臨床實驗

主要目標:
• 本試驗主要目標是要顯示EG1206A 和Perjeta的療效等效性，兩者皆為與trastuzumab 和化學治療併用作為術前輔助治療的一部分，治療對象是第二型人類表皮生長因子接受體(HER2)陽性之早期乳癌患者，療效由pCR決定，定義為手術時ypT0/is ypN0，結果由中央實驗室評估
次要目標:
• 進一步評估手術時pCR (ypT0 ypN0 且 ypT0/is)。
• 手術前客觀緩解(OR)之評估，依據「實體腫瘤反應評估標準Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)」第1.1版。
• 無事件存活期(EFS)之評估。
• 整體存活期(OS)之評估。
• 比較EG1206A 及 Perjeta在術前及輔助治療階段之安全性態樣，以及比較EG1206A 及 Perjeta在整個試驗期間之安全性。
• EG1206A 及 Perjeta免疫原性(抗藥物抗體[ADA]及中和抗體[NAbs])之評估。
• 比較EG1206A 及 Perjeta pertuzumab 在術前輔助環境下之血清濃度。
 

手術時pCR ，其中pCR定義為依據中央實驗室評估，完整切除的乳房檢體(不論是否為乳管原位癌[DCIS])及所有採樣之前哨及/或腋窩淋巴結(ypT0/is ypN0)，皆無殘留的侵襲性癌。

1.進行任何試驗相關程序前，提供已簽名並加註日期之知情同意書。知情同意書將包含本試驗的兩個部分：術前輔助治療及輔助治療。
2.女性及男性患者的年齡介於18 歲(含)以上及70歲(含)以下。
3.經組織學證實罹患侵襲性乳癌。
4.早期 (T2–3、N0–1、M0)、局部晚期(T2–3、N2–3、M0 或 T4a–c、任何 N、 M0)，或發炎性(T4d、任何 N、 M0)之乳癌且預計外科手術切除 (乳房切除術或乳房腫塊切除術，以及前哨淋巴結或腋窩淋巴結切除術)。
5.單側可測量之乳房腫瘤直徑> 2公分 (以超音波及/或乳房X光造影
6.經中央實驗室確認是HER2陽性之腫瘤狀態(依據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院[ASCO /CAP]之準則[2018年，2023年]判斷)
7.經中央實驗室確認為雌激素受體及黃體素受體陰性之腫瘤(依據美國臨床腫瘤學會/美國病理學家學院[ASCO /CAP]之指引[2020年])
8.依據美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)之標準為0分或1分。
9.基準期時以心臟超音波或MUGA測量左心室射出率≥ 55%。
10.骨髓功能足夠，定義為絕對嗜中性白血球數≥ 1,500/μL、血色素≥ 9 g/dL、血小板數≥ 100,000/μL。
11.肝腎功能足夠，定義為總膽紅素≤ 1.5 × 正常上限(ULN)(或≤ 3 × ULN，對於有充分記錄的吉爾伯特症候群患者，且直接膽紅素在正常範圍內)，丙氨酸轉氨酶(ALT) ≤ 3 × ULN ，天門冬胺酸轉氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN，肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min (根據 Cockcroft 和 Gault 計算式)。
12.國際標準化比率 ≤ 1.5 倍 ULN (如果使用含有維生素 K 拮抗劑的抗凝血劑，則為 2 至 3 倍ULN) 或凝血酶原時間 ≤ 1.5 倍 ULN；活化部分凝血活酶時間 ≤ 1.5 倍 ULN。
13.針對具生育能力之女性：
具生育能力之女性在篩選期之血清懷孕檢測結果必須呈陰性，且必須使用足夠之避孕方式。足夠之避孕方式其定義為完整的試驗期間及治療結束回診後持續7個月之期間，皆同意持續實行有效且公認之避孕方式，這些方法包括荷爾蒙避孕藥、子宮內避孕器或雙重屏障避孕（即保險套+避孕膜）或有醫療記錄證明經輸精管結紮術的男性伴侶。
不具生育能力之定義為試驗開始前已停經至少1年或經手術絕育或子宮切除至少3個月者。如果女性在沒有其他醫療原因的情況下閉經 12 個月，則被視為停經。
14.針對男性：
完整的試驗期間及治療結束回診後持續7個月之期間，男性必須同意使用有效之避孕方式，包括有醫療紀錄證明之輸精管結紮術、雙重屏障避孕（即保險套和避孕膜）或真正的禁慾（前提為禁慾符合患者首選和通常的生活方式。

[手術後本試驗之輔助治療]
15.病理學完全緩解之病患。
16.有殘餘疾病且無法接受進一步 trastuzumab emtansine 治療之病患 (若對trastuzumab emtansine有禁忌症，依據當地指引建議或試驗主持人之判斷)。

1.第四期(轉移性)乳癌、雙側乳癌。
2.懷孕或哺乳或考慮懷孕者。
3.先前針對侵襲性惡性疾病或其他伴隨惡性腫瘤進行過治療者(化療、生物治療、放射治療，或手術)，但皮膚的基底細胞癌例外。先前對子宮頸原位癌進行過治療者可納入。
4.已用過Perjeta進行治療。
5.具活性的B型肝炎或C型肝炎感染，或是感染人類免疫缺乏病毒(HIV)，經B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)或HIV病毒檢測結果為陽性者。
6.有過依據美國紐約心臟協會分級為第II級(含)以上充血性心臟衰竭之病史或現疾，；心絞痛或心律不整需要藥物治療；高血壓控制不佳；有心肌梗塞或心臟衰竭病史；有臨床意義的心臟瓣膜疾病；影響血流動力學之心包膜積水；其他心肌病變。
7.進入試驗前30天內有過任何試驗性治療，或是在低於試驗藥品(即EG1206A 或 Perjeta)5個半衰期內的區間內，以時間較長者為準。
8.對於試驗藥品(即EG1206A 或 Perjeta)、trastuzumab 或trastuzumab 生物相似藥、carboplatin (或其他鉑化合物)、docetaxel，或對任何其中之賦形劑有過敏性。
9.試驗期間接受活性減毒疫苗的接種。
10.有過藥物濫用或酒精濫用之病史或已知目前有此類問題。
11.依據試驗主持人判定，由於其他嚴重疾病，過去手術(除侵襲性惡性疾病者外)、醫學疾病或病症而不適合參與本試驗。

主要目的
• 評估FLX475 單獨治療以及併用pembrolizumab 治療，對於晚期癌症受試者之安全性與耐受性
• 評估FLX475 單獨治療以及併用pembrolizumab 治療，對於晚期固體腫瘤受試者之抗腫瘤活性
次要目的
• 確定FLX475 單獨治療以及併用pembrolizumab 治療的最大耐受劑量 (MTD) 及/或第2 期建議劑量 (RP2D)
• 評估FLX475 單獨治療以及併用 pembrolizumab 治療的藥物動力學 (PK) 概況
• 評估 FLX475 單獨治療或併用 pembrolizumab 治療，對於與藥物作用機制相關的藥效動力學 (PD) 標記的影響
• 探索PK 和 PD 參數與臨床藥物活性的關係
• 了解 FLX475 單獨治療或併用 pembrolizumab 治療，對於受試者的腫瘤控制，其藥效開始、藥效強度、及藥效持續時間

安全性：試驗第1期的主要評估指標為以AE確定之安全性與耐受性，包括DLT及MTD。

療效：試驗第2期之評估指標為客觀反應率(ORR)，定義為針對固體腫瘤受試者依據RECIST 1.1，確定達到最佳CR或PR反應的受試者比例。淋巴瘤受試者將會使用Lugano標準 (Cheson et al., 2014) 評估

納入條件
1.所有受試者必須經組織學或細胞學確定患有晚期或轉移性腫瘤，且(1)在接受已知有臨床效益之晚期或轉移性疾病的其他可用治療後疾病惡化，或(2)無法耐受或拒絕標準治療。(如果治療醫師建議並經試驗委託者同意，組別C9可納入先前未接受治療的受試者。)
2.受試者必須確診為下列其中一項癌症，方符合資格納入劑量遞增組別 (第1a期和第1b期)，或者有任何事前經試驗委託者之醫療監測者核准而未列於下方之癌症：
a.第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC)
b.復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC；特指口腔、咽部、咽下部、或喉頭；以及鼻咽癌)
c.轉移性三陰性乳癌
d.局部晚期或轉移性泌尿上皮癌 (UC)
e.局部晚期、復發性、或轉移性胃癌 (GC)
f.局部晚期、復發性、或轉移性食道或胃食道交界處癌
g.復發性或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌或子宮體內膜腺癌
h.轉移性黑色素瘤
i.復發性EBV+典型何杰金氏淋巴瘤

3.受試者必須有下列其中一項診斷方可納入對應之延伸組別 (第2a期及第2b期)：
第2a期
•組別M1-M2 (FLX475單獨治療)：受試者有罹患人類疱疹病毒第四型陽性 (EBV+) 癌症之紀錄 (依標準方法確定，例如EBER原位雜交檢測 (EBER ISH) 或潛伏期膜蛋白-1免疫組織化學 (LMP-1 IHC))，且不符合接受標準治療的資格
•M1：鼻咽癌 (第1階段納入人數為10位)
•M2：EBV+ 何杰金氏或非何杰金氏淋巴瘤 (第1階段納入人數為10位)
若所得到的資料顯示EBV+ NPC與淋巴瘤間的臨床活性相似，任何通過第1階段之EBV+ 適應症可能會併入單一第2階段EBV+ 網狀延伸，最多納入19位額外之受試者。
•組別M3-M4 (FLX475單獨治療) ：有下列任何腫瘤類型之受試者，且其疾病在接受標準可用治療期間惡化，或者不符合資格接受該等治療，並可以且同意在篩選和試驗治療期間提供腫瘤切片者
•M3：復發性或轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療 (納入人數為10 - 29位)
•M4：復發或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療 (納入人數為10 - 29位)
•組別M5 (FLX475單獨治療)：不符標準治療資格的EBV陰性淋巴瘤受試者(試驗委託者將根據可用資料傳達允許的特定亞型) (納入人數為10 - 29位)

第2b期
•組別C1 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C2 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C3 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C4 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有轉移性三陰性乳癌 (TNBC)，且在接受已知有臨床效益之可用治療後疾病惡化，並且先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C6 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有EBV+淋巴瘤記錄(依標準方法確定，例如EBER ISH或LMP-1 IHC)，且不符標準治療資格之受試者。 (納入人數為10 - 29位)
•組別C7 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：患有EBV陰性淋巴瘤(試驗委託者將根據可用資料傳達允許的特定亞型) ，且不符標準治療資格之受試者(納入人數為10 - 29位)
•組別C8 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有EBV+鼻咽癌記錄(依標準方法確定，例如EBER ISH或LMP-1 IHC)，且不符標準治療資格之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C9 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC，且之前未曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)。
• 組別C10 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有 EBV+鼻咽癌記錄(依標準方法確定，例如 EBER ISH 或 LMP-1 IHC)，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療，且不符標準治療資格之受試者 (納入人數為 10 - 29 位)
• 組別C11 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有復發性/轉移性 HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療之受試者(納入人數為10 - 29 位)
• 組別C12 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有復發性/轉移性 HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，且之前曾以 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體治療，於開始治療 3 個月後有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為 10 - 29 位) [待組別 C10 和 C11 結果之選擇性組別]
• 組別C13 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有第 IIIB/IV 期鱗狀或非鱗狀 NSCLC，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療之受試者 (納入人數為 10 - 29 位) [待組別 C10 和C11 結果之選擇性組別]。

4.簽署受試者同意書當天年滿18歲之男性及女性。
5.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 日常體能狀態 (PS) 分數為0或1 (因非癌症相關症狀而ECOG PS評分為2分之穩定受試者，經醫療監測者核准後可將其納入) 。
6.針對劑量遞增組別，在基期有可評估的疾病 (亦即透過造影及/或腫瘤標記) (第1a期和第1b期)。針對延伸組別 (第2a期和第2b期)，受試者在基期必須有至少一處可測量之病灶，根據電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 評估，符合固體腫瘤的療效評價標準 (RECIST 1.1版)。若先前接受放射治療區域的病灶發生惡化，則該處病灶可視為可測量病灶。符合條件之腫瘤類型的肝轉移是可被允許的。
備註：延伸組別中的淋巴瘤受試者應具有可測量疾病，定義為至少有一處病灶可經至少2個面向的螺旋CT掃描準確測量者 (Cheson, et al., 2014)。最長直徑所測量到的最小數值必須超過15 mm。
7.有腦轉移之受試者，在放射治療後至少4週後，經重覆MRI磁振造影評估，情況有所改善或穩定者 (且未接受類固醇者)，則允許納入。
8.受試者在本試驗第1a期和第2a期納入和接受治療 (FLX475單獨治療劑量遞增或延伸組別)，且完成至少3個3週週期之試驗治療 (包括第一次反應評估)，曾有發生PD之記錄，並在沒有顯著的治療相關毒性的情況下而中止試驗治療，若有適當併用治療組別開放收納受試者，則可以交叉接受併用藥物治療；否則需符合選定的條件，且經試驗主持人和試驗委託者之醫療監測員諮詢後，符合受試者最佳利益，方可接受併用治療。第1a期的受試者 (劑量遞增單獨治療) 可能可以交叉加入開放第1b期 (劑量遞增併用治療) 組別，而第2a期的受試者 (延伸單獨治療) 可能可以交叉加入網狀併用治療組別 (C5)。
9.試驗主持人認為其適合參與第1期臨床試驗，且預期壽命為12週以上。
10. 任何先前治療的所有急性毒性作用皆已緩解至第0或1級，或回復至開始試驗治療時的基期狀態 (例外情況為在試驗委託者同意下，可允許最高第2級之掉髮、神經毒性以及骨髓異常、和經由替代療法治療的內分泌功能不全)。
11. 適當的器官功能定義請參見表1。檢體必須在開始試驗治療前21天內收集。
12. 納入之受試者，必須願意且能夠提供新採集之粗針穿刺切片組織或切除性切片組織，這些組織係採集自先前未接受放射治療的腫瘤病灶 (最少須取3處之粗針穿刺切片組織，除非病灶後續之惡化已經證實)。針對第1期劑量遞增組別之受試者，若無法提供(例如無法取得，或基於受試者安全考量)新採集之治療前檢體(亦即在展開試驗治療前的基期篩選期間取得之腫瘤切片)，僅限在試驗委託者同意下，可以提交留存檢體 (不適用於第2期延伸組別)。獲得試驗委託者事前許可的遞增組別受試者，應優先使用福馬林固定、石蠟包埋組織塊，切片次之(不適用於第2期延伸組別)。此外，受試者必須願意在治療期間，於第3週期的第1天 (± 7天) 提供腫瘤切片 (最少3處粗針穿刺切片)，且可能需在其他時間點提供額外切片，例如因惡化而中止治療。
註：若提交未染色切片(僅在獲得試驗委託者事前許可後)，應在切片取得當日的14天內，將新採集之切片送交至檢測實驗室。腫瘤組織送交之詳細內容，請參見實驗室手冊。
淋巴瘤受試者必須如上所述，於篩選時提供粗針穿刺切片或切除性淋巴結切片以用於生物標記分析。
13. 具生育能力的女性，其於開始接受試驗治療前的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
14. 具生育能力的女性，必須願意在試驗期間和最後一劑試驗治療後120天內，使用有效的避孕方法 (例如：口服避孕藥、雙重屏障式避孕法，如：保險套和避孕膜、子宮內避孕器) ，或在此期間停止性交。
備註：女性受試者除下列情況外皆視為具生育能力，接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術、或雙側卵巢切除術；經醫療紀錄證實卵巢早衰 (血清中雌二醇和濾泡刺激素濃度在機構停經範圍內，且血清或尿液懷孕檢測之β人類絨毛膜性腺激素 [β-HCG] 結果呈陰性，或已停經 (年滿55歲且無月經6個月以上)。
15. 針對有生育能力並與有生育能力之女性有性行為者，其必須願意從試驗開始至最後一劑試驗治療後120天內，停止異性間性交；或使用試驗計畫書建議之避孕方法 (例如：伴侶使用口服避孕藥或子宮內避孕器，或雙重屏障法[例如：保險套和避孕膜]) ，並從試驗治療開始至最後一劑試驗治療後120天內，避免捐贈精子。
備註：男性受試者除下列情況外皆視為具生育能力，曾雙側輸精管結紮或雙側睪丸切除並確診為無精症，或者正持續接受醫療睪丸功能抑制。
16. 能夠順利吞嚥藥錠。
17. 願意遵照排定的訪診時間、藥物服用計畫、試驗計畫書指定腫瘤切片、實驗室檢測、其他試驗程序以及試驗限制。
備註：應將會影響妥善參與試驗之心理、社交、家庭或地理因素納入考量。
18. 由受試者或其法定監護人簽署受試者同意書，表示受試者了解疾病的癌症特性，且已經告知並了解應遵守的程序、治療的實驗性質、替代療法、潛在效益、可能的副作用、潛在風險和其他試驗參與相關事宜。

排除條件
1.已知對先前生物性製劑有抗藥抗體或嚴重過敏、全身性過敏或其他輸注相關反應病史 (針對欲接受pembrolizumab治療之受試者) 。
2.對pembrolizumab及/或其任何賦形劑有嚴重過敏反應 (第3級以上) 病史 (針對欲接受pembrolizumab治療之受試者) 。
3.受試者曾接受過PD-1抗體、PD-L1抗體或PD-L2抗體製劑，或另外可活化或共同抑制T細胞受體之製劑 (例如：CTLA-4、OX-40、CD137) ；受試者曾有任何因第3–4級免疫相關不良事件(irAE) 而中止先前治療之病史。
4.在第一劑的試驗藥物治療前4週內 (或小於試驗性/非細胞毒性劑 (noncytotoxic agents) 的5倍藥物半衰期內，以較短者為準)，曾接受過全身性抗癌治療，包括：試驗性藥物。
5.任何活化的自體免疫疾病，或過去2年內曾有需要全身性治療之嚴重自體免疫疾病病史紀錄 (亦即使用疾病調節藥物、皮質類固醇、或免疫抑制劑)。替代療法 (例如：針對腎上腺或腦下垂體功能低下之甲狀腺素、胰島素、或生理性皮質類固醇之替代療法) 不被視為全身性治療，可被接受。
6.有需要類固醇治療之特發性肺纖維化、器質化肺炎、藥物引發的肺炎、特發性肺炎、 (非感染性) 肺炎，或有活性肺炎的臨床症狀的病史。
7.已知有癌性腦膜炎及/或活性中樞神經系統 (CNS) 轉移。先前曾接受腦轉移治療之受試者，若放射影像顯示穩定，亦即經重複造影確定，至少4週無惡化證據 (請注意，重複造影應在試驗篩選期間進行)、臨床穩定，且第一劑的試驗藥物治療前至少14天不需接受類固醇治療，則可參與試驗。
8.過去2年內有其他惡性腫瘤惡化或現在仍需要治療之病史，下列癌症除外：經妥善治療之局部基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；子宮頸原位癌；經適當治療之乳突癌；非侵略性膀胱癌；無症狀之前列腺癌同時無已知轉移疾病且不需要治療或僅需要荷爾蒙治療，而且在開始試驗治療前具正常前列腺特定抗原1年以上；其他經妥善治療且現在已完全緩解之第1期或第2期癌症，或任何已完全緩解2年以上之癌症。
9.試驗治療開始前6個月內有重大心血管疾病，包括心肌梗塞、主動脈栓塞或腦血管栓塞，需要醫學治療之症狀性心律不整或不穩定型心律不整、需要治療之心絞痛、症狀性周邊血管疾病、臨床重大暈厥病史、紐約心臟協會 (NYHA) 第3級或第4級鬱血性心衰竭 (附錄3) ，或慢性第3級高血壓 (舒張壓100 mmHg以上或收縮壓160 mmHg以上) 。
10. 重大篩選心電圖 (ECG) 異常，包括心房顫動 (不穩定或新確診)、雙側 (左和右) 束支傳導阻滯、第2級第II型房室傳導阻滯、第3級房室傳導阻滯、第2級以上心搏徐緩、QTcF間隔等於或超過450 msec、PR間隔超過220 msec、或不穩定型心律不整而需要藥物治療。使用藥物穩定控制之慢性無症狀心房顫動，可允許參與試驗。
11. 已知有心因性猝死之家族病史。
12. 由於活性胃潰瘍或出血素質導致持續有出血風險。
13. 顯著活性胃腸道疾病 (例如：吸收不良症候群、胃部或小腸切除、症狀性發炎性腸道疾病、胃腸道穿孔、或部分或完全腸道阻塞) 而可能影響試驗治療之吸收。
14. 在試驗治療開始時，有佐證資料顯示持續且控制不佳的全身性細菌、真菌或病毒感染，或控制不佳之局部感染而需要治療。
備註：皮膚或指甲局部真菌感染的受試者可符合資格。
15. 排除受到人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，而不符合以下條件之受試者：受HIV感染的受試者必須接受抗反轉錄病毒療法(ART)，並為控制良好的HIV感染/疾病，定義為：(a)篩選時CD4+ T細胞計數＞ 350細胞/mm3；(b)達到並維持病毒學抑制，其定義為在篩選時以及篩選前至少12週使用當地可用的測定方法確認HIV RNA含量＜ 50複製數/mL或定量下限值(低於檢測限值)。(c)在開始試驗治療 (C1D1) 前至少連續4週必須已接受穩定的抗反轉錄病毒療法，且未更換藥物或調整劑量，以及(d)併用抗反轉錄病毒療法不得含有abacavir、dolutegravir、emtricitabine、lamivudine、raltegravir或tenofovir以外的任何反轉錄病毒藥物(由於可能的CYP交互作用，只有在事先獲得試驗委託者核准下才可破例使用)。排除有卡波西氏肉瘤和/或多發性Castleman氏病病史之受試者。
16. 已知有B型肝炎病史 (定義為B型肝炎表面抗原反應) 或已知有活性C型肝炎病毒 (定義為偵測到HCV RNA [量化]) 感染。
17. 在第一劑試驗治療前的14天內，確診為免疫不全，或正在接受慢性全身性類固醇治療 (超過每日劑量相當於10 mg醋酸去氫副腎皮質素) ，或任何其他形式的免疫抑制治療。
18. 曾經異體器官移植。
19. 進入試驗前30天內或接受試驗治療前30天內曾接受活性疫苗。活性疫苗包括但不限於麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘帶狀皰疹病毒/帶狀皰疹 (水痘)、黃熱病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 以及傷寒疫苗。季節性流感疫苗通常為滅菌疫苗，所以可接受；然而，鼻內流感疫苗 (例如：FluMist®)為活性疫苗，故不可接受。
20. 過去5年內曾接受異體造血幹細胞移植。(只要沒有移植物對抗宿主疾病之症狀，試驗治療開始前5年以上曾接受過移植的受試者即符合試驗資格。)
21. 在試驗進行期間 (亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後120天內) 懷孕、哺乳或預計懷孕之女性。在試驗預計進行期間 (亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後120天內) 計畫生育之男性。
22. 試驗治療開始前28天內曾進行重大手術 (或毒性或介入治療之併發症尚未充分復原)
23. 試驗開始前14天內接受放射治療。受試者必須從所有放射相關毒性中復原、不須使用皮質類固醇，以及無放射性肺炎。非CNS病灶之緩和性放射治療可允許7天的廓清期 (亦即放射治療療程少於14天)。
24. 試驗治療開始前受試者正在接受任何可能延長QT間期的藥物治療，而該藥物無法停用也無法用其他藥物取代。
備註：禁藥清單請見附錄8。
25. 試驗治療開始前正在接受強效細胞色素P450 (CYP)3A4抑制劑或誘發劑治療的受試者應該中止該等治療，或轉換使用不同的藥物。
備註：禁藥清單請見附錄8。
26. 正在參與另一項使用試驗性藥物或器材的試驗。
27. 根據試驗主持人判斷，患有會影響受試者簽署受試者同意書、會對受試者配合參與試驗之能力產生不良影響、或影響試驗結果解讀的任何疾病、醫療症狀、器官系統功能異常或社交狀態，包括心理疾病或物質濫用。

納入條件
1.所有受試者必須經組織學或細胞學確定患有晚期或轉移性腫瘤，且(1)在接受已知有臨床效益之晚期或轉移性疾病的其他可用治療後疾病惡化，或(2)無法耐受或拒絕標準治療。(如果治療醫師建議並經試驗委託者同意，組別C9可納入先前未接受治療的受試者。)
2.受試者必須確診為下列其中一項癌症，方符合資格納入劑量遞增組別 (第1a期和第1b期)，或者有任何事前經試驗委託者之醫療監測者核准而未列於下方之癌症：
a.第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC)
b.復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC；特指口腔、咽部、咽下部、或喉頭；以及鼻咽癌)
c.轉移性三陰性乳癌
d.局部晚期或轉移性泌尿上皮癌 (UC)
e.局部晚期、復發性、或轉移性胃癌 (GC)
f.局部晚期、復發性、或轉移性食道或胃食道交界處癌
g.復發性或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌或子宮體內膜腺癌
h.轉移性黑色素瘤
i.復發性EBV+典型何杰金氏淋巴瘤

3.受試者必須有下列其中一項診斷方可納入對應之延伸組別 (第2a期及第2b期)：
第2a期
•組別M1-M2 (FLX475單獨治療)：受試者有罹患人類疱疹病毒第四型陽性 (EBV+) 癌症之紀錄 (依標準方法確定，例如EBER原位雜交檢測 (EBER ISH) 或潛伏期膜蛋白-1免疫組織化學 (LMP-1 IHC))，且不符合接受標準治療的資格
•M1：鼻咽癌 (第1階段納入人數為10位)
•M2：EBV+ 何杰金氏或非何杰金氏淋巴瘤 (第1階段納入人數為10位)
若所得到的資料顯示EBV+ NPC與淋巴瘤間的臨床活性相似，任何通過第1階段之EBV+ 適應症可能會併入單一第2階段EBV+ 網狀延伸，最多納入19位額外之受試者。
•組別M3-M4 (FLX475單獨治療) ：有下列任何腫瘤類型之受試者，且其疾病在接受標準可用治療期間惡化，或者不符合資格接受該等治療，並可以且同意在篩選和試驗治療期間提供腫瘤切片者
•M3：復發性或轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療 (納入人數為10 - 29位)
•M4：復發或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療 (納入人數為10 - 29位)
•組別M5 (FLX475單獨治療)：不符標準治療資格的EBV陰性淋巴瘤受試者(試驗委託者將根據可用資料傳達允許的特定亞型) (納入人數為10 - 29位)

第2b期
•組別C1 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體之治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C2 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有復發性/轉移性HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭) ，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C3 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC，且之前曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療，於開始治療3個月後，有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C4 (FLX475/Pembrolizumab併用治療) ：有轉移性三陰性乳癌 (TNBC)，且在接受已知有臨床效益之可用治療後疾病惡化，並且先前未接受過PD-1抗體或PD-L1抗體治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C6 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有EBV+淋巴瘤記錄(依標準方法確定，例如EBER ISH或LMP-1 IHC)，且不符標準治療資格之受試者。 (納入人數為10 - 29位)
•組別C7 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：患有EBV陰性淋巴瘤(試驗委託者將根據可用資料傳達允許的特定亞型) ，且不符標準治療資格之受試者(納入人數為10 - 29位)
•組別C8 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有EBV+鼻咽癌記錄(依標準方法確定，例如EBER ISH或LMP-1 IHC)，且不符標準治療資格之受試者 (納入人數為10 - 29位)
•組別C9 (FLX475/Pembrolizumab併用治療)：有第IIIB/IV期鱗狀或非鱗狀NSCLC，且之前未曾以PD-1抗體或PD-L1抗體治療之受試者 (納入人數為10 - 29位)。
• 組別C10 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有 EBV+鼻咽癌記錄(依標準方法確定，例如 EBER ISH 或 LMP-1 IHC)，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療，且不符標準治療資格之受試者 (納入人數為 10 - 29 位)
• 組別C11 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有復發性/轉移性 HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療之受試者(納入人數為10 - 29 位)
• 組別C12 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有復發性/轉移性 HNSCC (特指口腔、咽部、下咽部或喉頭)，且之前曾以 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體治療，於開始治療 3 個月後有疾病惡化或復發紀錄之受試者 (納入人數為 10 - 29 位) [待組別 C10 和 C11 結果之選擇性組別]
• 組別C13 (從第2 週期第1 天開始以Pembrolizumab 進行導入FLX475/Pembrolizumab 併用治療)：有第 IIIB/IV 期鱗狀或非鱗狀 NSCLC，先前未接受過 PD-1 抗體或 PD-L1 抗體之治療之受試者 (納入人數為 10 - 29 位) [待組別 C10 和C11 結果之選擇性組別]。

4.簽署受試者同意書當天年滿18歲之男性及女性。
5.美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 日常體能狀態 (PS) 分數為0或1 (因非癌症相關症狀而ECOG PS評分為2分之穩定受試者，經醫療監測者核准後可將其納入) 。
6.針對劑量遞增組別，在基期有可評估的疾病 (亦即透過造影及/或腫瘤標記) (第1a期和第1b期)。針對延伸組別 (第2a期和第2b期)，受試者在基期必須有至少一處可測量之病灶，根據電腦斷層 (CT) 或磁振造影 (MRI) 評估，符合固體腫瘤的療效評價標準 (RECIST 1.1版)。若先前接受放射治療區域的病灶發生惡化，則該處病灶可視為可測量病灶。符合條件之腫瘤類型的肝轉移是可被允許的。
備註：延伸組別中的淋巴瘤受試者應具有可測量疾病，定義為至少有一處病灶可經至少2個面向的螺旋CT掃描準確測量者 (Cheson, et al., 2014)。最長直徑所測量到的最小數值必須超過15 mm。
7.有腦轉移之受試者，在放射治療後至少4週後，經重覆MRI磁振造影評估，情況有所改善或穩定者 (且未接受類固醇者)，則允許納入。
8.受試者在本試驗第1a期和第2a期納入和接受治療 (FLX475單獨治療劑量遞增或延伸組別)，且完成至少3個3週週期之試驗治療 (包括第一次反應評估)，曾有發生PD之記錄，並在沒有顯著的治療相關毒性的情況下而中止試驗治療，若有適當併用治療組別開放收納受試者，則可以交叉接受併用藥物治療；否則需符合選定的條件，且經試驗主持人和試驗委託者之醫療監測員諮詢後，符合受試者最佳利益，方可接受併用治療。第1a期的受試者 (劑量遞增單獨治療) 可能可以交叉加入開放第1b期 (劑量遞增併用治療) 組別，而第2a期的受試者 (延伸單獨治療) 可能可以交叉加入網狀併用治療組別 (C5)。
9.試驗主持人認為其適合參與第1期臨床試驗，且預期壽命為12週以上。
10. 任何先前治療的所有急性毒性作用皆已緩解至第0或1級，或回復至開始試驗治療時的基期狀態 (例外情況為在試驗委託者同意下，可允許最高第2級之掉髮、神經毒性以及骨髓異常、和經由替代療法治療的內分泌功能不全)。
11. 適當的器官功能定義請參見表1。檢體必須在開始試驗治療前21天內收集。
12. 納入之受試者，必須願意且能夠提供新採集之粗針穿刺切片組織或切除性切片組織，這些組織係採集自先前未接受放射治療的腫瘤病灶 (最少須取3處之粗針穿刺切片組織，除非病灶後續之惡化已經證實)。針對第1期劑量遞增組別之受試者，若無法提供(例如無法取得，或基於受試者安全考量)新採集之治療前檢體(亦即在展開試驗治療前的基期篩選期間取得之腫瘤切片)，僅限在試驗委託者同意下，可以提交留存檢體 (不適用於第2期延伸組別)。獲得試驗委託者事前許可的遞增組別受試者，應優先使用福馬林固定、石蠟包埋組織塊，切片次之(不適用於第2期延伸組別)。此外，受試者必須願意在治療期間，於第3週期的第1天 (± 7天) 提供腫瘤切片 (最少3處粗針穿刺切片)，且可能需在其他時間點提供額外切片，例如因惡化而中止治療。
註：若提交未染色切片(僅在獲得試驗委託者事前許可後)，應在切片取得當日的14天內，將新採集之切片送交至檢測實驗室。腫瘤組織送交之詳細內容，請參見實驗室手冊。
淋巴瘤受試者必須如上所述，於篩選時提供粗針穿刺切片或切除性淋巴結切片以用於生物標記分析。
13. 具生育能力的女性，其於開始接受試驗治療前的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
14. 具生育能力的女性，必須願意在試驗期間和最後一劑試驗治療後120天內，使用有效的避孕方法 (例如：口服避孕藥、雙重屏障式避孕法，如：保險套和避孕膜、子宮內避孕器) ，或在此期間停止性交。
備註：女性受試者除下列情況外皆視為具生育能力，接受過子宮切除術、雙側輸卵管切除術、或雙側卵巢切除術；經醫療紀錄證實卵巢早衰 (血清中雌二醇和濾泡刺激素濃度在機構停經範圍內，且血清或尿液懷孕檢測之β人類絨毛膜性腺激素 [β-HCG] 結果呈陰性，或已停經 (年滿55歲且無月經6個月以上)。
15. 針對有生育能力並與有生育能力之女性有性行為者，其必須願意從試驗開始至最後一劑試驗治療後120天內，停止異性間性交；或使用試驗計畫書建議之避孕方法 (例如：伴侶使用口服避孕藥或子宮內避孕器，或雙重屏障法[例如：保險套和避孕膜]) ，並從試驗治療開始至最後一劑試驗治療後120天內，避免捐贈精子。
備註：男性受試者除下列情況外皆視為具生育能力，曾雙側輸精管結紮或雙側睪丸切除並確診為無精症，或者正持續接受醫療睪丸功能抑制。
16. 能夠順利吞嚥藥錠。
17. 願意遵照排定的訪診時間、藥物服用計畫、試驗計畫書指定腫瘤切片、實驗室檢測、其他試驗程序以及試驗限制。
備註：應將會影響妥善參與試驗之心理、社交、家庭或地理因素納入考量。
18. 由受試者或其法定監護人簽署受試者同意書，表示受試者了解疾病的癌症特性，且已經告知並了解應遵守的程序、治療的實驗性質、替代療法、潛在效益、可能的副作用、潛在風險和其他試驗參與相關事宜。

排除條件
1.已知對先前生物性製劑有抗藥抗體或嚴重過敏、全身性過敏或其他輸注相關反應病史 (針對欲接受pembrolizumab治療之受試者) 。
2.對pembrolizumab及/或其任何賦形劑有嚴重過敏反應 (第3級以上) 病史 (針對欲接受pembrolizumab治療之受試者) 。
3.受試者曾接受過PD-1抗體、PD-L1抗體或PD-L2抗體製劑，或另外可活化或共同抑制T細胞受體之製劑 (例如：CTLA-4、OX-40、CD137) ；受試者曾有任何因第3–4級免疫相關不良事件(irAE) 而中止先前治療之病史。
4.在第一劑的試驗藥物治療前4週內 (或小於試驗性/非細胞毒性劑 (noncytotoxic agents) 的5倍藥物半衰期內，以較短者為準)，曾接受過全身性抗癌治療，包括：試驗性藥物。
5.任何活化的自體免疫疾病，或過去2年內曾有需要全身性治療之嚴重自體免疫疾病病史紀錄 (亦即使用疾病調節藥物、皮質類固醇、或免疫抑制劑)。替代療法 (例如：針對腎上腺或腦下垂體功能低下之甲狀腺素、胰島素、或生理性皮質類固醇之替代療法) 不被視為全身性治療，可被接受。
6.有需要類固醇治療之特發性肺纖維化、器質化肺炎、藥物引發的肺炎、特發性肺炎、 (非感染性) 肺炎，或有活性肺炎的臨床症狀的病史。
7.已知有癌性腦膜炎及/或活性中樞神經系統 (CNS) 轉移。先前曾接受腦轉移治療之受試者，若放射影像顯示穩定，亦即經重複造影確定，至少4週無惡化證據 (請注意，重複造影應在試驗篩選期間進行)、臨床穩定，且第一劑的試驗藥物治療前至少14天不需接受類固醇治療，則可參與試驗。
8.過去2年內有其他惡性腫瘤惡化或現在仍需要治療之病史，下列癌症除外：經妥善治療之局部基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌；子宮頸原位癌；經適當治療之乳突癌；非侵略性膀胱癌；無症狀之前列腺癌同時無已知轉移疾病且不需要治療或僅需要荷爾蒙治療，而且在開始試驗治療前具正常前列腺特定抗原1年以上；其他經妥善治療且現在已完全緩解之第1期或第2期癌症，或任何已完全緩解2年以上之癌症。
9.試驗治療開始前6個月內有重大心血管疾病，包括心肌梗塞、主動脈栓塞或腦血管栓塞，需要醫學治療之症狀性心律不整或不穩定型心律不整、需要治療之心絞痛、症狀性周邊血管疾病、臨床重大暈厥病史、紐約心臟協會 (NYHA) 第3級或第4級鬱血性心衰竭 (附錄3) ，或慢性第3級高血壓 (舒張壓100 mmHg以上或收縮壓160 mmHg以上) 。
10. 重大篩選心電圖 (ECG) 異常，包括心房顫動 (不穩定或新確診)、雙側 (左和右) 束支傳導阻滯、第2級第II型房室傳導阻滯、第3級房室傳導阻滯、第2級以上心搏徐緩、QTcF間隔等於或超過450 msec、PR間隔超過220 msec、或不穩定型心律不整而需要藥物治療。使用藥物穩定控制之慢性無症狀心房顫動，可允許參與試驗。
11. 已知有心因性猝死之家族病史。
12. 由於活性胃潰瘍或出血素質導致持續有出血風險。
13. 顯著活性胃腸道疾病 (例如：吸收不良症候群、胃部或小腸切除、症狀性發炎性腸道疾病、胃腸道穿孔、或部分或完全腸道阻塞) 而可能影響試驗治療之吸收。
14. 在試驗治療開始時，有佐證資料顯示持續且控制不佳的全身性細菌、真菌或病毒感染，或控制不佳之局部感染而需要治療。
備註：皮膚或指甲局部真菌感染的受試者可符合資格。
15. 排除受到人類免疫不全病毒 (HIV) 感染，而不符合以下條件之受試者：受HIV感染的受試者必須接受抗反轉錄病毒療法(ART)，並為控制良好的HIV感染/疾病，定義為：(a)篩選時CD4+ T細胞計數＞ 350細胞/mm3；(b)達到並維持病毒學抑制，其定義為在篩選時以及篩選前至少12週使用當地可用的測定方法確認HIV RNA含量＜ 50複製數/mL或定量下限值(低於檢測限值)。(c)在開始試驗治療 (C1D1) 前至少連續4週必須已接受穩定的抗反轉錄病毒療法，且未更換藥物或調整劑量，以及(d)併用抗反轉錄病毒療法不得含有abacavir、dolutegravir、emtricitabine、lamivudine、raltegravir或tenofovir以外的任何反轉錄病毒藥物(由於可能的CYP交互作用，只有在事先獲得試驗委託者核准下才可破例使用)。排除有卡波西氏肉瘤和/或多發性Castleman氏病病史之受試者。
16. 已知有B型肝炎病史 (定義為B型肝炎表面抗原反應) 或已知有活性C型肝炎病毒 (定義為偵測到HCV RNA [量化]) 感染。
17. 在第一劑試驗治療前的14天內，確診為免疫不全，或正在接受慢性全身性類固醇治療 (超過每日劑量相當於10 mg醋酸去氫副腎皮質素) ，或任何其他形式的免疫抑制治療。
18. 曾經異體器官移植。
19. 進入試驗前30天內或接受試驗治療前30天內曾接受活性疫苗。活性疫苗包括但不限於麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘帶狀皰疹病毒/帶狀皰疹 (水痘)、黃熱病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 以及傷寒疫苗。季節性流感疫苗通常為滅菌疫苗，所以可接受；然而，鼻內流感疫苗 (例如：FluMist®)為活性疫苗，故不可接受。
20. 過去5年內曾接受異體造血幹細胞移植。(只要沒有移植物對抗宿主疾病之症狀，試驗治療開始前5年以上曾接受過移植的受試者即符合試驗資格。)
21. 在試驗進行期間 (亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後120天內) 懷孕、哺乳或預計懷孕之女性。在試驗預計進行期間 (亦即從試驗篩選訪診開始至最後一劑試驗治療後120天內) 計畫生育之男性。
22. 試驗治療開始前28天內曾進行重大手術 (或毒性或介入治療之併發症尚未充分復原)
23. 試驗開始前14天內接受放射治療。受試者必須從所有放射相關毒性中復原、不須使用皮質類固醇，以及無放射性肺炎。非CNS病灶之緩和性放射治療可允許7天的廓清期 (亦即放射治療療程少於14天)。
24. 試驗治療開始前受試者正在接受任何可能延長QT間期的藥物治療，而該藥物無法停用也無法用其他藥物取代。
備註：禁藥清單請見附錄8。
25. 試驗治療開始前正在接受強效細胞色素P450 (CYP)3A4抑制劑或誘發劑治療的受試者應該中止該等治療，或轉換使用不同的藥物。
備註：禁藥清單請見附錄8。
26. 正在參與另一項使用試驗性藥物或器材的試驗。
27. 根據試驗主持人判斷，患有會影響受試者簽署受試者同意書、會對受試者配合參與試驗之能力產生不良影響、或影響試驗結果解讀的任何疾病、醫療症狀、器官系統功能異常或社交狀態，包括心理疾病或物質濫用。

在於評估 PF-07220060 加上 letrozole 相對於細胞週期蛋白依賴激? (CDK) 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) (試驗主持人選用：abemaciclib、palbociclib 或 ribociclib) 加上 letrozole，用於患有荷爾蒙受體 (HR) 陽性、第二型人類表皮生長因子受體 (HER2) 陰性之晚期或轉移性乳癌 (a/mBC)，且先前未接受過任何晚期 / 轉移性疾病全身性抗癌治療的參與者，是否可以改善臨床結果。

比較 PF-07220060 合併 letrozole (A 組) 與 CDK4/6i (試驗主持人選用：abemaciclib、palbociclib 或 ribociclib) 合併 letrozole (B 組) 在無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 方面的療效

參與者必須符合下列主要納入條件，才有資格參加本試驗：
●
篩選時年滿 18 歲 (或當地法規規定的最低同意年齡)。
●
停經前/更年期的女性和男性參與者必須在第一劑試驗治療之前接受 LHRH 促效劑治療 (如果尚未進行)，且整個試驗期間持續進行，請見 SoA。
●
乳癌的組織學確認有局部晚期或轉移性疾病的證據，且無法進行治癒目的之手術切除或放射療法。
●
資料顯示為雌激素受體 (ER) 及/或黃體素受體 (PR) 陽性腫瘤
●
資料顯示為 HER2 陰性腫瘤
●
先前未接受過任何局部晚期或轉移性疾病的全身性抗癌療法。
●
參與者必須有符合 RECIST v1.1 定義可測量的疾病或不可測量 (僅骨骼) 疾病。
●
參與者的 ECOG 體能狀態必須 ≤2。

有下列任一項特性/狀況的參與者將被排除在外：
●
處於器官轉移危急症狀中，短期內有立即危及生命之併發症的風險。
●
目前或先前有中樞神經系統轉移病史。
●
過去曾接受過 (新) 輔助內分泌治療 (ET)，並在最後一劑 ET 治療期間或之後 12 個月內復發。
●
過去曾接受過 (新) 輔助 CDK4/6i，並在最後一劑 CDK4/6i 治療期間或之後 12 個月內復發。
●
腎功能不全、肝功能不全或血液學異常。

對年滿 18 歲或以上罹患荷爾蒙受體陽性、HER2 陰性乳癌之停經後女性，比較 PF-07220060 加上 LETROZOLE 相較於LETROZOLE 單獨使用在前導性輔助治療的療效

分別評估 PF-07220060加上letrozole
和單獨使用 letrozole 治療2週後對腫
瘤中 Ki-67表現的影響。

1. 篩選時年滿 18 歲（或當地法規規定的最低同意年齡）且已自然停經或手術停經的女性參與者
2. 經組織學證實的 HR-陽性和 HER2- 陰性乳癌
3. Ki-67 分數必須 ≥10。
4. 必須具有單側、侵入性原發腫瘤 (T) T1c-T4c、淋巴結轉移 (N) N0-N2、遠處轉
移 (M) M0 乳癌 (BC)
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)體能狀態 (PS) 0 或 1。
6. 願意接受基期切片和治療期間切片。

1. 納入前 3 年內曾患有任何其他活動性惡性腫瘤，但不包括已接受適當治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或子宮頸原位癌。
2. 過去 6 個月內有下列任何一種狀況：
• 心肌梗塞
• 嚴重不穩定型心絞痛
• 冠狀動脈 / 周邊動脈繞道手術
• 出現症狀的鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第三級或第四級）
• 腦血管事件
• 暫時性腦缺血
• 出現症狀的肺栓塞或其他具臨床意義的血栓栓塞發作
3. 活動性發炎性胃腸道 (GI) 疾病、慢性腹瀉、已知患有控制不良的憩室病，或者先前曾接受胃切除術或胃束帶手術。
4. 對任何 PF-07220060，letrozole （或其他試驗藥物）的藥物成分有過敏或反應史，包括患有半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良等罕見遺傳問題的參與者。
5. 在不壓碎、溶解或咀嚼藥錠的情況下無法由口服用藥物。
6. 參與者患有已知活動性的細菌、真菌或病毒感染，包括（但不限於）B 型肝炎病毒(HBV) 、C 型肝炎病毒 (HCV) 和已知人類免疫缺陷病毒 (HIV) 或後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 相關疾病。
7. 在第一劑試驗介入治療前 2 週內進行了重大手術（由試驗主持人定義）或尚未從重大副作用中康復。
8. 任何可能增加試驗參與風險的醫學或精神狀況，包括最近（過去一年內）或當前有自殺意念/行為或實驗室檢測異常，或由試驗主持人判斷，使參與者不適合參與試驗。
9. 骨髓、腎臟和 / 或肝功能不足
10. 先前和 / 或目前禁用治療包括：
a. 全身性療法（例如化療、荷爾蒙療法）、放射治療、手術或任何用於治療 BC 的試驗性藥物。
b. 在採集診斷組織檢體前 2 週內使用荷爾蒙替代療法 (HRT) 或任何其他含雌激素的藥物（包括陰道雌激素）
c. 在預定開始第一劑試驗介入治療前 14 天內接種任何活疫苗。
d. 目前正在使用或預期需要任何禁用食品、補充劑或併用藥品，或者參與者不願意或
無法使用所需的併用藥品。
11.曾在本試驗使用第一劑試驗介入治療前 2 週（或依當地要求決定）或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）投予試驗藥品。於參與本研究期間任何時候參與其他試驗藥品的試驗。
12. 非自願遭監禁的參與者。
13. 直接參與試驗執行的試驗中心工作人員及其家屬、由試驗主持人監督管理的試驗中
心工作人員，以及直接參與試驗執行的試驗委託者和試驗委託者指定員工及其家屬。

主要
• 識別 disitamab vedotin 與 tucatinib 合併給藥時的最大耐受劑量 (MTD) 及/或最佳劑量。
• 探討 disitamab vedotin 單一療法治療方案，在以下情境中的安全性和耐受性：
o 低 HER2 第二線 (2L) 或第三線 (3L) 晚期 BC
o HER2+ 第三線或之後 (3L+) 晚期 BC
o 低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
• 探討 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的安全性和耐受性：
o 低 HER2 2L 或 3L 晚期 BC
o HER2+ 3L+ 晚期 BC
o 低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
次要
• 評估 disitamab vedotin 單一療法，在以下情境中的抗腫瘤活性：
o 低 HER2 2L 或 3L 晚期 BC
o HER2+ 3L+ 晚期 BC
o 低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
• 評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的抗腫瘤活性：
o 低 HER2 2L 或 3L 晚期 BC
o HER2+ 3L+ 晚期 BC
o 低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
• 評估 disitamab vedotin 單一療法的抗腫瘤活性
• 評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib 的抗腫瘤活性
• 探討 disitamab vedotin、完整抗體和未接合 monomethyl auristatin E (MMAE) 在單一療法及加上 tucatinib 的藥物動力學 (PK)
• 探討 disitamab vedotin 的免疫原性

• 劑量遞增期內劑量限制毒性 (DLT) 的發生率
• AE 的類型、發生率、嚴重度、嚴重性與相關性
• 實驗室檢測結果異常的類型、發生率與嚴重度，以及相較於基準點的顯著變化
• AE 導致治療中斷、劑量減少和停用治療的頻率
• 試驗主持人依據實體腫瘤治療反應評估標準版本 1.1 (RECIST v1.1) 評估的 ORR（確認的完全反應 [CR] 和確認的部分反應 [PR]）

納入條件
僅在受試者符合下列所有條件時，才有資格參加本試驗：
一般納入條件：
1. 同意時年齡 ≥18 歲，或已滿當地法定成人年齡
2. 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 可測量的疾病
3. 美國東岸癌症研究合作小組 (ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1。
對於劑量遞增期的受試者：
4. 經組織學或細胞學確診為胃或胃食道交界腺癌或乳癌局部晚期、無法手術切除或轉移階段
5. 依據最近期的當地評估，HER2 狀態為 IHC 1+ 或更高。
6. .必須在標準照護療法期間或之後發生疾病惡化，或無法耐受標準照護療法。
對於 A 組（HER2 弱陽性乳癌）的受試者：
7. 經組織學或細胞學確診為乳癌
8. 局部晚期、無法手術切除或轉移階段
9. 以最近期的當地評估判定屬於 HER2 弱陽性狀態（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）
10. 先前治療的要求：
a. 先前針對局部晚期 (LA)/轉移性乳癌 (mBC)，接受不超過 3 項全身性細胞毒性化療治療方案（包括 ADC）。
b. 已知帶有 BRCA 突變的受試者，若可取得且非醫療禁用就必須已接受過 PARP 抑制劑
c. 若在當地可作為標準照護療法使用，已在 T-DXd、sacituzumab govitecan、或其他第一型拓樸異構酶抑制劑療法期間或之後惡化，或無法耐受此類療法
d. 罹患荷爾蒙受體 (HR) 陽性腫瘤的受試者，身患疾病必須難由內分泌療法所控制。
• 接受 LA/mBC 的 ≥2 線內分泌療法期間惡化，「且」已在輔助治療或轉移性情境下接受過 CDK4/6 抑制劑，「或」
• 接受 LA/mBC 的 1 線內分泌療法期間惡化，「且」在確定性手術切除原發性腫瘤後的輔助內分泌療法期間復發，「且」已在輔助治療或轉移性情境下接受過 CDK4/6 抑制劑
e. 罹患 HR 陰性、HER2 弱陽性且 PD-L1 陽性（CPS 10 或更大）腫瘤的受試者，若在當地可作為標準照護療法使用，必須已接受過 pembrolizumab 合併化療。
對於 B 組（HER2+ 乳癌）的受試者：
11. 經組織學或細胞學確診的乳癌
12. 局部晚期、無法手術切除或轉移階段
13. 以最近期的當地評估判定屬於 HER2+ 狀態（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）
14. 全部受試者必須：
a. 若在當地可作為標準照護療法使用，先前已接受過 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane 類藥物。
b. 已在 T-DXd 或其他第一型拓樸異構酶抑制劑療法期間或之後惡化，或無法耐受此類療法
c. 先前針對局部晚期 (LA)/轉移性乳癌 (mBC)，接受不超過 3 項全身性細胞毒性化療治療方案
對於 C 組（HER2 弱陽性胃或胃食道交界腺癌）的受試者：
15. 經組織學或細胞學確診為胃或胃食道交界腺癌
16. 局部晚期、無法手術切除或轉移階段
17. HER2 弱陽性表現，定義為以最近期的當地評估判定屬於 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性
18. 願意且能夠提供封存或新取得的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 腫瘤組織塊
19. 全部受試者必須已接受過：
a. 先前針對局部晚期無法手術切除或轉移性疾病，接受過使用鉑類藥物、fluorouracil、或 taxane 類藥物的全身性療法
b. 對於局部晚期 (LA)/轉移性胃癌 (mGC)/胃食道交界腺癌 (GEJC)，最後一劑（術前）輔助細胞毒性化療後 6 個月內惡化，會視為 1 線全身性療法
20. 受試者先前不得接受過 HER2 導向治療。

一般排除條件
1. 已知對 disitamab vedotin 或 tucatinib 之藥物劑型中所含的任何賦形劑過敏
2. 先前接受過帶有 MMAE 毒性小分子之 ADC 療法
3. 先前接受過 tucatinib 治療
4. 活動性 CNS 和/或軟腦膜轉移。
5. 受試者在第一劑試驗治療前 4 週內，曾接受過全身性抗癌治療，包括研究性藥物。
6. 受試者在第一劑試驗介入之前 3 年內，曾有其他侵襲性惡性腫瘤病史，或有任何證據顯示先前診斷之惡性腫瘤殘留疾病。
7. 無法吞嚥口服錠劑或膠囊，或罹患任何重大胃腸道 (GI) 疾病，導致無法經口服充分吸收藥物。