臨床實驗

這項開放標記、多中心、第 IIIb 期單組試驗，目的為評估 ribociclib 合併標準輔助內分泌療法 (ET)，用於 HR 陽性 (HR+)、HER2 陰性 (HER2－)，解剖學分期組別 III、IIB 期，或 IIA 期亞群的早期乳癌 (EBC) 廣泛患者族群 (合稱為主要群體)，對於無侵襲性乳癌存活期 (iBCFS) 的安全性及療效。也會在一個探索性群體中，納入第 I 期亞群 (高風險) 的患者。

iBCFS 使用STEEP 第2.0 版標準(乳癌輔助治療臨床試
驗療效指標的標準化定義)，依試驗主持人評估

試驗的主要納入條件包括：
1. 參與者簽署受試者同意書 (ICF) 時，必須為年滿 18 歲的成人男性或女性。
2. 納入試驗前，參與者由當地實驗室使用最近分析的組織檢體，經組織學及/或細胞學檢驗，確診為雌激素受體陽性及/或黃體酮受體陽性乳癌 (BC)。
3. 罹患 HER2− BC 參與者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法 (IHC) 狀態為 0、1+ 或 2+。若 IHC 為2+，則由當地實驗室依據最近分析的組織檢體，原位雜交 (FISH、CISH 或 SISH) 檢驗結果須為陰性。
4. 參與者簽署受試者同意書時，可能已接受過任何標準術前輔助及/或輔助 ET，包括 tamoxifen 或 toremifene，但應在先前ET 開始日期起的 36 個月內參加試驗，且參與者剩餘的內分泌輔助治療至少應有 3 年。對於先前接受過 ET 治療 >12 個月的參與者，試驗主持人應在篩選前排除疾病復發。先前接受過 ET 治療 12 至 36 個月的參與者，上限為 1000 名。
5. 參與者沒有本試驗中輔助 ET 的禁忌症。
6. 參與者在接受手術完全切除腫瘤後，最終手術檢體在顯微鏡下的組織邊緣無腫瘤，且可歸類為以下其中一個類別：
• 解剖學分期組別 III，或
• 解剖學分期組別 IIB，或
• 解剖學分期組別 IIA，符合下列任一項：
• N1，或
• N0，以及：
• 第 3 級，或
• 第 2 級，且符合下列任一項條件：
• Ki-67 ≥ 20%，或
• Oncotype DX 乳癌復發分數 ≥ 26 (停經前參與者的復發分數 ≥ 21，Sparano et al 2022) 或
• Prosigna/PAM50 分類為高風險，或
• MammaPrint 分類為高風險，或
• EndoPredict EPclin 風險分數分類為高風險。
7. 僅限疾病第 I 期探索性群體：
• 解剖學分期組別 I (T1c, N0/N1mi)，且為：
• 第 3 級，或
• 第 2 級，且符合下列任一條件：
• Ki-67 ≥20%，或
• Oncotype DX 乳癌復發分數 ≥26 (停經前參與者的復發分數 ≥21)，或
• Prosigna/PAM50 分類為高風險，或
• MammaPrint 分類為高風險，或
• EndoPredict EPclin 風險分數分類為高風險。
8. 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數為 0、1 或 2 分。
9. 參與者有足夠的骨髓及器官功能。
10. 使用 KardiaMobile-6L 裝置或標準 12 導程心電圖 (若無法使用 KardiaMobile-6L，依當地試驗主持人決定)，評估的心電圖數值符合以下條件：
• 篩選時 QTcF 間期 < 450 msec (使用 Fridericia 校正法的 QT 間期)。
• 平均休息心跳速率每分鐘 50-99 下 (依心電圖決定)。
 

試驗的主要排除條件包括：
1. 參與者在接受治癒性手術後，有區域性淋巴結外的 BC 遠端轉移 (依 AJCC 第 8 版判定為第 IV 期) 及/或復發的證據。
2. 除了輔助 ET 以外，參與者同時接受其他的抗腫瘤治療。
3. 參與者同時患有其他嚴重或控制不良的醫療病症，依試驗主持人判斷可能導致無法接受的安全性風險，參與者不適合參加臨床試驗，或無法配合試驗計畫書，或預期壽命 ≤5 年。
4. 具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或心臟再極化異常。
5. 懷孕或哺乳 (授乳) 的女性，或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
6. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止治療後 21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。

本試驗目的在於評估帶有PIK3CA 突變(試驗A 部分) 或沒有PIK3CA 突變的PTEN 缺失晚期三陰性乳癌(aTNBC) 的患者(試驗B1、B2 部分)，接受alpelisib 併用nab-paclitaxel 治療是否安全且具有療效。在一項由試驗主持人發起的試驗中，以alpelisib 併用nab-paclitaxel 治療HER2 陰性轉移性乳癌患者，共納入12 名aTNBC 患者，這些TNBC 患者的整體治療反應率(ORR) 為58%。12 名TNBC 受試者中，有5 人的腫瘤檢體帶有PI3K 路徑改變：3 人為PIK3CA 突變，1 人沒有PIK3CA 突變而有PTEN 缺失，1 人同時帶有PIK3CA 突變和PTEN 缺失。所有受試者皆觀察到臨床效益。

療效評估:
-胸部、腹部和骨盆的CT 或MRI 掃描，包括篩選時，以及最初18 個月每8 週(+/- 7 天) 一次，之後每12 週一次，直到疾病惡化、治療結束、死亡、撤回同意/反對使用資料/生物檢體或追蹤失聯。在所有參與者都完成6 個月的試驗治療或停止試驗治療後，將視臨床情況在當地進
行療效評估。


-每12 週一次評估存活狀態(或視需要提前進行)直到所有參與者都完
成6 個月的試驗治療或停止試驗治療


藥物動力學評估:
-納入A、B1、B2 部分的參與者，必須抽血採檢用於檢驗alpelisib 的PK參數
-納入A、B1 部分的參與者，必須抽血採檢用於檢驗paclitaxel 的PK 參數
*B2 部分未展開
試驗計畫書第02 次修訂後，將停止PK 採檢


主要安全性評估:
-身體檢查
-體重及生命徵象
-ECOG 體能狀態
-實驗室評估，包括血液學檢驗、生化學檢驗、尿液分析、凝血功能
-有生育能力的女性需進行血清驗孕
-心電圖(ECG) 檢查
-心臟影像檢查
-監測不良事件(AE) 及嚴重不良事件(SAE)
在所有參與者都完成6 個月的試驗治療或停止試驗治療後，將在當地進行
實驗室評估。

重要納入條件
-受試者進行知情同意時，必須年滿20 歲以上
-受試者經組織學檢驗證實患有晚期(局部復發且無法手術切除或已轉移)的TNBC
-受試者具有符合RECIST 1.1 版定義的可量測病灶；如果

重要排除條件
-受試者曾接受任何一種PI3K、mTOR 或AKT 抑制劑治療
-受試者已知對alpelisib、nab-paclitaxel 或其中的賦形劑過敏
-受試者先前抗癌治療的相關毒性作用，尚未復原至NCI-CTCAE 第4.03版第1 級以下；禿髮除外。
-受試者有中樞神經系統(CNS) 轉移
-依據空腹血漿葡萄糖及HbA1c 判斷，確診罹患第一型糖尿病或控制不良的第二型糖尿病
-腸胃道(GI) 功能不全，或可能顯著改變試驗藥物吸收的腸胃道疾病(例如潰瘍性疾病，控制不良的噁心、嘔吐、腹瀉，吸收不良症候群或小腸切除)，由試驗主持人判定。
-篩選前1 年內，受試者曾發生急性胰臟炎，或曾有慢性胰臟炎的醫療病史
-受試者病歷顯示目前患有非感染性肺炎或間質性肺病
-受試者曾發生嚴重皮膚反應，例如史蒂芬強森症候群(SJS)、多形性紅斑(EM)、毒性表皮溶解症(TEN) 或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)
-顎骨壞死未緩解的受試者N/A

主要目標：
評估新型合併抗癌療法併用T-DXd的安全性與耐受性，並確認RP2D
次要目標：
(1) 評估新型合併抗癌療法併用T-DXd在 RP2D 下的抗腫瘤活性
(2) 評估血清中 T-DXd的 PK、抗 HER2 抗體總量及 MAAA-1181a
(3) 評估 durvalumab 的 PK
(4) 探討 T-DXd 和 durvalumab 的免疫原性

不良事件 (AE)、嚴重不良事件 (SAE)、劑量限制毒性 (DLT)、實驗室檢查結果

納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間 ≤1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] &amp;#215; 體重 (kg)」/「72 &amp;#215; 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 &amp;#215; 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ≥4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ≥14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間 ≤1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] &amp;#215; 體重 (kg)」/「72 &amp;#215; 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 &amp;#215; 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ≥4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ≥14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]

納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間 ≤1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] &amp;#215; 體重 (kg)」/「72 &amp;#215; 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 &amp;#215; 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ≥4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ≥14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]納入條件：
以下納入條件適用於所有組別。只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：

知情同意
1. 能夠依照試驗計畫書附錄 A 所述簽署受試者同意書，其包含能遵從 受試者同意書及本試驗計畫書所列的要求與限制。
2. 在採集檢體用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究之前，須提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（試驗計畫書附錄 D）(台灣不適用)。
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ≥18 歲。(臺灣受試者法定年齡須年滿20歲)

患者類型與疾病特徵
4. 經病理學證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
– 晚期或轉移性；
– 具有 HER2 低度表現的記錄，其定義為經驗證的檢測結果顯示免疫組織化學檢測(IHC) 2+/原位雜合檢測(ISH)- 或 IHC 1+（ISH- 或未經檢測）。在可行的情況下，應根據最新的腫瘤組織切片檢體，來評估 HER2 狀態。
– 根據美國臨床腫瘤學會 (ASCO)/美國病理學院 (CAP) 指引，有記錄證實為 HR+（雌激素受體 [ER] 和/或黃體素受體 [PgR] 陽性 [ER 或 PgR ≥1%]）或 ER 和 PgR 陰性（ET 和 PgR ＜1%）。若受試者有多筆 ER/PgR檢測 結果，則將使用最新的檢測結果來確認是否符合資格。
– 根據 ASCO/CAP 指引，未曾經檢測確認為HER2 陽性（IHC 3+ 或 ISH+）疾病。
5. 受試者須提供足夠的腫瘤組織檢體，首選為取自納入前最近收集之腫瘤檢體 [原發性或復發性癌症] 的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，則須提供至少 20 片新鮮切片未染色的連續腫瘤玻片。若可取得和/或臨床上可行，也必須提供從復發的轉移性或局部晚期疾病（如適用）取得之腫瘤檢體。有關更多詳細資訊，請參閱病理學實驗室手冊。
6. ECOG體能狀態為為 0 或 1。
7. 開始接受試驗治療前，最後一項全身性療法期間或之後，經放射學或客觀證據確認疾病惡化。
8. 允許/必要的先前療法為：
– 針對患有 HR+ 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑），以及至少 1 線化學治療。
o 第 2 階段：允許先前因MBC僅接受過 1 線 ET 治療，且合併或未合併標靶治療（例如 CDK4/6、mTOR 或 PI3-K 抑制劑）。不允許曾因轉移性疾病接受化療。請注意，組別 2 和 3 的第 2 階段中並無 HR+ 疾病受試者。
– 針對患有 HR- 疾病的受試者：
o 第 1 階段：先前因MBC須接受過至少1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 1 階段中並無 HR- 疾病受試者。
o 第 2 階段：在組別 2 中，不允許先前曾接受 MBC治療，而在組別 1 和 3 中，僅允許先前因 MBC 接受過 1 線化療。請注意，組別 4 和 5 的第 2 階段中並無 HR- 疾病受試者。
9. 納入前 28 天內左心室射出分率 (LVEF) ≥50%。
10. 治療分配前 14 天內具有適當的器官和骨髓功能，如表 6 所列。

表 6 具有適當器官和骨髓功能的實驗室數值

項目 實驗室數值
血紅素 ≥9 g/dL（需要持續輸血或生長因子支持以維持血紅素 ≥9 g/dL 的受試者不符合資格。篩選前 1 週內不允許紅血球輸注）
絕對嗜中性白血球計數 ≥1,500/mm3（篩選前 1 週內不允許給予顆粒性白血球聚落刺激因子）
血小板計數 ≥100,000/mm3（篩選前 1 週內不允許血小板輸注）
總膽紅素 基準期時，若無肝轉移，≤1.5倍正常值上限 (ULN)，或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症）或肝轉移，則為 ＜3倍ULN
丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤3倍ULN；肝轉移受試者則為 ＜5倍ULN
血清白蛋白 ≥2.5 g/dL
肌酸酐清除率 ≥30 mL/min（以 Cockcroft-Gault 公式計算）a
國際標準化比值/凝血酶原時間，以及部分凝血活酶時間或活化部分凝血活酶時間 ≤1.5倍ULN
a 肌酸酐清除率 (CLcr) (mL/min) =「[140 - 年齡（歲）] &amp;#215; 體重 (kg)」/「72 &amp;#215; 血清肌酸酐 (mg/dL)」{女性 &amp;#215; 0.85}

11. 在篩選期時的最低預期壽命為 12 週。
12. 至少一處病灶未接受過放射線治療，且基準期時，可採用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 進行精準評估、且依據 RECIST 1.1 判定為適合重複評估的可測量病灶（請參閱試驗計畫書附錄 G）。CT 掃描或 MRI 的腫瘤評估必須在開始試驗治療前 28 天內進行。第 1 階段：若受試者的腫瘤無法測量，但可透過 CT 掃描、MRI 或 X 光評估也符合資格。
13. 納入前經過足夠的治療洗除期，定義於表 7。

表 7 足夠的治療洗除期
治療 洗除期
重大手術 ≥4 週
放射療法 包括針對胸腔的緩解性立體定位放射療法：≥4 週（其他區域的緩解性立體定位放射療法則為：≥2 週）
任何其他全身性抗癌治療，例如化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）標靶療法、視黃醇療法或荷爾蒙療法 a ≥3 週（小分子標靶藥物或化療 [例如：以 5-fluorouracil 為主的藥物] ≥2 週或 5 個半衰期，以時間較長者為準）
以抗體為主的抗癌療法 ≥4 週，RANKL 抑制劑除外（例如用於治療因骨轉移引起之併發症的 denosumab）
Chloroquine/hydroxychloroquine ≥14 天
a 允許使用雙磷酸鹽類藥物
RANKL = 細胞核因子-kB 受體活化劑 (RANK)配體。

生殖
14. 具生育能力女性與未絕育男性伴侶有性行為，須有已停經狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
– 對於具生育能力女性，在篩選回診時，其血清懷孕檢測的結果須為陰性（該檢測靈敏度必須至少為 25 mIU/mL），並在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素驗孕。
– 若女性在無其他醫療因素下無月經長達 12 個月，將視為已停經。必須符合下列年齡特定要求：
o 年齡 ≥50 歲的女性：若停止接受外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上，且若黃體生成素和濾泡刺激素濃度在試驗中心訂定的已停經範圍內，將視為已停經。
o 年齡 ＜50 歲的女性：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後無月經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的卵巢切除術（最後一次月經在 ＞1 年之前）、曾因化療導致無月經（與前一次月經間隔 ＞1 年），或接受絕育手術（雙側卵巢切除術或子宮切除術），將視為已停經。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為的具生育能力女性受試者，必須從篩選期開始至少使用一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H），並同意在接受任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施。並非所有方法都能有效的避孕。選擇避孕措施應符合晚期乳癌的國際指引。現行指引建議乳癌患者避免使用荷爾蒙避孕法。在參與試驗期間以及在任一組別的最後一劑試驗治療後 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子和哺餵母乳。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕措施。
16.與具生育能力女性伴侶有性行為的未絕育男性受試者，須自篩選期至接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內，使用含有殺精劑的保險套。試驗期間與藥物洗除期間避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。在此期間，強烈建議男性受試者的女性伴侶也使用至少一種高度有效的避孕措施（請參閱試驗計畫書附錄 H）。此外，在試驗期間以及接受任一組別的最後一劑試驗治療後的 4 個月內，男性受試者應避免使他人受孕或捐贈精子。
17. 自篩選起、整個試驗治療期間，以及接受最後一劑試驗藥物後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈或為自用而採集卵子。

[詳細內容請參考計畫書]

試驗目的用以更瞭解新藥 capivasertib 搭配一種標準照護 fulvestrant 給予，是否會比單獨使用 fulvestrant 治療晚期乳癌患者更有效。我們也希望瞭解更多相關的安全性資料，以及更瞭解研究的疾病及相關健康問題。Capivasertib 透過抑制腫瘤細胞的增生來產生效果。

試驗指標
主要指標:
• PFS 的定義為，自隨機分配起，直到由當地試驗單位的試驗主持人按 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡的時間。

次要指標:
• OS 的定義為，自隨機分配起、至因任何原因死亡之日期的時間。
• PFS2 的定義為，自隨機分配起，直到由當地試驗單位的試驗主持人評估為在下一線治療期間惡化或因任何原因死亡的時間。
• ORR 的定義為，由當地試驗單位試驗主持人按 RECIST 版本 1.1 評估為達到至少一次完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的病患百分比。
• DoR 的定義為，自第一次記錄反應之日期起、直至記錄顯示惡化或在未發生疾病惡化時死亡之日期的時間。
• CBR 的定義為，按 RECIST 版本 1.1 在隨機分配後達到 CR、PR 或疾病穩定（未接受後續癌症療法）且維持 ≥ 24 週的病患百分比。
• 將依據不良事件 (AE)/嚴重不良事件 (SAE)、生命徵象、臨床化學/血液學/葡萄糖代謝參數和心電圖 (ECG) 參數，評估安全性與耐受性。
AE 相關評估涵蓋：

事件數/頻率
由試驗主持人評估之與 capivasertib 和 fulvestrant 的關係
常見不良事件評價標準 (CTCAE) 等級
嚴重性
死亡
導致停用 capivasertib/安慰劑的 AE
導致停用 fulvestrant 的 AE
導致暫停給予 capivasertib/安慰劑的 AE
導致暫停給予 fulvestrant 的 AE
導致減少 capivasertib/安慰劑劑量的 AE
特別關注的 AE
其他重大 AE
生命徵象參數包括收縮壓和舒張壓、脈搏、呼吸率、體溫和體重。
評估包括：
觀察值
隨時間的絕對值和相較於基準期值變化

• 整體族群（隨機分配至 capivasertib + fulvestrant 的病患）的給藥前（最低濃度 (Ctrough)）及給藥後（給藥後 1 小時濃度 [C1h] 和給藥後 4 小時濃度 [C4h]）capivasertib 血漿濃度。
在大約 6 名接受密集 PK 檢體採樣之日本病患的子群組中，0-12 小時曲線下面積 (AUC 0-12h)、最高濃度 (Cmax) 和達到最高濃度的時間 (tmax)。

• 評估 EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-BR23、量表/項目分數，包括自基準期以來的變化和惡化時間。
• ECOG 體能狀態確定惡化時間的定義為，自隨機分配起，直至初次確認惡化或因任何原因死亡之日期的時間。

探索性指標:
• OS 的定義為，自隨機分配起、至因任何原因死亡之日期的時間。
PFS 的定義為，自隨機分配起，直到由當地試驗單位的試驗主持人按 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡的時間。
ORR 的定義為，由當地試驗單位的試驗主持人按 RECIST 版本 1.1評估為至少有一項完全反應 (CR) 或部分反應 (PR) 的患者的百分比。
• TFSC 的定義為，自隨機分配起，至中止隨機分配治療後開始後續化學療法的日期或因任何原因死亡的時間，以較早發生者為準。
• 針對 capivasertib 曝露與療效和安全性/耐受性變數間關係的數據驅動模型參數，如適用
• 健康照護資源使用單元。
• 評估用於 ctDNA 分析的治療前血漿檢體。
• 評估用於分析 ctDNA 基因變異的治療前和治療期間血漿檢體。
• ctDNA 和/或腫瘤組織的分析。
• 分析治療前和治療後的配對切片檢體。
• 病患報告結果版本 CTCAE (PRO-CTCAE)，和使用 PGI-TT 的整體治療耐受性單一項目。
• 分別使用 PGIS 和 PGIC，評估癌症症狀嚴重程度以及健康狀態變化的病患整體印象。
• 將使用 EQ-5D-5L 健康效用權數指數，來取得用於經濟學評估的健康效用權數資料。
• 收集和儲存 DNA 用於未來分析。
• 收集與儲存血漿、血液和組織和/或分析剩餘血漿、血液或組織，包括病患特定庫存腫瘤組織，如有。這可能包括但不限於腫瘤和循環生物標記（例如 DNA、RNA、蛋白質或代謝物）的分析。

納入條件Inclusion criteria:
只有在符合所有下列納入條件、且不符合任何排除條件時，您方有資格被納入試驗：

知情同意
1. 有能力簽署知情同意，包含遵從受試者同意書 (informed consent form, ICF) 及本臨床試驗之試驗計畫書所列的要求與限制
2. 在進行任何強制性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供經簽署且註明日期的書面 ICF
3. 為了納入選擇性探索性基因和/或生物標記研究，在採集檢體之前，分別必須提供已簽署且註明日期的書面基因和/或生物標記知情同意

若您拒絕參與選擇性探索性基因研究和/或選擇性生物標記研究，將不會受到任何懲罰或喪失您的利益。您不會被排除在試驗的其他方面之外。

年齡
4. 您在簽署 ICF 時必須 ≥18 歲（日本和臺灣必須 ≥20 歲）

患者類型與疾病特性
5. 停經前及/或停經後的成年女性，以及成年男性
- 停經前（和停經過渡期，即未符合下列定義之停經標準者）女性若適合接受促受黃體激素釋放激素 (Luteinising-hormone releasing hormone, LHRH) 致效劑治療，可予以納入。您已在第 1 週期第 1 天前或當天開始接受 LHRH 致效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療
- 停經後婦女定義為：
o 年齡 ≥ 60 歲，或
o 年齡 < 60 歲，且停止所有外源性荷爾蒙治療/化療/卵巢抑制/tamoxifen 或類似藥物至少 12 個月。您的血清雌二醇和濾泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH) 濃度也應經確認在停經後女性的標準實驗室參考範圍內，或
o 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術
6. 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則建議，以最近一次取得的腫瘤檢體（原發性或轉移性）在組織學上確認患有荷爾蒙受體陽性 (HR+)/人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2-) 乳癌。為了符合對於 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現出雌激素受體 (Estrogen receptor, ER) 且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
- ER 陽性 (ER+)，定義為免疫組織化學 (immunohistochemistry, IHC) 分析中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為 ER 染色陽性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8，
- 黃體素受體陽性，定義為 IHC 分析中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8；或黃體素受體陰性，定義為 IHC 分析中有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陰性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≤ 2/8；或黃體素受體未知，且
- HER2−，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或者 IHC 強度為 2+ 且無原位雜交 (in situ hybridisation, ISH) 擴增的證據，或若IHC未完成，無原位雜交 (in situ hybridisation, ISH) 擴增的證據
7. 患有放射學或客觀證據顯示復發或惡化的轉移性或局部晚期疾病(癌症應於最近期的治療當下或之後出現惡化)；局部晚期疾病必須不適合接受治癒目的之切除（若您在以試驗治療而可能達到降低腫瘤分期後被認定為適合接受手術或燒灼技術，則不符資格）
8. 您已接受含有芳香酶抑制劑的療程（單一藥物或合併療法）治療，並且：
a) 在芳香酶抑制劑的（先導性）輔助性治療期間或治療結束後 12 個月內有乳癌復發或惡化的放射學證據，或
b) 在先前因局部晚期或轉移性乳癌接受芳香酶抑制劑作為一線治療期間（無需為最近一次的療法）有惡化的放射學證據
9. 您必須：
- 至少有一個病灶未曾接受放療、在基期時可依據電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 準確測量為最長直徑 ≥ 10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥ 15 mm），且適合準確重複測量，或
- 若無上述定義的可測量疾病，必須至少有一個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量疾病的情況下，僅有骨硬化型/骨髓性骨骼病灶的患者不符合資格
10. 您必須由當地試驗主持人評估為有資格接受 fulvestrant 治療
11. 同意送交並提供強制性福馬林固定石蠟包埋 (Formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 腫瘤檢體用於中央檢測。建議送交取自最近收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30 片（至少 20 片）新鮮切片的未染色連續腫瘤玻片。必須根據診斷檢測手冊所述的要求，在隨機分配前完成當地病理學品質管制 (Quality Control, QC)，以確保檢體適合進行次世代定序 (next-generation sequencing, NGS) 分析
12. 您必須能夠吞嚥和留住口服藥物
13. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)/世界衛生組織 (World Health Organisation, WHO) 體能狀態分數為 0 或 1，過去 2 週內未表現出惡化，且預期餘命 ≥ 12 週

生殖
14. 由 LHRH 致效劑誘導卵巢抑制的停經前患者應同意在試驗期間及最後一劑 fulvestrant 後 2 年內、或直到停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用 2 種高度有效的避孕方法，以避免懷孕
15. 男性患者應自篩選起至最後一劑 fulvestrant 後 2 年內或直到停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用屏障避孕法（即：保險套）。若男性患者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：應建議女性伴侶在其伴侶參與試驗期間以及最後一劑 fulvestrant 後 2 年內或直至停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用可接受的避孕方法。


排除條件Exclusion criteria:
若您符合以下任何排除條件，便無法被納入本試驗：

醫療病況
1. 根據試驗主持人的最佳判斷，有使您不符合內分泌療法治療資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的症狀性內臟疾病）
2. 開始試驗治療前 5 年內曾患有乳癌之外的惡性腫瘤（經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或第 I 期子宮內膜癌除外）
3. 啟始試驗治療（capivasertib/安慰劑）前 4 週內曾接受廣泛照野的放射線治療，和/或在啟始試驗治療（capivasertib/安慰劑）前 2 週內曾接受有限照野的緩和性放射線治療
4. 在開始試驗治療前 4 週內曾接受重大手術（放置血管通路除外）
5. 掉髮除外，在開始試驗治療時，先前療法的任何未緩解毒性高於常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級
6. 脊髓壓迫或腦部轉移，除非在開始試驗治療前 4 週內無症狀、已治療及情況穩定，且無需使用類固醇
7. 軟腦膜轉移
8. 曾患有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、需要接受類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上發生活動性間質性肺病的任何證據
9. 任何下列心臟條件：
- 從連續 3 次心電圖 (electrocardiogram, ECG) 取得的平均休息狀態依據Fridericia’s formula校正後 QT 間期 (QT interval corrected by Fridericia’s formula, QTcF) > 470 msec
- 休息狀態 ECG 的節律、傳導或形態表現出任何臨床上重要的異常（例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯）
- 會增加校正後 QT 間期 (QTc) 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、可能發生尖端扭轉型室速、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群或未滿 40 歲時發生原因不明猝死的家族病史，或併用已知會延長 QT 間期的藥物
- 過去 6 個月內從有任何以下程序或病況的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ≥ 2
- 未受控制的低血壓 - 收縮壓 < 90 mmHg，和/或舒張壓 < 50 mmHg
- 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多閘門式造影 (multiple-gated acquisition, MUGA)）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準）
10. 有臨床意義的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
- 如果您患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病且需要接受胰島素治療
- 糖化血色素 (glycated hemoglobin, HbA1c) ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
11. 依據下列任何實驗室數值，顯示骨髓儲藏量和器官功能不足：
- 絕對嗜中性白血球計數 < 1.5 × 109/L
- 血小板計數 < 100 × 109/L
- 血紅素 < 9 g/dL (< 5.59 mmol/L)。[註：任何輸血均必須在確認血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行]
- 若未有肝臟轉移時，丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) > 2.5 × 正常值上限 (Upper Limit of Normal, ULN)，或者若具有肝臟轉移時，則為 > 5 × ULN
- 總膽紅素 > 1.5 × ULN（確認患有吉伯特氏症候群的患者可納入試驗）
- 肌酸酐 > 1.5 × ULN 與肌酸酐清除率 < 50 mL/min（由 Cockcroft and Gault 公式測量或計算）；僅當肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率
12. 經試驗主持人判斷，有任何重度或未受控制之全身性疾病的證據，包括未受控制的高血壓或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) ，包括那些確診COVID-19的人。無需對慢性病況加以篩選
13. 已知凝血功能異常（例如出血傾向），或接受導致無法肌肉注射 fulvestrant 或 LHRH致效劑 的抗凝血劑治療（如適用）
14. 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方製劑、先前曾做相當程度的腸道切除，或患有其他病況，而可能妨礙 capivasertib 的充分吸收
15. 曾接受異體骨髓或實質器官移植
16. 已知患有免疫缺乏症候群
17. 曾對於 capivasertib、fulvestrant 和 LHRH 致效劑（如適用，即本試驗所需的 LHRH 致效劑）或者與 capivasertib、fulvestrant 或 LHRH 致效劑（如適用，即本試驗所需的 LHRH 致效劑）有類似化學結構或藥物分類之藥物的活性或非活性賦形劑（如適用）過敏
18. 有因失智症改變心智狀態或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意
19. 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，而由可試驗主持人合理懷疑患有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使您有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況
先前療法/併用療法
20. 曾因局部晚期或轉移性疾病接受超過 2 線的內分泌療法
註：若嘗試在沒有轉移性乳癌的情況下以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期（先導性療法），且隨後切除腫瘤，則該療法不被計入晚期乳癌 (Advanced breast cancer, ABC) 的一線治療。相反地，如果腫瘤仍無法進行手術，則該治療將被納入作為 ABC 的一線療法。輔助性內分泌療法不被視為 ABC 的一線療法。
此外，若在無疾病惡化的情況下於一線療法中轉換藥物以管理毒性，不計入新的一線療法。
21. 曾因局部晚期或轉移性疾病接受超過 1 線化學療法。輔助性與先導性化療不計入 ABC 化療的線數
22. 曾接受任何下列治療：
- 蛋白激酶 B (protein kinase B, AKT)、磷酸肌醇 3-激酶 (Phosphoinositide 3-kinases, PI3K) 和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑
- Fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑 (Selective estrogen receptor degrader, SERD)
- 開始試驗治療前 6 週內曾接受 nitrosourea 或 mitomycin C
- 開始試驗治療前 3 週內曾接受任何其他化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）或抗癌藥物。若試驗委託者同意使用長半衰期藥物（例如：生物製劑），可能需要較長的廓清期
- 在接受第一劑試驗治療前 2 週（聖約翰草為 3 週）內曾接受 CYP3A4 的強效抑制劑或誘導劑，或在開始試驗治療前 1 週內曾接受CYP3A4抑制藥物。
- 根據 fulvestrant 處方資訊和當地臨床準則，可能干擾 fulvestrant 安全性與療效的任何伴隨藥物

先前/同時的臨床試驗經驗
23. 先前曾被隨機分配至本試驗
24. 在過去 30 天或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）曾參與使用未上市試驗性藥品 (investigational medicinal product, IMP) 的另一項臨床試驗(針對先前已上市的試驗性藥品，無論適應症，只適用排除條件第22點)。緊急授權使用的COVID-19疫苗並不視為試驗性藥品

其他排除條件
25. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於 AstraZeneca 員工和/或試驗醫院人員）。
26. 經試驗主持人判定，若您不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗
27. 懷孕女性（驗孕結果為陽性）或正在哺乳的女性
註：在某些市場中，CDK4/6 抑制劑 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) 為可合併芳香酶抑制劑或 fulvestrant（± 促黃體素釋放激素 (LHRH) 致效劑，依據停經狀態）的核准治療選擇，適用於曾接受內分泌療法的晚期或轉移性 HR+HER2- 乳癌病患及/或作為初次以內分泌為主的療法。其中有些藥物已顯示可改善此病患族群的整體存活率，若可在納入病患的國家提供，當考慮將病患納入試驗之前，必須先考量是否使用這些藥物，並排除以這些藥物作為治療選項。
在台灣，已有多種 CDK4/6 抑制劑獲准用於本試驗的目標適應症，例如：abemaciclib、palcociclib 和 ribociclib。因此，如果您先前未曾接受 CDK4/6 抑制劑治療，您應接受標準治療，即 fulvestrant 合併 CDK 4/6 抑制劑。適合此類治療的病患應予以排除。

納入條件Inclusion criteria:
只有在符合所有下列納入條件、且不符合任何排除條件時，您方有資格被納入試驗：

知情同意
1. 有能力簽署知情同意，包含遵從受試者同意書 (informed consent form, ICF) 及本臨床試驗之試驗計畫書所列的要求與限制
2. 在進行任何強制性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供經簽署且註明日期的書面 ICF
3. 為了納入選擇性探索性基因和/或生物標記研究，在採集檢體之前，分別必須提供已簽署且註明日期的書面基因和/或生物標記知情同意

若您拒絕參與選擇性探索性基因研究和/或選擇性生物標記研究，將不會受到任何懲罰或喪失您的利益。您不會被排除在試驗的其他方面之外。

年齡
4. 您在簽署 ICF 時必須 ≥18 歲（日本和臺灣必須 ≥20 歲）

患者類型與疾病特性
5. 停經前及/或停經後的成年女性，以及成年男性
- 停經前（和停經過渡期，即未符合下列定義之停經標準者）女性若適合接受促受黃體激素釋放激素 (Luteinising-hormone releasing hormone, LHRH) 致效劑治療，可予以納入。您已在第 1 週期第 1 天前或當天開始接受 LHRH 致效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療
- 停經後婦女定義為：
o 年齡 ≥ 60 歲，或
o 年齡 < 60 歲，且停止所有外源性荷爾蒙治療/化療/卵巢抑制/tamoxifen 或類似藥物至少 12 個月。您的血清雌二醇和濾泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH) 濃度也應經確認在停經後女性的標準實驗室參考範圍內，或
o 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術
6. 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則建議，以最近一次取得的腫瘤檢體（原發性或轉移性）在組織學上確認患有荷爾蒙受體陽性 (HR+)/人類表皮生長因子受體 2 陰性 (HER2-) 乳癌。為了符合對於 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現出雌激素受體 (Estrogen receptor, ER) 且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
- ER 陽性 (ER+)，定義為免疫組織化學 (immunohistochemistry, IHC) 分析中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為 ER 染色陽性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8，
- 黃體素受體陽性，定義為 IHC 分析中有 ≥ 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≥ 3/8；或黃體素受體陰性，定義為 IHC 分析中有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陰性，或者若無百分比資料，則為 Allred IHC 分數 ≤ 2/8；或黃體素受體未知，且
- HER2−，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或者 IHC 強度為 2+ 且無原位雜交 (in situ hybridisation, ISH) 擴增的證據，或若IHC未完成，無原位雜交 (in situ hybridisation, ISH) 擴增的證據
7. 患有放射學或客觀證據顯示復發或惡化的轉移性或局部晚期疾病(癌症應於最近期的治療當下或之後出現惡化)；局部晚期疾病必須不適合接受治癒目的之切除（若您在以試驗治療而可能達到降低腫瘤分期後被認定為適合接受手術或燒灼技術，則不符資格）
8. 您已接受含有芳香酶抑制劑的療程（單一藥物或合併療法）治療，並且：
a) 在芳香酶抑制劑的（先導性）輔助性治療期間或治療結束後 12 個月內有乳癌復發或惡化的放射學證據，或
b) 在先前因局部晚期或轉移性乳癌接受芳香酶抑制劑作為一線治療期間（無需為最近一次的療法）有惡化的放射學證據
9. 您必須：
- 至少有一個病灶未曾接受放療、在基期時可依據電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI) 準確測量為最長直徑 ≥ 10 mm（但淋巴結為例外，其短軸必須為 ≥ 15 mm），且適合準確重複測量，或
- 若無上述定義的可測量疾病，必須至少有一個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量疾病的情況下，僅有骨硬化型/骨髓性骨骼病灶的患者不符合資格
10. 您必須由當地試驗主持人評估為有資格接受 fulvestrant 治療
11. 同意送交並提供強制性福馬林固定石蠟包埋 (Formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 腫瘤檢體用於中央檢測。建議送交取自最近收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30 片（至少 20 片）新鮮切片的未染色連續腫瘤玻片。必須根據診斷檢測手冊所述的要求，在隨機分配前完成當地病理學品質管制 (Quality Control, QC)，以確保檢體適合進行次世代定序 (next-generation sequencing, NGS) 分析
12. 您必須能夠吞嚥和留住口服藥物
13. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)/世界衛生組織 (World Health Organisation, WHO) 體能狀態分數為 0 或 1，過去 2 週內未表現出惡化，且預期餘命 ≥ 12 週

生殖
14. 由 LHRH 致效劑誘導卵巢抑制的停經前患者應同意在試驗期間及最後一劑 fulvestrant 後 2 年內、或直到停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用 2 種高度有效的避孕方法，以避免懷孕
15. 男性患者應自篩選起至最後一劑 fulvestrant 後 2 年內或直到停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用屏障避孕法（即：保險套）。若男性患者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：應建議女性伴侶在其伴侶參與試驗期間以及最後一劑 fulvestrant 後 2 年內或直至停用 capivasertib/安慰劑後 16 週期間（以時間較晚者為準）使用可接受的避孕方法。


排除條件Exclusion criteria:
若您符合以下任何排除條件，便無法被納入本試驗：

醫療病況
1. 根據試驗主持人的最佳判斷，有使您不符合內分泌療法治療資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的症狀性內臟疾病）
2. 開始試驗治療前 5 年內曾患有乳癌之外的惡性腫瘤（經適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌或第 I 期子宮內膜癌除外）
3. 啟始試驗治療（capivasertib/安慰劑）前 4 週內曾接受廣泛照野的放射線治療，和/或在啟始試驗治療（capivasertib/安慰劑）前 2 週內曾接受有限照野的緩和性放射線治療
4. 在開始試驗治療前 4 週內曾接受重大手術（放置血管通路除外）
5. 掉髮除外，在開始試驗治療時，先前療法的任何未緩解毒性高於常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級
6. 脊髓壓迫或腦部轉移，除非在開始試驗治療前 4 週內無症狀、已治療及情況穩定，且無需使用類固醇
7. 軟腦膜轉移
8. 曾患有間質性肺病、藥物誘發性間質性肺病、需要接受類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上發生活動性間質性肺病的任何證據
9. 任何下列心臟條件：
- 從連續 3 次心電圖 (electrocardiogram, ECG) 取得的平均休息狀態依據Fridericia’s formula校正後 QT 間期 (QT interval corrected by Fridericia’s formula, QTcF) > 470 msec
- 休息狀態 ECG 的節律、傳導或形態表現出任何臨床上重要的異常（例如：完全性左束枝傳導阻滯、三度心臟傳導阻滯）
- 會增加校正後 QT 間期 (QTc) 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如心臟衰竭、低血鉀、可能發生尖端扭轉型室速、先天性長 QT 症候群、長 QT 症候群或未滿 40 歲時發生原因不明猝死的家族病史，或併用已知會延長 QT 間期的藥物
- 過去 6 個月內從有任何以下程序或病況的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、心絞痛、紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ≥ 2
- 未受控制的低血壓 - 收縮壓 < 90 mmHg，和/或舒張壓 < 50 mmHg
- 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多閘門式造影 (multiple-gated acquisition, MUGA)）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準）
10. 有臨床意義的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
- 如果您患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病且需要接受胰島素治療
- 糖化血色素 (glycated hemoglobin, HbA1c) ≥ 8.0% (63.9 mmol/mol)
11. 依據下列任何實驗室數值，顯示骨髓儲藏量和器官功能不足：
- 絕對嗜中性白血球計數 < 1.5 × 109/L
- 血小板計數 < 100 × 109/L
- 血紅素 < 9 g/dL (< 5.59 mmol/L)。[註：任何輸血均必須在確認血紅素 ≥ 9 g/dL (≥ 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行]
- 若未有肝臟轉移時，丙胺酸轉胺酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 和天冬胺酸轉胺酶 (Aspartate aminotransferase, AST) > 2.5 × 正常值上限 (Upper Limit of Normal, ULN)，或者若具有肝臟轉移時，則為 > 5 × ULN
- 總膽紅素 > 1.5 × ULN（確認患有吉伯特氏症候群的患者可納入試驗）
- 肌酸酐 > 1.5 × ULN 與肌酸酐清除率 < 50 mL/min（由 Cockcroft and Gault 公式測量或計算）；僅當肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率
12. 經試驗主持人判斷，有任何重度或未受控制之全身性疾病的證據，包括未受控制的高血壓或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) ，包括那些確診COVID-19的人。無需對慢性病況加以篩選
13. 已知凝血功能異常（例如出血傾向），或接受導致無法肌肉注射 fulvestrant 或 LHRH致效劑 的抗凝血劑治療（如適用）
14. 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方製劑、先前曾做相當程度的腸道切除，或患有其他病況，而可能妨礙 capivasertib 的充分吸收
15. 曾接受異體骨髓或實質器官移植
16. 已知患有免疫缺乏症候群
17. 曾對於 capivasertib、fulvestrant 和 LHRH 致效劑（如適用，即本試驗所需的 LHRH 致效劑）或者與 capivasertib、fulvestrant 或 LHRH 致效劑（如適用，即本試驗所需的 LHRH 致效劑）有類似化學結構或藥物分類之藥物的活性或非活性賦形劑（如適用）過敏
18. 有因失智症改變心智狀態或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意
19. 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，而由可試驗主持人合理懷疑患有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使您有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況
先前療法/併用療法
20. 曾因局部晚期或轉移性疾病接受超過 2 線的內分泌療法
註：若嘗試在沒有轉移性乳癌的情況下以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期（先導性療法），且隨後切除腫瘤，則該療法不被計入晚期乳癌 (Advanced breast cancer, ABC) 的一線治療。相反地，如果腫瘤仍無法進行手術，則該治療將被納入作為 ABC 的一線療法。輔助性內分泌療法不被視為 ABC 的一線療法。
此外，若在無疾病惡化的情況下於一線療法中轉換藥物以管理毒性，不計入新的一線療法。
21. 曾因局部晚期或轉移性疾病接受超過 1 線化學療法。輔助性與先導性化療不計入 ABC 化療的線數
22. 曾接受任何下列治療：
- 蛋白激酶 B (protein kinase B, AKT)、磷酸肌醇 3-激酶 (Phosphoinositide 3-kinases, PI3K) 和哺乳動物雷帕黴素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制劑
- Fulvestrant 和其他選擇性雌激素受體降解劑 (Selective estrogen receptor degrader, SERD)
- 開始試驗治療前 6 週內曾接受 nitrosourea 或 mitomycin C
- 開始試驗治療前 3 週內曾接受任何其他化療、免疫療法、免疫抑制藥物（皮質類固醇除外）或抗癌藥物。若試驗委託者同意使用長半衰期藥物（例如：生物製劑），可能需要較長的廓清期
- 在接受第一劑試驗治療前 2 週（聖約翰草為 3 週）內曾接受 CYP3A4 的強效抑制劑或誘導劑，或在開始試驗治療前 1 週內曾接受CYP3A4抑制藥物。
- 根據 fulvestrant 處方資訊和當地臨床準則，可能干擾 fulvestrant 安全性與療效的任何伴隨藥物

先前/同時的臨床試驗經驗
23. 先前曾被隨機分配至本試驗
24. 在過去 30 天或 5 個半衰期內（以時間較長者為準）曾參與使用未上市試驗性藥品 (investigational medicinal product, IMP) 的另一項臨床試驗(針對先前已上市的試驗性藥品，無論適應症，只適用排除條件第22點)。緊急授權使用的COVID-19疫苗並不視為試驗性藥品

其他排除條件
25. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於 AstraZeneca 員工和/或試驗醫院人員）。
26. 經試驗主持人判定，若您不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗
27. 懷孕女性（驗孕結果為陽性）或正在哺乳的女性
註：在某些市場中，CDK4/6 抑制劑 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) 為可合併芳香酶抑制劑或 fulvestrant（± 促黃體素釋放激素 (LHRH) 致效劑，依據停經狀態）的核准治療選擇，適用於曾接受內分泌療法的晚期或轉移性 HR+HER2- 乳癌病患及/或作為初次以內分泌為主的療法。其中有些藥物已顯示可改善此病患族群的整體存活率，若可在納入病患的國家提供，當考慮將病患納入試驗之前，必須先考量是否使用這些藥物，並排除以這些藥物作為治療選項。
在台灣，已有多種 CDK4/6 抑制劑獲准用於本試驗的目標適應症，例如：abemaciclib、palcociclib 和 ribociclib。因此，如果您先前未曾接受 CDK4/6 抑制劑治療，您應接受標準治療，即 fulvestrant 合併 CDK 4/6 抑制劑。適合此類治療的病患應予以排除。