臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

宣稱適應症

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要指標
將按隨機分配，即：依據 ITT 原則，來比較 lasofoxifene/abemaciclib 合併治療與 fulvestrant/abemaciclib 合併治療的無惡化存活期 (PFS)。將以 Kaplan-Meier 法估計各治療組的 PFS 中位數，並使用分層對數等級檢定進行比較。將使用分層 Cox 比例風險模型估計 lasofoxifene/abemaciclib 相較於 fulvestrant/abemaciclib 的危險比。

主要納入/排除條件
1. 年齡 ≥ 18 歲。
2. 停經前或停經後的女性或男性。停經後女性的定義為：
a. 60 歲，且過去一年內無陰道出血，或
b. ＜ 60 歲且有「早發性停經」或「早發性卵巢衰竭」，其表現為繼發性無月經至少 1 年，且濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇濃度落在依據試驗機構標準的停經後範圍內，或
c. 因接受雙側卵巢切除術而手術停經。
註：符合所有其他納入條件的停經前女性，必須在試驗期間持續接受卵巢抑制劑（例如 Lupron [柳菩林]）。儘管卵巢抑制對於預防懷孕非常有效，但也將諮詢受試者使用屏障避孕法或含銅子宮內避孕器 (IUD)。可依據試驗主持人的判斷使用睪丸抑制劑（例如：Lupron [柳菩林]）。
3. 在安全且可行時，應盡一切努力取得轉移性乳癌組織切片，由當地實驗室根據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會指引，使用玻片、石蠟塊或石蠟檢體進行評估，在組織學或細胞學上確認患有雌激素受體陽性 (ER+)／人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2?) 疾病。若進行切片，可能會在某個時間點進行基因體檢測，以評估雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變，以及與循環腫瘤去氧核糖核酸 (ctDNA) 結果間的相關性。如果從臨床角度來看無法進行切片或不適合進行切片，則必須依據從受試者最近一次切片所取得之組織而得知的雌激素受體 (ER) 和人類表皮生長因子受體 2 (HER2) 的 狀態，確認受試者為雌激素受體陽性和人類表皮生長因子受體 2 陰性。
4. 患有局部晚期和／或轉移性乳癌，且在芳香環酶抑制劑 (AI) 合併 palbociclib 或 ribociclib 作為其轉移性疾病的第一次荷爾蒙治療時，有惡化的放射學或臨床證據。開始試驗治療前，受試者應已停止任何週期素依賴性激酶抑制劑 (CDKi) 至少 14 天。受試者可能曾在輔助性治療中接受過荷爾蒙治療，且其轉移性疾病接受過最多 2 線的荷爾蒙治療。不允許先前接受過輔助性 CDK4/6 抑制劑。
5. 接受芳香環酶抑制劑／週期素依賴性激酶抑制劑合併療法治療晚期乳癌時，無惡化證據至少 6 個月。
6. 自血液或乳癌組織取出的無細胞循環腫瘤去氧核糖核酸，經評估顯示雌激素受體 1 基因 (ESR1) 配體結合域中存在至少 1 個或多個雌激素受體 1 基因 (ESR1) 點突變。範例可能包括但不限於 Y537S、Y537C、D538G、E380Q、S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q 和 Y537N點突變，或其他在密碼子 310 與 547 之間、已知可誘導對雌激素受體 1 基因 (ESR1) 結合域之蛋白質變化的雌激素受體 1 基因 (ESR1) 錯義突變。循環腫瘤去氧核糖核酸檢體採集或組織必須在隨機分配前 90 天內取得，以判定資格和基準期。
註：若能在隨機分配前 90 天內取得，可使用全球經當地、州政府或國家級的主管機關核准用於確認 雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變的基因體檢測（包括經驗證可確認受試者帶有雌激素受體 1 基因 (ESR1) 突變的美國病理協會 [CAP]／美國臨床實驗室改進法案修正案 [CLIA]、雌激素受體 1 基因 (ESR1) 伴隨式診斷性檢測），以確認受試者的參與資格；然而，在隨機分配後 30 天內也需採集雌激素受體 1 基因 (ESR1) 循環腫瘤去氧核糖核酸血液檢體，用以在試驗委託者選定的檢測 (Guardant Health 360 CDx) 中進行分析。
7. 具有可測量（依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 版本 1.1 [Eisenhauer 等人，2009 年]）或不可測量病灶的局部晚期或轉移性乳癌。
8. 受試者在進入試驗前，可因為轉移性疾病而接受過 1 種細胞毒殺化療療程，但化療急性毒性必須已經復原，不包括掉髮、第 2 級周邊神經病變。在最後一劑化療和進入試驗之間，需要至少 14 天的清除期。（抗體藥物複合體 [ADC] 及和多聚 ADP 核醣聚合酶 [PARP] 抑制劑被認定為全身性化療）。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1。
10. 符合下列條件，顯示具有足夠的器官功能
a. 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) 1,000 cells/mm3（≥ 1 g/L）
b. 血小板計數 100,000 cells/mm3（≥ 100 g/L）
c. 血紅素 8.0 g/dl（80 g/L）
d. 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 濃度 ≤ 3 倍正常值上限 (ULN)，或者若有肝臟轉移時，則為 ≤ 5 倍正常值上限
e. 總血清膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限（已知患有吉伯特氏症候群的受試者為 ≤ 3 倍正常值上限）
f. 鹼性磷酸酶濃度 ≤ 3 倍正常值上限
g. 以 Cockcroft-Gault 公式或試驗中心使用之標準方法計算的肌酸酐清除率為 40 c.c./分鐘或更高。
11. 能夠吞服藥錠。
12. 腦部轉移的受試者僅在符合下列 4 項參數時，才允許納入：
a. 無症狀，
b. 曾接受確定性治療（例如放射療法、手術），
c. 開始試驗治療前最多 4 週不需使用類固醇，且
d. 磁振造影 (MRI) 的記錄顯示，中樞神經系統疾病在登記之前已穩定 ＞3 個月。
13. 在進行任何篩選程序之前，能夠理解並自願簽署書面受試者同意書。1. 涉及肺部的癌性淋巴管炎。
2. 先前接受治療時有第 3 級或第 4 級間質性肺病 (ILD) 的病史。
3. 由試驗主持人評估為需要細胞毒殺化療的器官轉移危急症狀。
4. 先前曾在接受 abemaciclib、fulvestrant 或其他選擇性雌激素受體降解劑 (SERD) 療法時發生疾病惡化。
5. 已知對 fulvestrant 或任何賦形劑過敏的受試者。
6. 第 0 次回診（第 1 天）前 30 天內曾接受放射療法，但若為了止痛目的或為具有骨折風險的溶骨病灶而接受局部放射療法，可在第 0 次回診（第 1 天）前 7 天內完成。受試者必須在第 0 次回診（第 1 天）前從放射療法毒性中恢復。
7. 已知帶有 RB1 基因突變或缺失，而由試驗主持人判定為對週期素依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 產生抗藥性。（RB1 基因突變的篩檢並非進入試驗的必要條件。）
8. 有長 QTc（針對心率校正之 Q-T 間隔）症候群或針對心率校正之 QT 間期 ＞ 480 毫秒的病史。
9. 有肺栓塞 (PE)、深層靜脈栓塞 (DVT) 的病史，或已知有任何易形成血栓的體質。
10. 若受試者有會增加靜脈血栓栓塞 (VTE) 風險（例如嚴重鬱血性心臟衰竭 [CHF] 或長期無法活動）的情況，不建議使用 lasofoxifene。
11. 併用細胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 強效抑制劑，例如 clarithromycin、telithromycin、nefazodone、itraconazole、ketoconazole、atazanavir、darunavir、indinavir、lopinavir、nelfinavir、ritonavir、saquinavir 或 tipranavir。
12. 正在使用細胞色素 P450 3A4 強效和中效誘導劑，例如 amprenavir、barbiturates、carbamazepine、 clotrimazole、dexamethasone、efavirenz、ethosuximide、griseofulvin、modafinil、nevirapine、oxcarbazepine、phenobarbital、phenytoin、慢性 prednisone 治療、primidone、rifabutin、rifampin、rifapentine、ritonavir 或 topiramate。
13. 任何可能影響試驗或受試者安全性的重大合併症，包括顯著吸收不良的受試者。由於曾通報共同使用週期素依賴性激酶抑制劑 (CDKi) 時發生間質性肺病 (ILD)，有間質性肺病病史的受試者和休息時嚴重呼吸困難或需要氧氣治療的受試者不應進入試驗。
14. 活動性全身性細菌或真菌感染（在開始試驗治療時，需要靜脈輸注 [IV] 抗生素或抗真菌藥物）。
15. 已知患有人類免疫缺乏病毒 (HIV)、B 型肝炎病毒 (HBV) 或 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染。過去患有 B 型肝炎病毒感染或 B 型肝炎病毒感染已緩解（定義為 B 型肝炎表面抗原 [HbsAg] 檢測結果為陰性，B 型肝炎核心抗體 [HbcAb] 檢測結果為陽性，且伴隨 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 (DNA) 檢測結果為陰性）的患者，可符合資格。若患者的 C 型肝炎病毒抗體檢測結果為陽性，只有在 C 型肝炎病毒核糖核酸 (RNA) 的聚合酶連鎖反應 (PCR) 檢測結果為陰性時，才可符合資格。
16. 過去 5 年內曾有惡性腫瘤病史（乳癌除外），但不包括以手術治癒的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。有關經認定為復發風險低之其他癌症的病史，必須與醫療監督人員討論。
17. 血清驗孕結果呈陽性（僅限停經前）。
18. 有性生活且不願意按試驗計畫書第 7.2 節所述使用避孕方法的停經前女性和男性。
19. 有未遵從醫療療程的記錄。
20. 不願意或無法遵守試驗計畫書。
21. 在過去 30 天內曾參與任何涉及試驗性藥物或器材的臨床研究試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
證實inavolisib 併用Phesgo 之 PFS 優於安慰劑併用Phesgo

主要納入/排除條件
1. 已簽署受試者同意書
2. 簽署受試者同意書時年齡? 18歲
3. 若為女性，則其個人必須至少符合下列一項定義：
停經後，至少符合下列一項標準：
– 年齡? 60歲
– 年齡＜ 60歲且已12個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，由當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿或血清雌二醇(E2)濃度處於停經後範圍
– 有切除雙側卵巢之紀錄(在第1週期第1天首次治療前? 14天，同時已恢復至基期狀態)
4. 停經前或更年期的定義為女性不符合停經後條件。由試驗主持人判斷能夠遵從本項試驗之試驗計畫書
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
6. 經組織學或細胞學證實並記錄患有無法進行根治性切除的轉移性或局部晚期疾病之乳腺癌。
7. 同意提供原發性腫瘤或轉移部位的留存腫瘤組織檢體，以進行生物標記的資格評估。最近採集而得的檢體較佳，並盡可能採集復發性或轉移性疾病部位的腫瘤組織。只有在參與者無符合試驗資格要求之組織檢體時，才能於生物標記篩選期間進行切片。
8. 根據中央檢測記錄腫瘤組織為HER2陽性的有效結果，確認HER2生物標記的資格。不接受以當地檢測結果判定為HER2生物標記的資格。
HER2陽性狀態將依據原發性或轉移性病灶判定，定義為免疫組織化學分析法(IHC)達到3+或原位雜合反應(ISH)測得HER2擴增陽性，且HER2基因拷貝數對17號染色體拷貝訊號數的比值? 2。只要至少一種HER2檢測(IHC或ISH)得到陽性結果，參與者即可符合資格。
用於判定HER2陽性的中央檢測為Dako HercepTestTM IHC，和/或經臨床驗證適用於乳癌的HER2 IQFISH pharmDxTM IVD測定法。
9. 根據中央檢測記錄腫瘤組織為PIK3CA突變腫瘤狀態的有效結果，確認PIK3CA突變生物標記的資格。不接受以當地檢測結果判定為PIK3CA突變生物標記的資格。
中央實驗室鑑定PIK3CA突變合格的檢測方法為研究性Roche cobas PIK3CA突變聚合?連鎖反應(PCR)測定法，其經分析驗證後可由福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤組織分離出的去氧核醣核酸(DNA)鑑別出其腫瘤帶有這些突變的乳癌參與者 。
利用PCR測定法判定為符合資格的PIK3CA突變列出如下：
– H1047L/R/Y – E545A/D/G/K
– Q546E/K/L/R – E542K
– C420R – R88Q
– N345K – M1043I
– G1049R
10. 依據美國臨床腫瘤學會(ASCO)/美國病理學會(CAP)準則(Allison等人，2020年)，當地對最近(優先使用)或留存腫瘤組織檢體進行的評估證實患有HR陽性(ER+及/或PR+)或HR陰性乳癌。HR陽性腫瘤為ER陽性及/或黃體素受體陽性，定義為針對個別受體有? 1%的腫瘤細胞呈染色陽性。
11. 自完成輔助性或前導性全身性非荷爾蒙治療到疾病復發的無疾病間隔期? 6個月
12. 根據RECIST第1.1版，評估至少有一個可測量的病灶和/或不可測量的疾病
在試驗納入前接受誘導治療的參與者：基期腫瘤評估必須符合此項條件。
13. 若參與者具有中樞神經系統(CNS)轉移但符合下列所有條件，則可參加試驗：
– CNS以外的可測量疾病
– 隨機分配時不必接受局部治療(例如手術、放射線治療)或皮質類固醇
– 未在誘導治療期間或放射線治療(如適用)完成後4週出現CNS惡化
– 預定在放射線治療(若有施用)完成後4週進行隨機分配
– CNS疾病並未出現症狀或使用抗癲癇藥物進行控制
– 未有顱內出血或脊髓出血病史
14. 以心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)所測量的LVEF至少為50%
15. 開始進行試驗治療前具有足夠的血液與器官功能，定義如下：
– 未補充顆粒性白血球聚落刺激因子時，絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1500 cells/μL，但有一項例外：
患有良性家族性嗜中性白血球缺乏症的參與者：ANC ? 1.3 x 109/L (1300 cells/μL)
– 血紅素? 9 g/dL
– 血小板計數? 100,000/µL
– 空腹血糖＜ 126 mg/dL [＜ 7.0 mmol/L]以及HbA1C ＜ 6.4% [＜ 46mmol/mol]
基期空腹血糖? 100 mg/dL [? 5.5 mmol/L] (亦即糖尿病前期閾值)的參與者，建議依照美國糖尿病學會的指導方針改變生活型態；亦即給予膳食建議(例如少量多餐、低含量的碳水化合物、高纖、一天當中平衡攝取碳水化合物、以三餐減量搭配兩份小點心取代一份大餐)和運動。強烈建議諮詢內分泌科醫師或糖尿病醫師。
– 總膽紅素? 1.5倍正常值上限(ULN) (若為Gilbert氏症的病患，則為＜ 3倍ULN)
– 血清白蛋白? 2.5 g/dL或25 g/L
– 天冬胺酸轉胺?(AST)與丙胺酸轉胺?(ALT) ? 2.5倍ULN，以下情況除外：
– 記錄顯示患有肝轉移的參與者可為AST和/或ALT ? 5.0倍ULN
– ALP? 2.5倍ULN，以下情況除外：
記錄顯示患有肝或骨轉移的參與者可為ALP ? 5.0倍ULN
– 根據Cockcroft-Gault腎絲球濾過率估計值計算肌酸酐清除率? 50 mL/min
– 國際標準凝血時間比(INR) ＜ 1.5倍ULN且活化部分凝血?原時間(aPTT) ＜ 1.5倍ULN
需要以warfarin或類似藥物(例如維生素K拮抗劑)進行抗凝血療法之參與者，穩定INR需介於2到3之間。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
對於接受肝素之參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5倍到2.5 倍ULN之間。
16. 根據試驗主持人之判斷，有能力且願意遵守所有試驗相關程序，包括完成病患通報結果
17. 篩選時，B型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測呈陰性，以及總B型肝炎核心抗體(HBcAb)檢測呈陰性
18. 篩選時，總B型肝炎核心抗體(HBcAb)的檢測結果呈陰性或總HBcAb檢測結果呈陽性，而隨後之B型肝炎病毒(HBV) DNA檢測結果呈陰性(根據當地實驗室的定義)
將為HBsAg檢測結果為陰性和HBcAb檢測結果為陽性的個人進行HBV DNA檢測。
19. 篩選時C型肝炎病毒(HCV)抗體檢測結果呈陰性，或篩選時HCV抗體檢測結果呈陽性，而隨後HCV RNA檢測結果呈陰性
HCV抗體檢測結果為陽性的個人必須進行HCV RNA檢測
20. 針對具生育能力的女性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性參與者必須在治療期間和最後一劑Phesgo後7個月內，以及最後一劑inavolisib後至少60天內持續禁慾或使用年失敗率＜1%的非荷爾蒙避孕方法。
若女性參與者已有月經來潮且未達停經狀態(連續? 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而視為永久不孕，即認定為具有生育能力。根據此一定義，進行輸卵管結紮的女性參與者視為具有生育能力的女性。具有生育能力的女性定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
21. 男性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不得捐贈精子，定義如下：
對於女性伴侶具生育能力的男性，在治療期間、接受最後一劑Phesgo之後7個月內以及接受最後一劑inavolisib之後至少120天內，必須持續禁慾或使用保險套。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
對於女性伴侶懷孕的男性參與者，在治療期間、接受最後一劑inavolisib之後至少98天內以及接受最後一劑Phesgo之後7個月內，必須持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎或胎兒暴露在要藥物中。男性參與者在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。
22. 針對在中國試驗中心於中國招募延伸期納入的參與者：必須現居中國大陸、香港或台灣且為華裔。先前在局部晚期或轉移時曾接受任何PI3K、AKT或mTOR抑制劑治療、或以抑制PI3K-AKT-mTOR路徑為作用機制的藥物。
2. 在開始誘導治療之前，先前曾接受任何針對局部晚期或轉移性HER2陽性乳癌的全身性非荷爾蒙抗癌治療
3. 接受任何HER2標靶治療後6個月內發生疾病惡化
4. 進入試驗時罹患第2型糖尿病而需要全身性治療；或有任何第1型糖尿病病史
5. 無法或不願意吞嚥藥丸
6. 曾有吸收不良症候群或其他病況而可能干擾腸道吸收
7. 具有活性發炎性腸病或病史(例如：克隆氏症或潰瘍性大腸炎)或慢性腹瀉
目前正接受免疫抑制劑治療(例如：sulfasalazines)的參與者視為罹患活動性疾病，因而不符資格
8. 有臨床上顯著的活動性肝臟疾病，包括嚴重肝功能不全(Child-Pugh分級B或C)、活動性病毒或其他肝炎(例如B型肝炎或C型肝炎)、自體免疫性肝病、硬化性膽管炎、目前有酒精濫用或肝硬化
9. 有臨床顯著意義之活性心血管功能不良或病史，包括下列情況：
– 目前患有未受控制的高血壓(收縮壓＞ 180mmHg以及/或舒張壓＞ 100 mmHg)或不穩定型心絞痛
– 第一劑試驗治療前6個月內有中風或短暫性腦缺血病史
– 第一劑試驗治療前6個月內有心絞痛或心肌梗塞病史
– 紐約心臟協會第III或第IV類心臟疾病、或充血性心臟衰竭而需要服藥治療
– 未經適當藥物控制的嚴重心律不整
– 先天性QT延長症候群、或兩次相隔至少＞30分鐘的心電圖(ECG)顯示QT間隔經Fridericia公式校正後 ＞ 470 ms (女性)和 ＞ 450 ms (男性)、或家族病史中有無法解釋之猝死或QT延長症候群
– 接受trastuzumab治療期間或先前接受trastuzumab治療之後，經心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)確定有左心室射出分率(LVEF)降至40%以下的病史
10. 需要每天給予氧氣補充
11. 症狀性活動性肺病，包括肺炎或間質性肺病
12. 有軟腦膜疾病或癌性腦膜炎病史
13. 未受控制的胸腔積液、心包積液或需反覆進行引流程序的腹水(每2週一次或更加頻繁)
若有胸腔或腹腔導管留置的參與者，只要在手術後充分復原、血液動力學狀態穩定、症狀獲得改善，則可接受
14. 發生任何眼部或眼內疾病(例如：白內障或糖尿病視網膜病變)，根據試驗主持人之意見在試驗期間需施行醫療介入或手術介入，以避免或治療疾病可能造成的失明
15. 任一眼罹患活性發炎性(例如：葡萄膜炎或玻璃體炎)疾病或感染性(例如：結膜炎、角膜炎、鞏膜炎或眼內炎)疾病，或任一眼有原發性或自體免疫相關的葡萄膜炎病史
16. 患有嚴重感染且第1週期第1天前的7天內需要靜脈注射抗生素
17. 已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的參與者，其具有：
– CD4 + T細胞(CD4 +)計數＜ 350 cells/μL和/或
– 過去12個月內有AIDS界定的伺機性感染病史
18. 目前為重度、未受控制的全身性疾病(例如：臨床上明顯的心血管、肺、代謝或傳染病)或任何其他疾病、活性或未受控制的肺部功能不良、代謝功能障礙、身體檢查發現，或臨床實驗室檢驗發現，導致合理懷疑有疾病或病症，因此禁止使用試驗藥物、可能影響結果判讀、或導致參與者出現治療造成之併發症的高風險
19. 接受慢性皮質類固醇治療劑量? 10 mg/day的prednisone，或同等劑量的其他抗發炎皮質類固醇或用於慢性疾病的免疫抑制劑
可在成功將皮質類固醇劑量調降至＜ 10 mg/day prednisone同等劑量後給予inavolisib。
20. 篩選前5年內患有惡性腫瘤病史，不包括本試驗所研究之癌症，以及轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率＞ 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌。若有需要，可諮詢醫療監測員。

21. 過去曾暴露於下列累積劑量之anthracycline類藥物史
– Doxorubicin ＞ 360 mg/m2
– 微脂體doxorubicin ＞ 500 mg/m2
– Epirubicin ＞ 720 mg/m2
– Mitoxantrone ＞ 120 mg/m2
– Idarubicin ＞ 90 mg/m2
註：若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量則不得超出相當於360 mg/m2的doxorubicin。
22. 在試驗治療開始前3週內接受作為抗癌療法的化療、免疫療法或生物療法
23. 隨機分配前28天內曾接受試驗性療法治療
24. 先前有＞ 25%的骨髓接受放射線治療、或移植造血幹細胞或骨髓移植
25. 對inavolisib、安慰劑或Phesgo製劑成分或賦形劑過敏或有過敏反應
26. 先前有與trastuzumab或pertuzumab有關的顯著毒性病史，而需要停止治療
27. 對於先前抗癌治療產生的未緩解毒性，依照試驗主持人判斷，可視為參與者的安全性風險
28. 開始試驗治療前28天內曾接受重大手術或發生重大創傷，或者預期在試驗治療期間需要接受重大手術
若在試驗期間需要進行手術，應允許參與者在後續Phesgo治療之前達到恢復狀態至少14天。放置植入式中央靜脈接入裝置(例如Port-a-Cath®)則不視為重大手術。
29. 接受第一劑試驗治療前＜ 7天曾接受小型手術。
參與者必須在手術後充分復原，包含傷口適當癒合。
30. 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗期間或最後一劑Phesgo後7個月內懷孕
具有生育能力的女性參與者在開始使用試驗治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。
31. 同時參與任何其他治療性臨床試驗

試驗階段分級
其他

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
‧ 導致永久中止試驗治療的不良事件 (AE)
‧ 嚴重不良事件 (SAE)

主要納入/排除條件
參與者須符合以下關鍵納入條件，才有資格納入本試驗：
1. 任何在 Pfizer 委託之 palbociclib 主要試驗中接受試驗治療、並由試驗主持人判定為獲得臨床效益的參與者。
2. 參與者必須同意遵從生育條件。
3. 願意且能配合所有排定回診、治療計畫及其他試驗流程的參與者。
4. 能夠提供經簽署的受試者同意書 (ICD)，其中包括配合受試者同意書和本試驗計畫書中列出的要求和限制。將排除具下列任何特徵／條件的參與者：
1. 試驗主持人或試驗委託者認為會妨礙參與者納入試驗的任何醫療因素。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS 是指從隨機分配日期起，到由盲性獨立中央審查 (BICR) 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 評估的首次客觀疾病惡化 (PD) 日期，或任何原因死亡的時間（以先發生者為準）

主要納入/排除條件
納入條件
病人必須符合下列所有納入條件，才可符合參加本試驗的資格（不提供或不允許病人免除資格
條件）：
1. 生理男性或女性，18 歲或以上，能夠理解並給予書面知情同意。
2. 必須有足夠的腫瘤組織檢體，最好是來自局部復發或轉移部位，使用福馬林固定、石蠟
包埋或者是新切片的未染色玻片，用於評估 HER2 狀態和其他生物標記。
3. 使用最近從局部復發或轉移部位取得的腫瘤切片證實 HR+ 轉移性乳癌 (metastatic breast
cancer, mBC) 的記錄證據，並使用最近非骨格病灶的切片進行當地評估，符合美國臨床
腫瘤學學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO)/美國病理學會 (College of
American Pathologists, CAP) 標準定義為 HR+（如果檢查的細胞中至少有 1% 具有雌激素
或黃體素受體，則腫瘤被視為 HR+）。
4. 根據 ASCO-CAP 指引，有 HER2? 狀態的記錄證據。HER2? 狀態包括 HER2 IHC0 或
HER2-低（IHC 1+、IHC 2+/螢光原位雜交 [in situ hybridization, ISH]?），應在資格審查時
依據當地檢測進行記錄。如果 IHC 在當地不可用，可與試驗委託者討論並要求進行中
央檢測。
5. 根據 RECIST v1.1 標準，在最近的療法期間或之後記錄有疾病惡化 (progressive disease,
Pd)（根據電腦斷層掃描 [computed tomography, CT] 或核磁共振造影）。
6. 符合在局部晚期或轉移性疾病情況下進行首次化療的資格。
a. 病人必須先前於（術前）輔助化療接受過?環類藥物，或由主治醫師評估認為不
符合使用?環類藥物的資格。
7. 符合使用 capecitabine、nab-paclitaxel 或 paclitaxel 的資格。
a) 於（術前）輔助化療接受 taxane 的病人，若從根治性目的治療完成（例如：主要
乳癌手術的日期，或上次施行[術前]輔助化療的日期，取較晚發生者），到首次
記錄局部或遠端疾病復發之間經過至少 12 個月，則可接受同類型的化療(taxane)。
b) 若依當地指引要求， 血液尿嘧啶濃度 ? 150 ng/mL 的任何病人都不接受
capecitabine 做為醫師所選治療 (treatment of physician’s choice, TPC)。若依當地指
引要求，患有已知二氫嘧啶去氫?缺乏症（透過基因分型）的病人也都不接受
capecitabine 且不需要在篩選時進行血液尿嘧啶濃度評估。
8. 病人必須具有以下一項：
a) 在轉移性疾病情況下，先前接受至少 2 線或更多線內分泌治療 (Endocrine
Therapy, ET) 時疾病惡化，無論是否搭配標靶治療。
在開始接受輔助性內分泌治療的最初 24 個月時疾病復發將視為一線療法；這些
病人在轉移性疾病情況下只需要接受 1 線內分泌治療。
b) 在轉移性疾病情況下開始第一線內分泌治療後搭配或不搭配週期素依賴性激?
(cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 抑制劑的 6 個月內疾病惡化。
c) 在開始接受輔助性 ET 搭配 CDK 4/6 抑制劑的最初 24 個月內疾病復發且如果病
人在轉移性疾病情況下不再符合額外 ET 的資格。
9. 病人可能已經接受先前標靶治療，包括但不限於磷酸肌醇 3-激? (PI3K) 抑制劑（針對
PIK3CA 突變病人）或哺乳動物雷帕黴素標靶蛋白 (mTOR) 抑制劑。然而，無論是否搭
配標靶治療，病人都不能再接受額外的內分泌治療。
10. 病人必須在隨機分配前至少 14 天完成任何抗癌治療。在隨機分配之前，先前治療中出
現的任何毒性必須已經解決或視為臨床上穩定。
11. 感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病人必須接受抗反轉錄病毒療法 (Antiretroviral Therapy,
ART)，且 HIV 感染／疾病如下定義獲得良好控制：
a) 篩選時，接受 ART 的病人 CD4+ T 細胞計數必須至少 350 cells/mm3。
b) 接受 ART 的病人必須已達到且維持病毒抑制 (Virologic Supression)，定義為於篩
選時以當地可用測定確認 HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定量極
限（低於偵測極限），並在篩選前持續至少 12 週。
c) 接受 ART 的病人必須搭配穩定療程（無藥物變更或劑量調整），並在進入隨機分
配前持續至少 4 週。
d) 合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療。
12. 符合以下器官功能要求：
器官功能 狀態 參數
足夠的血液學計數 篩選實驗室檢驗前 14 天內
不允許輸血或使用生長因
子支持
‧血紅素 ? 9 g/dL
‧ANC ? 1500/mm3
‧血小板 ? 100,000/μL
充足肝功能 ‧膽紅素 ? 1.5 IULN 或 ? 3
IULN（針對經證明患有吉伯特氏
[Gilbert] 症候群的病人）
‧AST 和 ALT ? 2.5 IULN 或 ? 5
IULN（若有已知肝轉移）
‧ 血清白蛋白 ＞ 3 g/dL
肌酸酐清除率 至少 30 mL/min，依據 Cockcroft-
Gault (Cockcroft 1976) 公式進行評
估
凝血功能 INR/PT 和 PTT 或 aPTT ? 1.5
IULN，目前正接受治療性抗凝血
療法的病人除外
aPTT = 活化部分凝血活?時間；ANC = 絕對嗜中性白血球計數；ALT = 丙胺酸轉胺?；AST = 天門冬胺
酸轉胺?；INR = 國際標準凝血時間比；IULN = 試驗機構正常值上限；PT = 凝血?原時間；PTT = 部分
凝血活?時間
13. 具生育能力且有異性性行為的男女性病人，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
14. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態
為 0 或 1。
15. 預期壽命至少有 3 個月。
16. 願意且能夠遵守本試驗計畫書中的要求與限制事項。
17. 病人必須具有根據 RECIST v1.1 標準可測量的疾病。排除條件
在篩選/基準期時符合下列任一排除條件的病人，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許病人免除資格條件）：
1. 完成（術前）輔助化療後 6 個月內疾病惡化。
2. 在先前病理學檢查中 HER2+（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）（根據 ASCO-CAP 指引）。
3. 在試驗納入時，在符合根治性目的 (curative intent) 治療資格病人中的局部晚期轉移性乳
癌（第 IIIc 期）。
4. 目前納入在另一項臨床試驗中，或在隨機分配前 5 個半衰期內或 28 天內使用任何試驗
器材或藥物（以較長時間者為準）。
5. 在第一劑試驗藥物施用前 2 週?接受確定性放射治療。（註：允許採用緩和性放射療法
治療轉移性疾病續發的骨骼疼痛。）
6. 先前接受過任何含有以第 I 型拓撲異構? (topoisomerase I) 為標靶之化療藥物的治療（包
括抗體藥物複合體 [antibody-drug conjugate, ADC]）。
7. 先前接受過任何 Trop-2 標靶的 ADC 治療。
8. 除了試驗藥物外，還需要持續接受全身抗癌治療。
9. 需要使用任何禁止的藥物持續進行治療。
10. 由於先前服用的藥物，尚未從不良事件中恢復（即 ? 第 2 級），但任何等級的掉髮或第
1 級神經病變除外。備註：病人若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性
和／或併發症必須已充分復原。
11. 已知患有活動性、有症狀的中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移和／或需要
治療的癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治療的病人，如 CNS 疾病在納入前至少 4
週維持穩定且所有神經學症狀皆已恢復至基準期值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證
據，且正在服用不超過 10 mg/天的 prednisone 或等效藥物，則可參加。所有患癌性腦膜
炎的病人，不論臨床穩定與否皆予排除。
12. 患有第二個活動性惡性腫瘤。
註：病人的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，或
病人的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完全
切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
13. 有重大心血管疾病史，定義如下：
a) 納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b) 具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度
房室傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c) 紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
14. 具有臨床意義的心電圖 (ECG) 異常，包括以下任何一項：
a) 篩選時 ECG 證實基準期 QT/校正後的 QT (QTc) 間期明顯延長（例如重複出現
QTc 間期 ＞ 500 ms）。
b) 病史中有多型性心室性心律不整（例如：心臟衰竭、低血鉀、QT 節段延長症侯
群的家族病史）的危險因子或有多型性心室性心律不整的病史。
15. 患有需要使用抗生素的嚴重細菌、真菌或病毒感染。
16. 患有活動性 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 [HbsAg] 檢
測陽性）或 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)：
a) 對於有 HBV 感染病史的病人，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現
陽性，將進行 B 型肝炎去氧核醣核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則
病人可符合資格。
b) HCV 抗體檢測呈陽性且偵測不到病毒量的病人也許可符合資格。
17. 病人為 HIV-1 或 -2 陽性以及有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
18. 試驗期間的已排定手術，不包括不會延遲試驗藥物的小手術（例如，人工血管置入、拔
牙、任何需要 ＜ 1 小時全身麻醉的手術。可接受在局部或靜脈 (intravenous, IV) 輸注/監
測鎮靜下進行持續 ＜ 2 小時的手術）。
19. 患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入前的 6 個月內有腸
阻塞病史。
20. 生理女性的病人血清驗孕為陽性或正在哺乳。
21. 試驗主持人或試驗委託者認為可能會干擾試驗判讀或無法完成試驗程序和追蹤檢查的其
他同時發生的醫學或精神病況。
22. 已知對試驗藥物、其代謝物或配方中的賦形劑過敏。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
將在雌激素受體 1 突變子族群（ESR1m 子族群）中評估下列療效目標，該子族群定義為在意向治療 (ITT) 族群中腫瘤帶有可測得 ESR1 突變的患者，評估方法為測量循環腫瘤 DNA (ctDNA) 並在基準期時進行前瞻性分類，而 ITT 族群定義為所有隨機分配患者。
共同主要療效目標
本試驗的共同主要療效目標為，依據下列項目，評估 giredestrant 加上 everolimus 相較於 exemestane 加上 everolimus 用於 ESR1m 子族群和 ITT 族群中的療效：
‧ 無惡化存活期 (PFS)，定義為自隨機分配起，直到首度發生疾病惡化或因任何原因死亡（以先發生者為準，由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 [RECIST v1.1] 判定）為止所經過的時間

主要納入/排除條件
患者必須符合下述條件才能進入本試驗：
‧ 簽署受試者同意書
‧ 簽署受試者同意書時必須 ≥ 18 歲
‧ 局部晚期無法切除或轉移性乳腺癌，不適合接受治癒性治療
‧ 依據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會 (ASCO/CAP) 或歐洲腫瘤醫學會 (ESMO) 的準則，證實具有 ER + 腫瘤，該腫瘤是由當地評估且定義為最近一次腫瘤切片（或留存腫瘤檢體）中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞染色呈陽性
患者必須經認定適合接受內分泌療法。
‧ 由當地評估證實具有 HER2 陰性腫瘤，且定義為符合 ASCO/CAP 準則中的條件 (Wolff et al. 2018)
‧ 在試驗治療隨機分配前可提供血液檢體，以由中央檢測確認 循環腫瘤 DNA (ctDNA) 雌激素受體 1 (ESR1) 突變狀態
‧ 在以下任一種情況下，於先前曾接受 內分泌療法 (ET) 併用 細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i)：
轉移性情況：
– 在局部晚期或轉移性疾病的情況下，於開始接受 ET 加上 CDK4/6i 後疾病惡化 ≥ 6 個月。若 ET 加上 CDK4/6i 並非最近一次的療法，則患者也必須在接受最近一次的 ET 治療 ≥ 4 個月後疾病惡化
輔助性情況：
– 在接受輔助性 ET 併用 CDK4/6i 治療期間或之後 12 個月內復發。患者必須曾接受至少 12 個月的輔助性 ET，其中有 6 個月併用 CDK4/6i
‧ 依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (RECIST v1.1) 定義的可測量疾病，或可評估的骨骼轉移
若患者有可評估的骨骼疾病，但沒有骨骼外的可測量疾病，則必須至少有一處主要溶解性骨骼病灶，且該病灶經電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 確認並可進行追蹤。
只有當明確記錄治療部位於治療完成後發生疾病惡化時，才會將先前曾接受放射線治療或接受其他局部區域性治療的腫瘤病灶視為可測量。
‧ 美國東岸癌症臨床研究合作組織體能狀態為 0-1
‧ 預期壽命 ＞ 6 個月
‧ 具有充足的器官功能，定義如下：
– 絕對嗜中性白血球計數 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L (1500/μL)，或者針對有良性家族性嗜中性白血球缺乏症病史的患者，則 ≥ 1.3 × 109/L (1300/μL)
– 血小板計數 ≥ 100 ×109/L (100,000/μL)
– 天門冬胺酸轉胺酶 (AST) 和血清丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 3 × 正常值上限 (ULN)
針對資料顯示有肝臟轉移的患者：AST 和 ALT ≤ 5× ULN
– 血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)
– 血清膽紅素 ≤ 1.5 × ULN，但以下情況除外：
已知患有吉伯特氏症候群的患者：≤ 3× ULN
– 依據機構準則計算的肌酸酐清除率估計值 ≥30 mL/min
‧ 國際標準化比値 (INR)（或凝血酶原時間 [PT]）＜ 1.5 × ULN 以及 PTT（或部份凝血活酵素時間 [aPTT]）＜ 1.5 × ULN（但接受抗凝血療法的患者除外）
針對接受 warfarin 的患者，INR 必須穩定介於 2 至 3 之間。
針對接受肝素的患者，PTT（或 aPTT）必須介於 1.5 至 2.5 × ULN 之間（或開始肝素治療前的患者數值）。
如果因人工心臟瓣膜需要抗凝血療法，則允許 INR 穩定介於 2.5 至 3.5 之間。
‧ 先前因接受抗癌療法或手術程序而出現的所有急性毒性作用均已緩解至 NCI CTCAE v5.0 ≤ 第 1 級（但掉髮、≤ 第 2 級的周邊神經病變，或由試驗主持人判定為不會對患者造成安全性風險的其他毒性除外）
‧ 針對女性：停經後或停經前／停經中期狀態，定義如下：
停經後，定義為至少符合下列其中一項條件：
– 在無口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺激素釋放激素促效劑或拮抗劑的情況下，無月經 ≥12 個月且沒有其他醫療原因，且依據當地實驗室評估，濾泡刺激素 (FSH) 和血漿雌二醇濃度均落在停經後的範圍內。然而，若無月經沒有達 12 個月，則單次 FSH 測量是不足夠的（臨床試驗促進小組 [CTFG] 建議，2014）。
CFTG 建議可在以下網站上找到：
https://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2020_09_HMA_CTFG_Contraception_guidance_Version_1.1_updated.pdf
– 記錄顯示有接受雙側卵巢切除術（在第 1 週期第 1 天第一次治療前 ≥ 14 天進行，且已自手術恢復至基準期）
停經前或停經中期（即不符合停經後的條件）：試驗治療期間接受核准的 LHRH 促效劑療法
LHRH 促效劑療法可在第 1 週期第 1 天前最長 28 天內開始（或依據選定藥物的臨床實務）。為了使藥物暴露量在治療週期結束前減少至治療濃度以下的可能性降至最低，最好每個月注射一次 LHRH 促效劑，且應與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
‧ 針對男性：在試驗治療期間接受核准的 LHRH 促效劑療法，或記錄顯示有接受雙側睪丸切除術
LHRH 促效劑療法可在第 1 週期第 1 天前最長 28 天內開始（或依據選定藥物的臨床實務）。為了使藥物暴露量在治療週期結束前減少至治療濃度以下的可能性降至最低，最好每個月注射一次 LHRH 促效劑，且應與每個 28 天週期的第 1 天同步進行。
‧ 針對具生育能力的女性：同意維持禁慾（避免任何異性性行為）或使用避孕方法，如下定義：
女性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 8 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾或使用年失敗率 ＜ 1% 的非荷爾蒙避孕法。女性於同一段時間內也不得捐贈卵子。
若女性處於月經後，尚未達停經後狀態（除更年期外無明確原因連續 ≥ 12 個月無月經）、且因手術（即切除卵巢，輸卵管和／或子宮）而並非永久不育，或由試驗主持人判定為其他原因（例如：苗勒管發育不全），則視為具有生育能力。有關具有生育能力之定義，也許可調整為符合當地準則或法規。
年失敗率 ＜ 1% 的非荷爾蒙避孕方式例子包含雙側輸卵管結紮、男性結紮以及銅製子宮內避孕器。
針對具有生育能力的女性，本試驗不允許使用荷爾蒙避孕法。
應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活型態評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、症狀基礎體溫法，或是排卵後方法）以及性交中斷法都是不適當的避孕方法。若當地準則或法規有所要求，將在當地受試者同意書中說明當地已認可的適當避孕方法以及禁慾相關的可靠資訊。
‧ 男性：同意依下述定義維持禁慾（避免從事異性性行為）或使用避孕方法，並同意避免捐精：
若具生育能力的女性伴侶未懷孕，則男性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 4 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾，或使用保險套加上一種額外的避孕方法，且一起使用兩者的年失敗率 ＜ 1%。男性於同一段時間內不得捐贈精子。
若女性伴侶懷孕，則男性必須在治療期間和最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 4 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內維持禁慾或使用保險套，以避免藥物暴露於胚胎中。
應就臨床試驗執行時間與患者偏好之日常生活型態評估禁慾的可靠性。週期性禁慾（例如：日曆法、排卵期測量法、症狀基礎體溫法，或是排卵後方法）以及性交中斷法都是不適當的避孕方法。若當地準則或法規有所要求，將在當地受試者同意書中說明當地已認可的適當避孕方法以及禁慾相關的可靠資訊。
‧ 根據試驗主持人判斷，能夠遵守試驗計畫書
‧ 願意且能夠使用電子裝置以收集 PRO 資料符合下述任一條件的患者將被排除，不得參與本試驗：
‧ 先前曾在任何情況下接受另一種口服選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)、蛋白降解靶向嵌合體 (PROTAC)、完全雌激素受體拮抗劑 (CERAN) 或新型口服選擇性雌激素受體調節劑 (SERM) 的治療。如果在隨機分配前至少 28 天終止治療，則允許先前接受 fulvestrant
‧ 在局部晚期無法切除或轉移性乳癌情況下，先前曾在接受不超過 2 線的全身性內分泌療法時惡化
‧ 先前曾因局部晚期無法切除或轉移性疾病接受化療
‧ 隨機分配前 14 天內或 5 個藥物排除半衰期內（以較長者為準）曾接受多重藥物輸出幫浦 P-gp（P-醣蛋白）和強效 CYP3A4 抑制劑的治療
‧ 開始試驗治療前 28 天內曾接受任何試驗性療法的治療
‧ 隨機分配前 14 天內曾接受重大手術、化療、放射療法或其他抗癌療法
≥ 25% 的骨髓曾接受過放射療法的患者不符合參與資格，無論放射療法是何時接受的。
隨機分配前，患者必須已從任何所致的急性毒性中復原（至第 1 級或更佳程度）。
預期需要在試驗期間進行重大手術也屬於排除條件。
‧ 篩選前 5 年內曾患有乳癌以外的任何其他惡性腫瘤，但不包括經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、以手術治療的乳突狀甲狀腺癌、或第一期子宮內膜癌，或復發風險極低的其他非乳房癌症
‧ 短期內有危及生命併發症之風險的晚期、症狀性、內臟擴散（包括大量未受控制的 [肋膜、心包膜、腹膜] 積液或肺淋巴管炎）
‧ 已知患有活動性未受控制或症狀性中樞神經系統 (CNS) 轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有中樞神經系統 (CNS) 轉移或脊髓壓迫病史的患者，若已接受局部療法（例如：放療、手術）的治癒性治療、達到臨床穩定，且在隨機分配前 2 週內未曾接受抗癲癇藥或皮質類固醇治療，則符合參與資格。
‧ 患有活動性心臟疾病或心臟功能障礙病史，包括以下任何一項：
– 曾經（篩選前 2 年內）或目前有特發性心搏過緩，或篩選時休息心跳速率 ＜ 50 bpm
– 因原本即患有的基準期病況（如高血壓）而接受穩定劑量的 β 阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的患者符合參與資格，前提是休息時心跳速率至少為 50 bpm。
– 隨機分配前 12 個月內有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病的病史
– 記錄顯示有鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會第 II-IV 級）或心肌病變的病史
– 根據三次心電圖 (ECG) 測量平均值的 Fridericia 公式校正後之 QT 間期 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）、有長或短 QT 症候群的病史、Brugada 症候群或已知有校正後 QT 間期延長的病史，或有尖端扭轉型心室搏動過速
– 試驗主持人認為出現的異常 ECG 具臨床顯著性，包括完全性左束支傳導阻滯、第二度或第三度心臟傳導阻滯，或病竇症候群
o 患有第一度心臟傳導阻滯的參與者，在諮詢心臟科醫師且確認並無其他心臟風險後，可考慮納入試驗。
o 使用節律器治療較嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整之參與者，允許其納入試驗中。
o 有良好控制心房顫動病史的患者符合參與資格。
– 曾經（12 個月內）或目前有心室心律不整或有心室心律不整的風險因子，如嚴重的結構性心臟病（例如：嚴重左心室收縮功能不全、限制型心肌病變、肥厚性心肌病變、浸潤型心肌病變、中度至重度瓣膜疾病），或具有長 QT 症候群的家族病史
o 臨床上顯著的電解質異常（例如：低血鉀、低血鎂、低血鈣）應在納入前修正。
‧ 已知為人類免疫缺乏病毒 (HIV) 陽性的患者，若符合下列任何條件則予以排除：
– CD4+ T 細胞計數 ＜ 350 cells/μL
– 可測得的 HIV 病毒量
– 過去 12 個月內有伺機性感染的病史
– 接受穩定的抗反轉錄病毒療法 ＜ 4 週
‧ 已知患有具臨床意義的肝病史（相當於 Child-Pugh B 級或 C 級），包括活動性病毒或其他肝炎（例如：B 型肝炎 [HBV] 或 C 型肝炎 [HCV]）病毒、目前有酒精濫用或肝硬化：
– 活動性病毒感染的臨床定義為，需要抗病毒療法治療，或者 B 型肝炎（B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 和／或總 B 型肝炎核心抗體 [anti-HBcAb]）或 C 型肝炎（HCV 抗體）檢測結果呈陽性。若先前未曾進行 HBV 或 HCV 評估，則患者在篩選時無需進行。
– B 型肝炎核心抗體 (Anti-HBc) 檢測結果呈陽性的患者符合參與資格，前提是其 HBsAg 和聚合酶連鎖反應 (PCR) 及 HBV DNA 檢測結果呈陰性。
– 已治癒 HCV 感染（其病毒量必須為無法測得，即完成治療後 3 個月內有持續的病毒學反應）的患者符合參與資格。HCV 抗體檢測結果呈陽性的患者符合參與資格，前提是其 HCV RNA 檢測結果呈陰性。如果患者為 HCV 帶原者且 HCV RNA 檢測結果呈陽性，則不視為符合資格。
對於已經成功治療病毒性肝炎的患者，試驗主持人應考慮到病毒再活化或再次感染病毒性肝炎的可能性，且與試驗治療有關的患者整體潛在益處應視為超過整體風險。
‧ 活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群，或重大的上胃腸道 (GI) 手術，包括胃切除術（可能影響腸道吸收），或原本即患有的慢性病症而導致基準期時出現第 2 級或更高等級的腹瀉
‧ 間質性肺病或休息時嚴重呼吸困難或需要氧氣療法
‧ 隨機分配前 14 天內曾發生需要口服或靜脈注射 (IV) 抗生素的嚴重感染，或其他臨床上顯著的感染。在隨機分配前 14 天內完全從嚴重且臨床上顯著的感染中恢復的患者，可符合參與資格。
‧ 有任何嚴重醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，在經試驗主持人判定後會使患者無法安全地參與和完成試驗
‧ 已知對任何試驗藥物或其任何賦型劑過敏或過敏性反應
‧ 針對停經前／停經中期患者或男性患者：已知對 LHRH 促效劑產生過敏性反應
‧ 懷孕或正在哺乳中，或計畫在試驗期間或最後一劑 giredestrant 後 10 天內、最後一劑 everolimus 後 8 週內，以及最後一劑 exemestane 後 1 個月內懷孕
具生育能力的女性在開始使用試驗藥物前 7 天內，必須具有陰性的血清驗孕結果。