臨床實驗

這個研究分為一期和二a期兩個部分。第一期臨床試驗旨在找到最大耐受劑量（MTD），以確定CAR001對復發/難治性實體腫瘤患者的安全性，而第二a期臨床試驗旨在評估經一期確認MTD後，探討復發/難治性於非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳癌（TNBC）、大腸直腸癌（CRC）或多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者中的潛在療效。

1. 主要評估指標：
Phase I：
確定CAR001在受試者中的最大耐受劑量（MTD）。
Phase IIa：
客觀反應率(Objective response rate，ORR)：計算癌症患者完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的反應率。

2. 次要評估指標：
A. 安全指標：
I. 從篩選至試驗結束或病情惡化的不良事件 (AE) 和嚴重不良事件 (SAE) 發生率的記錄。
II. 每次治療後生命徵象、實驗室檢測、心電圖檢查與基準線相比之變化，或病情惡化的記錄。
III. 每次治療後理學檢查的異常，或病情惡化的記錄。

B. 療效指標：
I. 無惡化存活期 (Progression- free survival, PFS)：投予第一次CAR001輸注至由MRI或CT確認疾病惡化，或是患者死亡(已先發生之事件為主)。在最後目標腫瘤評估日，沒有觀察到目標腫瘤復發或死亡的患者其資料會被設限在最後評估為無惡化的時間點。
II. 中位存活期 (Overall Survival, OS)：投予第一次CAR001輸注直到死亡。在最終資料分析時，沒有死亡的患者會被設限在最後評估已知還存活的時間點。試驗結束後，應每三個月進行一次電話追蹤。
III. 生活品質變化 (Quality of Life, QoL)：從基準期到後續評估訪視的生活品質變化，將採用歐洲癌症研究與治療組織 (EORTC) QLQ-C30 第3.0版本進行評估。
IV. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 測量評估變化：病人的功能狀態的評估。

納入條件：
1.年齡≥ 18歲的男性或女性患者。
2.參加本試驗之第一期，需透過組織學確認實體腫瘤診斷為局部無法切除或轉移，且腫瘤細胞之細胞程式死亡-配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）及HLA-G皆為陽性，且對至少兩線標準治療下出現復發或難治的情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
參加本試驗之第二a期，需透過組織學確認三陰性乳癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌或多形性膠質母細胞瘤診斷為局部無法切除或轉移，且PD-L1及HLA-G皆為陽性，並在使用至少兩線標準治療下出現復發/難治性情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
復發的定義為在最後一個治療方案後疾病惡化；難治性的定義則為在最後一個治療方案後後無法耐受或疾病惡化（progressing disease, PD）。
3.根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1，Response Evaluation Criteria In Solid Tumor 1.1 對應 TNBC、NSCLC或CRC）或腦腫瘤療效評估標準（RANO，Response Assessment in Neuro-Oncology 對應 GBM）必須具有至少一處可測量的病灶。
4.能夠理解並簽署知情同意書。
5.預期可存活壽命需大於12週。
6.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，簡稱ECOG）的活動功能分數 ≤ 1。
7.篩選時已從之前的治療相關毒性康復且毒性需小於等於常用的不良事件嚴重程度評估量表(CTCAE)等級2。
8.具有足夠的腎功能：血清肌酸酐≤正常上限值（ULN）的1.5倍；估算的腎小球過濾率（eGFR）> 50 ml/min。
9.具有足夠的肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和鹼性磷酸酶（ALP）≤正常上限值（ULN）的3倍，或如果有肝轉移，則≤ ULN的5倍；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，或者如果是由於吉爾伯特氏症，則≤ ULN的3倍。
10.凝血酶原時間（PT）和部分凝血活酶時間（PTT）≤正常上限值的1.5倍。
11.具有足夠的造血功能：
- 絕對中性粒細胞計數（ANC）≥ 1,000 cells/μl
- 血小板計數 ≥ 75,000 cells/μl
- 白血球計數 (WBC) ≥ 2,000 cells/μl
- 血紅素 ≥ 8 g/dL

排除條件：
任何符合排除條件的受試者將被排除在研究參與之外。
1.CAR001輸注前180天內曾接受自體細胞療法或自體組織移植；曾接受任何同種異體或異種異體移植、基因或BiTE療法。
2.對CAR001或其賦形劑（例如二甲基亞砜(DMSO)或人源血清白蛋白）產生過敏反應。
3.已被診斷患有超過一種的原發性癌症。
4.患有需要全身性藥物治療的感染症。
5.醫療狀況需要每日>10毫克潑尼松(Prednisone)或等效劑量的全身性類固醇治療，或者在過去2周內曾接受其他免疫抑制劑治療。
6.於篩檢期被確診為活性人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活性人類嗜T淋巴球病毒（HTLV）陽性、活性B型肝炎病毒（HBV）陽性或活性C型肝炎病毒 (HCV)陽性；或疑似感染開放性肺結核病；因疑似感染COVID-19且醫師判定須經SARS-CoV-2 診斷測試後（例如鼻咽拭子）呈陽性。
- HBV感染（慢性或急性），定義為篩選期間表面抗原（HBsAg）測試呈陽性。過去或已康復的HBV感染，定義為HBsAg測試呈陰性且B肝炎核心抗體（HBc Ab）測試呈陽性的受試者，若HBV脫氧核糖核酸（DNA）測試為陰性，則符合本研究資格；
- HCV感染，定義為在篩選期間抗HCV抗體測試呈陽性，且隨後HCV核糖核酸（RNA）測試呈陽性。HCV RNA測試僅對抗HCV測試呈陽性的受試者進行。若HCV PCR檢測為陰性且獲試驗主持人允許，具有HCV治療史的受試者可以參加研究。
7.患有急性心血管疾病；紐約心臟協會（NYHA）分級≥ 3；在過去6個月內曾經發生心肌梗塞；或根據病史有不受控制的動脈高血壓；或左心室射出率≤ 40%，經心臟超音波檢查確認有心包膜積水，或具臨床上顯著肋膜積水；或無法控制的心律不整；或心臟酵素檢測，包含由血液檢測的N端前B型利納利尿胜肽(NT-proBNP)，其數值> 450 pg/ml(年齡< 50歲)；> 900 pg/ml(年齡50-75歲)；>1,800 pg/ml(年齡>75歲)。依據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
8.過去患有或目前患有自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎、第1型糖尿病、牛皮癬或全身性紅斑狼瘡。
9.根據病史有未受控制的精神疾病。
10.除多形性膠質母細胞瘤(GBM)或腦中風外（不包括6個月內的急性中風），確認患有中樞神經系統（Central Nervous System , CNS）疾病。
- 接受過中樞神經系統轉移治療（如全腦放療、手術或立體定向放射手術等）的受試者，如果符合以下所有條件，則允許參加研究：
- 中樞神經系統轉移已穩定至少4週，且沒有新的或惡化的中樞神經系統轉移跡象
- 至少2週內使用穩定劑量 ≤ 10mg/天的潑尼松或等效藥物的醫療狀況
11.在過去4周內接受了來自另一個臨床研究的任何試驗性治療。
12.由於任何原因無法進行放射學評估，如MRI或CT。
13.在過去2周內接受了放射治療或化療（但允許用於緩解疼痛控制的放射治療）；或在過去4周內接受了標靶治療或單株抗體治療。
14.根據醫療病史指出為高風險族群，如>5%骨髓芽細胞或任何周邊血液芽細胞，經試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
15.曾因先前之治療經歷過嚴重的細胞激素症候群( cytokine release syndrome, CRS)。
16.根據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
17.患有腫瘤病情較為危急者，如脊髓壓迫（spinal cord compression）、腦部原發腫瘤或轉移病灶產生新神經學症狀或神經學症狀不穩定者、或其他因腫瘤造成腫塊效應(mass effect)需接受介入治療。
18.在過去曾接受過針對以 HLA-G 為 靶點的治療。
19.具有生育能力的女性受試者：
−正在哺乳；
−於篩選檢驗時的懷孕檢測結果為陽性；
−拒絕於簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年期間採取至少兩種避孕方法。
20.具有生育可能男性受試者的女性配偶/伴侶，並且她們拒絕在簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年內採取至少兩種避孕方法。
針對排除條件＃19和＃20，可接受的避孕方法包括：
− 已建立使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕方法，其效力可與之相比（失敗率<1%），例如荷爾蒙陰道環或經皮荷爾蒙避孕法如避孕貼片。
− 放置子宮內避孕裝置或子宮內避孕系統。
− 避孕屏障方法：保險套或避孕帽子（女性隔膜/子宮帽）。

納入條件：
1.年齡≥ 18歲的男性或女性患者。
2.參加本試驗之第一期，需透過組織學確認實體腫瘤診斷為局部無法切除或轉移，且腫瘤細胞之細胞程式死亡-配體1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）及HLA-G皆為陽性，且對至少兩線標準治療下出現復發或難治的情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
參加本試驗之第二a期，需透過組織學確認三陰性乳癌、非小細胞肺癌、大腸直腸癌或多形性膠質母細胞瘤診斷為局部無法切除或轉移，且PD-L1及HLA-G皆為陽性，並在使用至少兩線標準治療下出現復發/難治性情況或不願意接受針對該腫瘤的所有標準療法。
復發的定義為在最後一個治療方案後疾病惡化；難治性的定義則為在最後一個治療方案後後無法耐受或疾病惡化（progressing disease, PD）。
3.根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1，Response Evaluation Criteria In Solid Tumor 1.1 對應 TNBC、NSCLC或CRC）或腦腫瘤療效評估標準（RANO，Response Assessment in Neuro-Oncology 對應 GBM）必須具有至少一處可測量的病灶。
4.能夠理解並簽署知情同意書。
5.預期可存活壽命需大於12週。
6.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，簡稱ECOG）的活動功能分數 ≤ 1。
7.篩選時已從之前的治療相關毒性康復且毒性需小於等於常用的不良事件嚴重程度評估量表(CTCAE)等級2。
8.具有足夠的腎功能：血清肌酸酐≤正常上限值（ULN）的1.5倍；估算的腎小球過濾率（eGFR）> 50 ml/min。
9.具有足夠的肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和鹼性磷酸酶（ALP）≤正常上限值（ULN）的3倍，或如果有肝轉移，則≤ ULN的5倍；總膽紅素≤正常上限的1.5倍，或者如果是由於吉爾伯特氏症，則≤ ULN的3倍。
10.凝血酶原時間（PT）和部分凝血活酶時間（PTT）≤正常上限值的1.5倍。
11.具有足夠的造血功能：
- 絕對中性粒細胞計數（ANC）≥ 1,000 cells/μl
- 血小板計數 ≥ 75,000 cells/μl
- 白血球計數 (WBC) ≥ 2,000 cells/μl
- 血紅素 ≥ 8 g/dL

排除條件：
任何符合排除條件的受試者將被排除在研究參與之外。
1.CAR001輸注前180天內曾接受自體細胞療法或自體組織移植；曾接受任何同種異體或異種異體移植、基因或BiTE療法。
2.對CAR001或其賦形劑（例如二甲基亞砜(DMSO)或人源血清白蛋白）產生過敏反應。
3.已被診斷患有超過一種的原發性癌症。
4.患有需要全身性藥物治療的感染症。
5.醫療狀況需要每日>10毫克潑尼松(Prednisone)或等效劑量的全身性類固醇治療，或者在過去2周內曾接受其他免疫抑制劑治療。
6.於篩檢期被確診為活性人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、活性人類嗜T淋巴球病毒（HTLV）陽性、活性B型肝炎病毒（HBV）陽性或活性C型肝炎病毒 (HCV)陽性；或疑似感染開放性肺結核病；因疑似感染COVID-19且醫師判定須經SARS-CoV-2 診斷測試後（例如鼻咽拭子）呈陽性。
- HBV感染（慢性或急性），定義為篩選期間表面抗原（HBsAg）測試呈陽性。過去或已康復的HBV感染，定義為HBsAg測試呈陰性且B肝炎核心抗體（HBc Ab）測試呈陽性的受試者，若HBV脫氧核糖核酸（DNA）測試為陰性，則符合本研究資格；
- HCV感染，定義為在篩選期間抗HCV抗體測試呈陽性，且隨後HCV核糖核酸（RNA）測試呈陽性。HCV RNA測試僅對抗HCV測試呈陽性的受試者進行。若HCV PCR檢測為陰性且獲試驗主持人允許，具有HCV治療史的受試者可以參加研究。
7.患有急性心血管疾病；紐約心臟協會（NYHA）分級≥ 3；在過去6個月內曾經發生心肌梗塞；或根據病史有不受控制的動脈高血壓；或左心室射出率≤ 40%，經心臟超音波檢查確認有心包膜積水，或具臨床上顯著肋膜積水；或無法控制的心律不整；或心臟酵素檢測，包含由血液檢測的N端前B型利納利尿胜肽(NT-proBNP)，其數值> 450 pg/ml(年齡< 50歲)；> 900 pg/ml(年齡50-75歲)；>1,800 pg/ml(年齡>75歲)。依據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
8.過去患有或目前患有自體免疫性疾病，如類風濕性關節炎、第1型糖尿病、牛皮癬或全身性紅斑狼瘡。
9.根據病史有未受控制的精神疾病。
10.除多形性膠質母細胞瘤(GBM)或腦中風外（不包括6個月內的急性中風），確認患有中樞神經系統（Central Nervous System , CNS）疾病。
- 接受過中樞神經系統轉移治療（如全腦放療、手術或立體定向放射手術等）的受試者，如果符合以下所有條件，則允許參加研究：
- 中樞神經系統轉移已穩定至少4週，且沒有新的或惡化的中樞神經系統轉移跡象
- 至少2週內使用穩定劑量 ≤ 10mg/天的潑尼松或等效藥物的醫療狀況
11.在過去4周內接受了來自另一個臨床研究的任何試驗性治療。
12.由於任何原因無法進行放射學評估，如MRI或CT。
13.在過去2周內接受了放射治療或化療（但允許用於緩解疼痛控制的放射治療）；或在過去4周內接受了標靶治療或單株抗體治療。
14.根據醫療病史指出為高風險族群，如>5%骨髓芽細胞或任何周邊血液芽細胞，經試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
15.曾因先前之治療經歷過嚴重的細胞激素症候群( cytokine release syndrome, CRS)。
16.根據試驗主持人的判斷，不適合參加該試驗。
17.患有腫瘤病情較為危急者，如脊髓壓迫（spinal cord compression）、腦部原發腫瘤或轉移病灶產生新神經學症狀或神經學症狀不穩定者、或其他因腫瘤造成腫塊效應(mass effect)需接受介入治療。
18.在過去曾接受過針對以 HLA-G 為 靶點的治療。
19.具有生育能力的女性受試者：
−正在哺乳；
−於篩選檢驗時的懷孕檢測結果為陽性；
−拒絕於簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年期間採取至少兩種避孕方法。
20.具有生育可能男性受試者的女性配偶/伴侶，並且她們拒絕在簽署知情同意書後至CAR001最後一次給藥的1年內採取至少兩種避孕方法。
針對排除條件＃19和＃20，可接受的避孕方法包括：
− 已建立使用口服、注射或植入式荷爾蒙避孕方法，其效力可與之相比（失敗率<1%），例如荷爾蒙陰道環或經皮荷爾蒙避孕法如避孕貼片。
− 放置子宮內避孕裝置或子宮內避孕系統。
− 避孕屏障方法：保險套或避孕帽子（女性隔膜/子宮帽）。

主要目的:證實第7週期時(第8週期用藥前) FDC內pertuzumab SC之血清pertuzumab Ctrough相較於Perjeta IV的非劣性

次要藥動學目的:證實第7週期時(第8週期用藥前) FDC內trastuzumab SC之血清trastuzumab Ctrough相較於Herceptin IV的非劣性

次要療效目的:評估pertuzumab加上trastuzumab + 化療之SC FDC相較於Perjeta IV加上Herceptin IV + 化療的療效

次要安全性目的:評估pertuzumab加上trastuzumab之SC FDC相較於Perjeta IV加上Herceptin IV的安全性

納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
• 已簽署受試者同意書
• 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣須滿20歲以上)
• 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態 1
• 患有第II至IIIC期(T2至T4且有任何N，或任何T且有N1至N3、M0)、局部晚期、發炎性或早期、單側並經組織學確認之侵襲性乳癌的女性和男性病患
發炎性乳癌病患必須能夠進行粗針組織切片
• 原發性腫瘤直徑＞ 2 cm，或為淋巴結陽性疾病(臨床上或造影顯示以及細胞學及/或組織病理學判定為淋巴結陽性)
• 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性乳癌。HER2陽性狀態將依據治療前乳房組織切片物質判定，定義為免疫組織化學分析(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2 基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2
如果至少一處病灶採集檢體並由中央確認為HER2陽性，則多病灶腫瘤(與原發性腫瘤相同四分之一區域內超過一個腫瘤)的病患可符合資格。
• 原發性腫瘤的荷爾蒙受體狀態，由中央確認
荷爾蒙受體陽性狀態可由已知的ER陽性及/或已知的PgR陽性狀態判定。荷爾蒙受體陰性狀態必須由已知的ER陰性和已知的PgR陰性狀態判定
• 病患同意於前導性治療後進行乳房切除術或乳房保留手術
• 可提供福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織塊供中央確認HER2及荷爾蒙受體狀態，以及進行額外的生物標記研究(如：PIK3CA突變分析)
• 基期LVEF ≥ 55%，使用心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影(MUGA)掃描
• 針對有性行為且具生育能力的女性(WOCBP)：同意於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內保持禁慾(不進行異性性交)或使用一種每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法，或兩種有效的非荷爾蒙性避孕方法，且同意在此相同期間內不得捐贈卵子
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。
每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性結紮(並有輸精管結紮後射出精液中無精子的適當紀錄)。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)


• 男性：同意保持禁慾(不進行異性性交)或使用保險套併用殺精泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或栓劑，並同意不捐贈精子，定義如下：
男性若有具生育能力或懷孕的女性伴侶，必須於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內維持禁慾或使用保險套併用殺精劑，以避免胚胎曝露到藥物。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)
• 具有生育能力之女性(WOCBP) (更年期前女性和進入更年期＜ 12個月之女性) 在隨機分配前必須提供陰性的血清懷孕檢測結果，除非已進行手術結紮(切除卵巢及/或子宮)
隨機分配前28天內未進行與乳癌無關之重大手術，或不預期在試驗治療期間需要進行重大手術
排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
• 第IV期(轉移型)乳癌
• 有侵襲性乳癌病史之病患
• 有併發或先前已治療之非乳房惡性腫瘤病史的病患，已適當治療之1)非黑色素瘤皮膚癌及/或2)原位癌(包括子宮頸、結腸與皮膚)除外
如果先前患有侵襲性非乳房癌症病患已無疾病超過5年，他/她即可符合資格。
• 先前曾接受任何全身性療法(包括化療、免疫療法、HER2標靶藥物、內分泌療法(特定雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑與抗腫瘤疫苗)以治療或預防乳癌，或接受放射療法以治療癌症的病患
• 有導管原位癌(DCIS)或小葉原位癌(LCIS)之過去病史的病患，若已接受任何全身性療法作為其治療或同側乳房接受放射療法
若僅以手術治療，可允許病患加入本試驗。
• 不允許過去曾接受化療預防藥物之乳癌高風險病患加入本試驗
• 病患患有多中心性(超過一個四分之一區域內出現多個N/A

納入條件
納入試驗的病患必須符合以下條件：
• 已簽署受試者同意書
• 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲 (台灣須滿20歲以上)
• 由試驗主持人判斷能夠遵從試驗計畫書
• 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)功能狀態 1
• 患有第II至IIIC期(T2至T4且有任何N，或任何T且有N1至N3、M0)、局部晚期、發炎性或早期、單側並經組織學確認之侵襲性乳癌的女性和男性病患
發炎性乳癌病患必須能夠進行粗針組織切片
• 原發性腫瘤直徑＞ 2 cm，或為淋巴結陽性疾病(臨床上或造影顯示以及細胞學及/或組織病理學判定為淋巴結陽性)
• 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性乳癌。HER2陽性狀態將依據治療前乳房組織切片物質判定，定義為免疫組織化學分析(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2 基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2
如果至少一處病灶採集檢體並由中央確認為HER2陽性，則多病灶腫瘤(與原發性腫瘤相同四分之一區域內超過一個腫瘤)的病患可符合資格。
• 原發性腫瘤的荷爾蒙受體狀態，由中央確認
荷爾蒙受體陽性狀態可由已知的ER陽性及/或已知的PgR陽性狀態判定。荷爾蒙受體陰性狀態必須由已知的ER陰性和已知的PgR陰性狀態判定
• 病患同意於前導性治療後進行乳房切除術或乳房保留手術
• 可提供福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)的腫瘤組織塊供中央確認HER2及荷爾蒙受體狀態，以及進行額外的生物標記研究(如：PIK3CA突變分析)
• 基期LVEF ≥ 55%，使用心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影(MUGA)掃描
• 針對有性行為且具生育能力的女性(WOCBP)：同意於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內保持禁慾(不進行異性性交)或使用一種每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法，或兩種有效的非荷爾蒙性避孕方法，且同意在此相同期間內不得捐贈卵子
若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月無月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且未接受手術結紮(移除卵巢及/或子宮)，即認定為具有生育能力。
每年失敗率＜ 1%之高度有效的非荷爾蒙性避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性結紮(並有輸精管結紮後射出精液中無精子的適當紀錄)。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)


• 男性：同意保持禁慾(不進行異性性交)或使用保險套併用殺精泡沫、凝膠、薄膜、乳膏或栓劑，並同意不捐贈精子，定義如下：
男性若有具生育能力或懷孕的女性伴侶，必須於治療期間以及最後一劑HER2標靶治療後7個月內維持禁慾或使用保險套併用殺精劑，以避免胚胎曝露到藥物。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及病患的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是可接受的避孕方法。(見第5.1.3節)
• 具有生育能力之女性(WOCBP) (更年期前女性和進入更年期＜ 12個月之女性) 在隨機分配前必須提供陰性的血清懷孕檢測結果，除非已進行手術結紮(切除卵巢及/或子宮)
隨機分配前28天內未進行與乳癌無關之重大手術，或不預期在試驗治療期間需要進行重大手術
排除條件
符合以下任一條件的病患，將不得參與試驗：
• 第IV期(轉移型)乳癌
• 有侵襲性乳癌病史之病患
• 有併發或先前已治療之非乳房惡性腫瘤病史的病患，已適當治療之1)非黑色素瘤皮膚癌及/或2)原位癌(包括子宮頸、結腸與皮膚)除外
如果先前患有侵襲性非乳房癌症病患已無疾病超過5年，他/她即可符合資格。
• 先前曾接受任何全身性療法(包括化療、免疫療法、HER2標靶藥物、內分泌療法(特定雌激素受體調節劑、芳香酶抑制劑與抗腫瘤疫苗)以治療或預防乳癌，或接受放射療法以治療癌症的病患
• 有導管原位癌(DCIS)或小葉原位癌(LCIS)之過去病史的病患，若已接受任何全身性療法作為其治療或同側乳房接受放射療法
若僅以手術治療，可允許病患加入本試驗。
• 不允許過去曾接受化療預防藥物之乳癌高風險病患加入本試驗
• 病患患有多中心性(超過一個四分之一區域內出現多個N/A

主要：根據實驗組和對照組的2年無侵襲性疾病存活率(iDFS)的比較，評估和比較AST-301的療效

主要
•2 年 iDFS 率。
[iDFS 事件的定義]
o同側侵襲性乳癌復發（侵襲性乳癌復發涉及與原發病灶相同的乳腺實質）o同側局部/區域侵襲性復發（腋部、區域性淋巴結、胸壁和/或同側乳房皮膚的侵襲性乳癌復發）
o遠端復發（除同側乳腺腫瘤和局部/區域性以外的任何解剖部位的乳癌）
o侵襲性對側乳癌
o死亡（乳癌/非乳癌原因/未知原因所致）
o第二原發侵襲性癌（非乳癌）
* 所有原位癌（包括乳管原位癌 [DCIS] 和乳小葉原位癌 [LCIS]）都被排除，不算 iDFS 事件。

1.簽署知情同意書 (ICF) 文件時年滿 18 歲的男性或女性。
2.在初始活體組織切片或先前收集的手術組織檢體中****，組織學或細胞學證實HER2 低表現（1+ 或 2+）* 和激素受體陰性**（雌激素受體 [ER] 和助孕酮受體 [PR] 都為陰性）乳癌***。
* HER2 低表現：根據美國臨床腫瘤學會/美國病理科醫師學會 (ASCO/CAP) 指南 (Allison 2020, Lin 2019) 診斷時，IHC 為 HER2 1+ 或 IHC 及 ISH 為 HER2 2+ 且原位雜交陰性。IHC 為 HER2 0 且 ISH 陰性的患者將不被定義為 HER2 低表現。
** 激素受體陰性（ER 和 PR）：當根據 ASCO/CAP 指南進行 IHC 診斷時，其條件應為不到 1% 或 0% 腫瘤細胞核有 ER 或 PR 染色。
*** 炎症性乳癌、雙側或多灶性乳癌也可以被納入。但是，對於雙側或多灶性乳癌，只有在每個腫瘤的所有組織學檢查均證實為 HER2 低表現型和激素受體陰性後才允許納入，並將根據各腫瘤中處於 T 分期的最晚期腫瘤加以評估。
****資格評估應依據在先前收集的手術組織檢體執行的 HER2 和激素受體 (hormone receptor, HR) 狀態。如果無法在手術組織檢體執行 HER2 和 HR 狀態的檢測（例如，儲存的組織量不足），初始活體組織切片檢體檢測的結果可用於進行資格評估。
如果初始活體組織切片和手術檢體之間不一致，若使用手術組織檢體確認為 HER2 低表現和激素受體陰性，患者可以被納入。在所有其他情況下，請諮詢試驗委託者。
3.根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第 8 版，基於手術前臨床、放射學或組織學評估為第 I、II 或 III 期的疾病。
4.已完成先導性全身性治療。以下是此條件的例外：
•接受過抗 PD-1（pembrolizumab 除外）、抗 PD-L1 或其他共抑制 T 細胞受體（例如，PD L2、CTLA-4、OX-40）標靶藥物的先導性全身性治療的患者。
5.已完成乳房和淋巴結病變的決定性切除（乳房切除術或乳防保留手術都可接受）如下：
•具有組織學陰性切緣的原發性腫瘤。
•淋巴結：
-如果在先導性治療前進行的任何活體組織切片為陽性，則需要在術前療法後對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療前進行的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後進行的前哨淋巴結活體組織切片為陽性，則建議對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-允許在沒有前哨淋巴結活體組織切片的情況下進行腋部切開術
6.在決定性手術時發現乳房中有殘存侵襲性癌（非 pCR）（根據 AJCC 第 8 版，pCR 定義為 “ypT0/Tis ypN0”）。
7.已完成放射治療（僅適用於根據每個部位的標準照護指南接受輔助放射治療的患者 + 需要至少 2 週的洗除期）。
8.ECOG 體能狀態 0 至 1 分。
9.根據篩選時實驗室檢測結果的評估，有足夠的骨髓、肝和腎功能。
10.尿液或血清驗孕（在第一次治療前 7 天內進行）確認為陰性的停經後*女性或有生育能力的女性 (WOCBP)。
*評估更年期時，按年齡遵循以下要求：
•50 歲以下：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，並且根據當地政策有停經後狀態的生化證據，或 (ii) 有絕育手術之書面證明（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）
•50 歲及以上：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，(ii) 無月經至少 12 個月並因放射治療導致已進行卵巢切除術，或 (iii) 無月經至少 12 個月並因全身性治療引發停經，或 (iv) 已進行絕育手術（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）。
同意以下避孕方法的 WOCBP 和有生育能力的男性：
•持續時間（必須滿足以下所有條件）：
-自簽署同意書時起
-自臨床試驗所用藥物最後一次施用日期起 6 個月
•方法：
-有生育能力的女性患者或有生育能力的男性患者之女性伴侶必須使用高度有效（定義為每年失敗率低於 1%）的避孕方法（例如，絕育手術、口服避孕藥或植入式荷爾蒙避孕劑），並且必須在上述規定時期內或直到更年期之前不得捐贈卵子。
-其伴侶懷孕或有具生育能力之女性伴侶的男性患者，或有生育能力女性患者的男性伴侶必須在上述規定時期內進行絕育手術或禁慾、或使用避孕套，以避免藥物接觸胚胎，並且不得捐贈精子。
11.已充分瞭解此臨床試驗的目的、內容及臨床試驗所用藥物的特性，已決定自願參加試驗，並提供本人或其法定代理人簽署的知情同意書。

1.簽署知情同意書 (ICF) 文件時年滿 18 歲的男性或女性。
2.在初始活體組織切片或先前收集的手術組織檢體中****，組織學或細胞學證實HER2 低表現（1+ 或 2+）* 和激素受體陰性**（雌激素受體 [ER] 和助孕酮受體 [PR] 都為陰性）乳癌***。
* HER2 低表現：根據美國臨床腫瘤學會/美國病理科醫師學會 (ASCO/CAP) 指南 (Allison 2020, Lin 2019) 診斷時，IHC 為 HER2 1+ 或 IHC 及 ISH 為 HER2 2+ 且原位雜交陰性。IHC 為 HER2 0 且 ISH 陰性的患者將不被定義為 HER2 低表現。
** 激素受體陰性（ER 和 PR）：當根據 ASCO/CAP 指南進行 IHC 診斷時，其條件應為不到 1% 或 0% 腫瘤細胞核有 ER 或 PR 染色。
*** 炎症性乳癌、雙側或多灶性乳癌也可以被納入。但是，對於雙側或多灶性乳癌，只有在每個腫瘤的所有組織學檢查均證實為 HER2 低表現型和激素受體陰性後才允許納入，並將根據各腫瘤中處於 T 分期的最晚期腫瘤加以評估。
****資格評估應依據在先前收集的手術組織檢體執行的 HER2 和激素受體 (hormone receptor, HR) 狀態。如果無法在手術組織檢體執行 HER2 和 HR 狀態的檢測（例如，儲存的組織量不足），初始活體組織切片檢體檢測的結果可用於進行資格評估。
如果初始活體組織切片和手術檢體之間不一致，若使用手術組織檢體確認為 HER2 低表現和激素受體陰性，患者可以被納入。在所有其他情況下，請諮詢試驗委託者。
3.根據美國癌症聯合委員會 (AJCC) 第 8 版，基於手術前臨床、放射學或組織學評估為第 I、II 或 III 期的疾病。
4.已完成先導性全身性治療。以下是此條件的例外：
•接受過抗 PD-1（pembrolizumab 除外）、抗 PD-L1 或其他共抑制 T 細胞受體（例如，PD L2、CTLA-4、OX-40）標靶藥物的先導性全身性治療的患者。
5.已完成乳房和淋巴結病變的決定性切除（乳房切除術或乳防保留手術都可接受）如下：
•具有組織學陰性切緣的原發性腫瘤。
•淋巴結：
-如果在先導性治療前進行的任何活體組織切片為陽性，則需要在術前療法後對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療前進行的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後進行的前哨淋巴結活體組織切片為陽性，則建議對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-如果在先導性治療後的前哨淋巴結活體組織切片為陰性，則不需要對腋部淋巴結進行額外的手術評估。
-允許在沒有前哨淋巴結活體組織切片的情況下進行腋部切開術
6.在決定性手術時發現乳房中有殘存侵襲性癌（非 pCR）（根據 AJCC 第 8 版，pCR 定義為 “ypT0/Tis ypN0”）。
7.已完成放射治療（僅適用於根據每個部位的標準照護指南接受輔助放射治療的患者 + 需要至少 2 週的洗除期）。
8.ECOG 體能狀態 0 至 1 分。
9.根據篩選時實驗室檢測結果的評估，有足夠的骨髓、肝和腎功能。
10.尿液或血清驗孕（在第一次治療前 7 天內進行）確認為陰性的停經後*女性或有生育能力的女性 (WOCBP)。
*評估更年期時，按年齡遵循以下要求：
•50 歲以下：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，並且根據當地政策有停經後狀態的生化證據，或 (ii) 有絕育手術之書面證明（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）
•50 歲及以上：(i) 停止外源性激素治療後無月經至少 12 個月，(ii) 無月經至少 12 個月並因放射治療導致已進行卵巢切除術，或 (iii) 無月經至少 12 個月並因全身性治療引發停經，或 (iv) 已進行絕育手術（例如雙側卵巢切除術或子宮切除術）。
同意以下避孕方法的 WOCBP 和有生育能力的男性：
•持續時間（必須滿足以下所有條件）：
-自簽署同意書時起
-自臨床試驗所用藥物最後一次施用日期起 6 個月
•方法：
-有生育能力的女性患者或有生育能力的男性患者之女性伴侶必須使用高度有效（定義為每年失敗率低於 1%）的避孕方法（例如，絕育手術、口服避孕藥或植入式荷爾蒙避孕劑），並且必須在上述規定時期內或直到更年期之前不得捐贈卵子。
-其伴侶懷孕或有具生育能力之女性伴侶的男性患者，或有生育能力女性患者的男性伴侶必須在上述規定時期內進行絕育手術或禁慾、或使用避孕套，以避免藥物接觸胚胎，並且不得捐贈精子。
11.已充分瞭解此臨床試驗的目的、內容及臨床試驗所用藥物的特性，已決定自願參加試驗，並提供本人或其法定代理人簽署的知情同意書。