d) 納入前曾接受腋下淋巴結分期手術（不包括細針抽吸或粗針切片）。
e) 原發性腫瘤的切除性手術切片。
f) 經判定在臨床上適合單獨接受起始性 ET 作為最佳前導輔助性療法的參與者。
g) 參與者在第一次治療前 30 天內曾接種活性/減毒疫苗。
h) 在開始第一劑試驗治療前 2 週內，曾使用旨在治療所研究疾病的任何輔助藥物（例如：草藥補充劑或傳統中藥）。該類藥物如果用於作為支持性照護，可允許使用。
i) 若參與者目前參與其他介入性試驗，包括有關 2019 年冠狀病毒疾病 (COVID-19) 的試驗，則在達到試驗計畫書規定的清除期之前，不得參與 Bristol-Myers Squibb (BMS) 臨床試驗。試驗期間可接種非活性的 COVID-19 疫苗，包括試驗藥物 (IP) 治療期間和給予最後一劑 IP 之後。若試驗參與者在篩選前曾接種活性 COVID-19 疫苗，應延後納入，直至依據該疫苗影響事件等級標準顯示已穩定後，除非依據試驗主持人與醫療監測員間的討論判定延後將會影響患者的健康狀況。目前尚無對 COVID-19 疫苗反應的資料。目前不清楚在接受 IP 的受試者中，接種疫苗的療效與安全性。

3) 身體檢查及實驗室檢測結果
a) 白血球 ＜2,000/μL。
b) 嗜中性白血球 ＜1500/μL。
c) 血小板 ＜100 �e 103/μL。
d) 血紅素 ＜9.0 g/dL。
e) 血清肌酸酐 ＞1.5 �e 正常值上限 (ULN)，除非肌酸酐清除率 ?40 mL/min（使用 Cockroft-Gault 公式測量或計算）。
f) 天門冬胺酸轉胺? (AST)/丙胺酸轉胺? (ALT)：＞3.0 �e ULN。
g) 總膽紅素 ＞1.5 �e ULN（患有吉伯特氏症候群的參與者除外，其總膽紅素濃度必須 ＜3.0 �e ULN）。
h) 患有重大心血管疾病，例如：
i) 依據心臟超音波 (ECHO)（首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描評估的基期左心室射出分率 (LVEF) ＜50%；
ii) 根據紐約心臟協會準則的第 III 級或第 IV 級心肌疾病；
iii) 近期（納入前 6 個月內）曾有心肌梗塞病史；或
iv) 隨機分配時患有症狀性心律不整。
i) 有間質性肺病、活動性肺炎、心肌炎的證據，或有心肌炎病史。
j) 任何 C 型肝炎病毒 (HCV) 檢測結果為陽性，而顯示存在活動性病毒複製（可測得 HCV-RNA）。註：若參與者抗 HCV 抗體為陽性且無法測得 HCV RNA，可有資格納入。
k) 任何 B 型肝炎病毒 (HBV) 檢測結果為陽性，而顯示存在病毒（例如：B 型肝炎表面抗原 [HBsAg，澳洲抗原] 陽性）。

4) 過敏和不良藥物反應
a) 有對試驗藥物成分過敏或重度過敏反應（? 第 3 級）的病史。

5) 其他排除條件
a) 受刑人或非自願監禁的參與者。（註：在某些特定情況下，且僅限當地法規允許的國家，受監禁者可予以納入或獲准繼續擔任受試者。適用嚴格條件，且必須經 BMS 核准。）
b) 因精神或生理（如傳染性疾病）疾病而強制留院治療的參與者。

試驗階段分級
Phase Ⅱ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
‧ 根據RECIST 1.1版，經由ICR判定的已確認的客觀反應率(cORR)

主要納入/排除條件
受試者必須符合所有參與條件才可參加本試驗。本試驗的主要條件如下；
‧ 受試者必須簽署書面受試者同意書，且簽署時已成年
‧ 患有本試驗中指明的HER2陽性乳癌
‧ 先前曾接受本試驗中指明的乳癌療法。
‧ 能夠遵守本文件中所述的試驗程序和限制(例如，避孕方法、回診時間表、試驗藥物使用)，並遵從試驗醫師或試驗工作人員的指示。
‧ 必須符合本試驗設定的標準，包括肝功能、腎功能、腫瘤的腦部擴散和血液檢測結果。註：請注意，患有肝炎的受試者可能不得參加本試驗 (tucatinib併用trastuzumab和capecitabine時，肝炎病毒的再活化風險未知，存在再度活化的可能性)。
您可能因為某些原因而不得參加本試驗。試驗醫師或工作人員會與您討論這些原因。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
目標
主要
● 針對LY3484356 (A組)和試驗主持人所選內分泌療法(fulvestrant或exemestane)之標準對照藥物(B組)比較PFS

次要
● 比較A組與B組的OS
● 比較A組與B組的其他療效目標
● 評估各個治療組的安全性與耐受性
● 利用最嚴重疼痛NRS，根據疼痛PROs評估A組相較於B組的療效
● 評估LY3484356的PK

指標
主要
● 經試驗主持人評估之PFS
次要
● OS (關鍵次要指標)
● 經試驗主持人評估之ORR、DoR和CBR
● 經試驗主持人透過血漿/ctDNA中ESR1突變狀態所評估之PFS
● 經盲性獨立審查委員會(BIRC)評估之PFS
● 按NCI CTCAE第5.0版，包括但不限於AE、嚴重AE、死亡和臨床實驗室結果異常
● 到最嚴重疼痛NRS測得「最嚴重疼痛」持續惡化的時間
● LY3484356的血漿濃度

主要納入/排除條件
主要納入條件
如果有下列情形，您可能可以參加本試驗：
1. 必須至少年滿20歲
2. 確診為ER+、HER2-乳癌
3. 罹患局部晚期(不適合以手術進行治癒性治療)或轉移性疾病，同時符合以下條件之一：
a.在完成(前導)輔助性芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitor, AI) (單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)時或完成後12個月內有復發之惡化證據，且未針對晚期疾病進行治療
b.自完成(前導)輔助性荷爾蒙治療 (endocrine therapy, ET)後> 12個月有復發之惡化證據，在只進行了1線AI療程(單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)的治療中或結束後隨即惡化。患者在晚期/轉移性狀態下尚未接受過任何其他先前療程(不包括前述療程：單獨使用AI或AI與CDK4/6抑制劑併用)
c.出現新發轉移性疾病，在只進行了1線AI療程(單獨使用或與CDK4/6抑制劑併用)的治療中或結束後隨即惡化。患者在晚期/轉移性狀態下尚未接受過任何其他先前療程(不包括前述療程：單獨使用AI或AI與CDK4/6抑制劑併用)
4. 必須經認定適合接受ET治療
5. 如為女性，且因手術/自然停經、或使用促性腺激素釋放激素促效劑(如goserelin或leuprolide)抑制卵巢功能(在第1週期第1天前至少28天即開始每月接受一次)而處於停經後狀態。
6. 如為女性，且其停經後狀態是由於抑制卵巢功能所造成，參與者必須在基準期時(納入前14天內)血清懷孕檢測為陰性，並同意在試驗期間和接受最後一劑試驗治療後6個月內使用醫療上核准有效避孕措施
7. 如為男性，必須同意使用下列方法：
a.使用促性腺激素釋放激素促效劑(如goserelin或leuprolide)抑制激素功能(在第1週期第1天前至少28天即開始每月接受一次)
b.在試驗期間及最後一劑試驗藥物後至少6個月、或者在國家要求的規定期間內(以較長者為準)使用高度有效避孕方法，且不得捐精
8. 依據RECIST 第1.1版之定義(Eisenhauer等人，2009年)，有下列情形之一：
●可測量疾病
●不可測量的僅骨骼疾病
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織量表的體能狀態為0或1分(Oken等人，1982年)
10. 具有適當器官功能；您的治療團隊會依據您的狀況及試驗計畫書內容進行判斷。
11. 於接受試驗藥物前已停止先前的療程，並從療程的急性反應中恢復到至少第1級(掉髮後遺症和周邊神經病變除外)，於接受試驗藥物前經過依試驗計畫書所規定之療程洗滌期
12. 必須能夠吞嚥膠囊/錠劑
13. 願意參與試驗並遵循試驗程序
14. 能夠簽署知情同意，包括遵循受試者同意書(ICF)與本試驗計畫書中所列的規定和限制。

主要排除條件
如果有下列情形，您不可以參加本試驗：
1. 您患有ER+、HER2-乳癌以外的嚴重醫療病症或有嚴重醫療病症的病史，您的試驗醫師將與您討論。此狀況可能包含其他種類的癌症、心臟問題、或嚴重、活躍的感染。
2. 您對試驗藥物或其成分有過敏或過敏反應的病史。
3. 您曾使用特定藥物或曾接受特定治療，您的試驗醫師將與您討論。
4. 您已懷孕或正在哺乳。
5. 您計劃在試驗期間或試驗後180天內生育(男性或女性參與者)。
6. 其他條件也可能適用，您的醫師將與您討論這些條件。