臨床實驗

1. 評估安全性與耐受性, 並確認 T-DXd 併用治療組合的 phase II建議劑量, RP2D)
2.評估 T-DXd 單一療法和 T-DXd 併用治療組合的安全性和耐受性

1. 組別 1 至組別 5 ／第 1 部分:AEs、SAEs、DLTs、實驗室檢查結果
2. 所有組別 ／ 第 2 部分:AEs、SAEs、實驗室檢查結果

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A

主要目的
- 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）評估，在PFS方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT與TPC。

次要目的
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在PFS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在客觀反應率（ORR）方面比較sac-TMT與TPC。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在ORR方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，在OS方面比較sac-TMT加上pembrolizumab與sac-TMT。
- 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，在反應持續時間（DOR）方面評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC。
- 針對所有受試者，使用歐洲癌症研究和治療組織生活品質核心問卷30（EORTC QLQ-C30）比較sac-TMT與TPC在健康相關生活品質（HRQoL）從基期以來的平均變化。
- 針對所有受試者，使用EORTC QLQ-C30比較sac-TMT加上pembrolizumab與TPC在HRQoL從基期以來的平均變化。
- 評估sac-TMT、sac-TMT加上pembrolizumab與TPC的安全性和耐受性。

• PFS：從隨機分配至首次記錄的疾病惡化或因任何原因死亡的時間，以先發生者為準。
• OS：從隨機分配至因任何原因死亡的時間。

本試驗的對象為：
• 患有無法透過手術切除或已擴散到身體其他部位的TNBC而未接受過治療
• 年滿18歲
• 符合特定生物標記要求。生物標記是用來了解健康和藥物如何發揮作用的特徵。將檢測您腫瘤組織中稱為人類表皮生長因子受體2（HER2）、黃體素受體（PgR）、雌激素受體（ER）、程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）和滋養層細胞表面抗原2（TROP2）的生物標記。試驗醫師或人員將就此與您討論。
檢測有可能會呈現以下結果：
o 偽陽性，這表示檢體中沒有生物標記，但是檢測結果表示有。
o 偽陰性，這表示檢體中有生物標記，但是檢測結果表示沒有。
若要參與本試驗：
o 您的腫瘤組織不能有HER2、PgR和ER生物標記。如果這些生物標記呈現偽陰性，表示您可能可以參與本試驗。如果這些生物標記呈現偽陽性，將不會允許您參與本試驗。
o 您腫瘤組織的PD-L1分數必須小於10。如果PD-L1分數假性小於10，表示您可能可以參與本試驗。如果PD-L1分數假性為10或更高，將不會允許您參與本試驗。

即使您符合這些基本要求，也可能有會使您無法參加本試驗的原因。試驗醫師或人員將與您討論這些原因。

主要目的：
1. 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查委員會(BICR)根據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)評估，比較MK-2870與醫生選擇之治療（TPC）的無惡化存活期（PFS）。
2. 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，比較MK-2870併用pembrolizumab與TPC之PFS。

PFS：從隨機分配至首次記錄疾病惡化或任何原因而死亡的時間，以先發生者為準
 

試驗主要納入條件

如果您患有無法透過手術切除的荷爾蒙受體陽性／人類表皮生長因子受體2陰性（HR+／HER2-）乳癌，您可以參加此試驗。
將使用一項檢測來了解您的檢體是否具有這些特徵。研究已顯示這項檢測通常是準確的，但無法保證結果。有可能檢測會呈現偽陰性（檢體具有生物標記，但是檢測結果表示沒有）或偽陽性（檢體沒有生物標記，但是檢測結果表示有）。如果是偽陰性，將不會允許您參加本試驗，即使您可能從試驗治療得到益處。如果是偽陽性，您可能參加試驗，但是可能不會從試驗治療得到益處。
您的癌症必須已經擴散到身體的其他部位（轉移性）或處於擴散的早期階段（局部晚期），並且無法透過手術切除。試驗醫師或人員將與您討論這些要求。
您的癌症必須在荷爾蒙治療期間生長或擴散。如果您的腫瘤中荷爾蒙受體的表現低（在0到100範圍內的1到10之間），即使您的癌症在荷爾蒙治療期間沒有生長或擴散，您可能仍會參加此試驗。您必須知道在這種情況下，若在本試驗之外，您可以按照目前核准的指引接受內分泌治療以及另一種稱為CDK4／6抑制劑的治療。

可能會有一些原因使您無法參加本試驗，試驗醫師或人員將與您討論這些原因。

主要目的
第I部分：評估ORIC-114作為單一藥物的安全性和耐受性
第II部分：替第2期擴增組別選擇最佳的ORIC-114 RP2D
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的安全性和耐受性
第I、II和III部分(僅限美國)：評估ORIC-114的藥物動力學(PK)

次要目的
第I和II部分：評估ORIC-114作為單一藥物的初步抗腫瘤活性
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的初步抗腫瘤活性
第I和II部分：確定ORIC-114用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性
第III部分(僅限美國)：確定ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性

探索性目的
第I、II和III部分(僅限美國)：對ORIC-114在血漿中的代謝物進行描述和/或定量分析
第I、II和III部分(僅限美國)：了解分子變異可能會使得腫瘤對ORIC-114治療具有敏感性

第I部分：臨時RP2D和/或ORIC-114的MTD
第II部分：最佳ORIC-114 RP2D
第III部分：RP2D和/或ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的MTD
不良事件發生率、生命徵象、臨床實驗室結果評估、12導程心電圖(ECG)，以及其他臨床評估
PK概況由以下項目(視情況而定)來進行估算：Tmax、Cmax、Clast、AUClast、AUCtau、AUCinf、Kel、t1/2、CL/F、Vz/F、Rac (Cmax)和Rac (AUC)

1. 在簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲的男性或女性
2. 經細胞學或組織學確診為局部晚期或轉移性實體腫瘤，並通過任何核酸診斷測試方法，證實記錄EGFR或HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變，或通過免疫組織化學染色法(IHC)或原位雜交(ISH)檢測方法確定為HER2基因擴增/過度表現；所有檢測應在獲得CLIA認證或具有同等認證的實驗室中進行：
a. 第I部分劑量遞增：任何實體腫瘤具有
■ EGFR外顯子20插入突變
■ HER2外顯子20插入突變
■ 非典型EGFR突變(僅限NSCLC) (請參閱附錄8)
■ HER2擴增/過度表現(HER2陽性)
b. 第I部分延伸
■ 組別IA：先前曾接受過標準治療，在接受現有治療時或之後出現病情惡化，並認為其他標準療法不適合或無法耐受之HER2陽性乳癌病患
■ 組別IB：曾接受化學療法和amivantamab治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患
■ 組別IC：未曾接受治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患(將不會在韓國開放招募該組別的病患) (請參閱第12.3節)
c. 第II部分劑量優化：NSCLC病患帶有
■ 組別IIA：EGFR外顯子20插入突變
■ 組別IIB：HER2外顯子20插入突變
■ 組別IIC：非典型EGFR突變
d. 第III部分合併劑量遞增(僅限美國)：帶有EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變的NSCLC病患
3. 過往療法：
a. 第I部分劑量遞增：NSCLC病患必須曾接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，或者接受其他已獲准的標靶治療藥物，除非該標靶藥物被禁用。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
b. 第I部分延伸：請參見上述納入條件2.b中特定組別資格的納入條件
c. 第II部分劑量優化：組別IIA和IIB中的病患必須接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，亦或者接受其他可行且已核准之標靶藥物，除非此標靶藥物被禁用 。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
此外：
■ 組別IIA：病患必須未曾接受EGFR外顯子20標靶藥物治療，即拒絕或不符合所有證明有益的外顯子20標靶治療的條件
■ 組別IIB：病患必須未曾接受HER2 TKI標靶藥物治療
■ 組別IIC：病患可能接受過EGFR TKI治療
d. 在第III部分(僅限美國)，病患可能先前已接受過多種治療
4. 同意並能接受治療前切片檢查，而前提是該程序在臨床上是可行的，並且由試驗主持人認為不會造成不安全性
5. 依據RECIST第1.1版定義具有可測量之疾病
6. 患有CNS侵犯的病患，無論是之前接受過治療且病情已受到控制，還是未治療且無症狀者，均符合資格
a. 需要使用類固醇的病患在接受第一劑試驗藥物的至少兩週前，必須維持原先或降低類固醇的劑量
7. 先前曾患有或同時存在惡性腫瘤的病患，其自然病史或治療不會潛在干擾試驗藥物的安全性或療效評估，均符合資格
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態為0分或1分
9. 充分的器官功能標準定義如下：
a. ANC ≥ 1500 cells/mm3 (1.5 x 103 cells/mm3)
b. 血小板≥ 100,000/μL L (100 x 109/L)
c. 血紅素≥ 9.0 g/dL (90 g/L)
d. AST (SGOT)和ALT (SGPT) ≤ 2.5倍ULN (若病患有肝轉移，則≤ 5.0倍ULN)
e. 膽紅素≤ 1.5倍ULN；已知患有吉伯特氏症候群和/或獨立之間接膽紅素升高的病患均符合資格
f. 腎絲球過濾率估算值≥ 55 mL/min
g. QTcF ≤ 450 msec
h. 左心室射出率(LVEF)≥ 機構正常值下限，評估方法依據多頻心室功能攝影(MUGA)或超音波心動圖(ECHO)
10. 以不咀嚼或壓碎的方式吞服口服藥物
11. 具有生育能力的女性在開始接受試驗治療前的72小時內，必須具有陰性的血清懷孕檢測
12. 具有生育能力的女性和未行手術結紮的男性，在試驗期間和治療結束後90天內，必須同意使用高度有效且醫學上認可的避孕方法

1. 病患已知患有EGFR T790M的突變
2. 目前參與其他實驗性藥物、疫苗或醫療器材的臨床試驗；在得到試驗委託者的允許後，可接受同時參與觀察性研究
3. 軟腦膜疾病(LMD)和脊髓壓迫
－ 除非基期期間的MRI影像檢查結果顯示有LMD，但試驗主持人在臨床上未懷疑過病患患有LMD；受試者必須沒有LMD相關神經症狀
4. 在接受第一劑試驗藥物之前的14天或5個半衰期(以較短者為準)內，接受其他抗癌治療或草藥(替代)治療
5. 放射治療在接受第一劑試驗藥物的前2週內進行(對於緩和放射治療或立體定位放射手術，則在接受第一劑試驗藥物的前7天進行)；病患必須從所有與放射治療相關的毒性中完全康復
6. 在接受第一劑試驗藥物的前21天內曾施行重大手術，或未完全從該手術引起的不良反應中康復
7. 在接受第一劑試驗藥物前6個月內，具有第III或IV級的充血性心衰竭或嚴重非缺血性心肌病、不穩定或控制不佳的心絞痛、心肌梗塞或心室性心律不整等病史
8. 過去曾有間質性肺病(ILD)、藥物引發之ILD、需由類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上活動性ILD的任何證據等病史
9. 已知患有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的情況下，除非病患身體健康且罹患AIDS相關結果風險低
10. 已知有需要治療的活動性感染，或有B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)的病史。HBsAg檢測陽性，但HBV DNA濃度正常的病患符合資格參與試驗。在沒有相關病史的情況下，不需要進行檢測
11. 活動性胃腸道疾病(例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎或短腸症候群)，或有其他吸收不良症候群可能會影響藥物的吸收能力
12. 試驗主持人認為，若受試者同時存在其他嚴重且未獲控制的醫療、心理或成癮情形，可能會對試驗計畫書的遵從性產生影響，甚至可能會禁止受試者參與試驗

主要目的：
-由盲性獨立中央審查委員會（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準1.1版（RECIST 1.1）評估，針對belzutifan併用fulvestrant相較於everolimus併用ETPC的無惡化存活期（PFS）進行評估。

本試驗的對象為：
• 經診斷為ER+／HER2- 乳癌，其無法透過手術切除、已復發或已擴散到您身體其他部位，以及在接受荷爾蒙阻斷治療期間或之後已經增長
• 年滿18歲
約120人將參加本試驗。

即使您符合以上基本要求，也可能有原因會使您無法參加本試驗。試驗醫師或人員將與您討論這些原因。