臨床實驗

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

宣稱適應症

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
N/A

主要納入/排除條件
僅在符合以下所有條件時，參與者才有資格納入本試驗：
年齡
1 參與者簽署 ICF 時的年齡必須 ≥ 18 歲。
參與者類型與疾病特性
2 經組織學檢查確認患有第 2 或 3 期單側或雙側原發侵入性 TNBC或荷爾蒙受體低度表現／HER2 陰性乳癌，定義為由試驗主持人根據放射學和／或臨床評估，判定為患有按 AJCC 乳癌分期系統第 8 版 (Hortobagyi et al 2017) 的下列合併原發性腫瘤 (T) 和區域性淋巴結 (N) 分期（T1c，N1 至 N2；T2，N0 至 N2；T3，N0 至 N2；T4a-d，N0 至 N2）。
註：允許雙側腫瘤(例如兩個乳房同時有癌症)和／或多病灶原發性腫瘤，以及發炎性乳癌，且應使用 T 分期最晚期的腫瘤來評估資格。如為多灶性／多中心性疾病，需要為每個病灶確認 TNBC或荷爾蒙受體低度表現／HER2 陰性乳癌。可接受同時對側之乳管原位癌，若同側乳癌符合條件。
TNBC或荷爾蒙受體低度表現／HER2 陰性乳癌 之定義為：
(a) IHC 顯示 ER 為陰性（ ＜ 1% 的腫瘤細胞為 ER 陽性），以及 IHC 顯示 PR 為陰性（ ＜ 1% 的腫瘤細胞為 PR 陽性），或荷爾蒙受體低度表現（ER 1% 至 ＜ 10% 和／或 PR 1% 至 ＜ 10%；荷爾蒙受體均不得 ≥ 10%）；以及
(b) IHC 顯示 HER2 陰性（強度為 0 或 1+，或者 IHC 顯示強度為 2+ 且無 ISH 擴增證據） (Allison et al 2020; Wolff et al 2018; Yoder et al 2022)。
3 ECOG PS 為 0 或 1，且在篩選基期前 2 週內與隨機分配前無惡化現象。
4 依據實驗室手冊規定和第 8.8 節摘要，在隨機分配前提供可接受的腫瘤檢體。
備註：中國的檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
5 隨機分配前 7 天內有足夠的骨髓儲量和器官功能，定義如下：
(a) 血紅素 ≥ 9.0 g/dL（不允許在篩選評估前 1 週內接受紅血球／血漿輸注）。
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內使用顆粒性白血球群落刺激因子）。
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L（不允許在篩選評估前 1 週內接受血小板輸注）。
(d) 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)，或於記錄患有吉伯特氏症候群（非結合型高膽紅素血症）的情況下 ≤ 3 × ULN。
(e) 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN（B型肝炎病毒[HBV]情況例外）。有關 HBV 的要求，請參閱排除條件 7。
(f) 依據 Cockcroft-Gault 公式判定 CrCL 計算值 ≥ 50 mL/min（使用實際體重）。
性交與避孕／屏障要求
6 男性和／或女性
男性或女性所使用的避孕方法，應與當地法規規範臨床試驗參與者避孕的方法一致；更多詳細資訊，請參閱附錄 F。
(a) 男性參與者：
i) 自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑試驗治療後至少 6 個月內，或者 當地標準治療的處方資訊要求的更長時間，除了女性伴侶使用一種高度有效避孕方法之外，還必須使用保險套加上一種額外避孕方法，或避免性行為。
ii) 自篩選起、在本試驗期間的任何時候，以及最後一劑試驗治療後至少 6 個月內，或者當地標準治療的處方資訊要求的更長時間，男性參與者不得冷凍或捐贈精子。應在隨機分配至本試驗前考慮保存精子。
(b) 女性參與者：
i) 有關不具生育能力女性的定義，請參閱附錄 F。
ii) 接受荷爾蒙替代療法 (HRT) 且對停經狀態有疑慮的女性，若希望在試驗期間繼續接受 HRT，將必須使用針對 FOCBP 所列出的其中一種避孕方法。否則，必須中止 HRT，以允許在隨機分配前確認停經後狀態；有關更多詳細資訊，請參閱附錄 F。
iii) 自納入起、在整個試驗期間，以及最後一劑試驗治療 後至少 7 個月內，或者當地標準治療的處方資訊要求的更長時間，具生育能力女性參與者必須使用一種高度有效的避孕方式，或避免發生性行為；有關進一步詳細資訊，請參閱附錄 F。所有 FOCBP 在篩選期間必須有記錄為陰性的血清驗孕結果。
iv) 自篩選起、在本試驗期間的任何時候，以及最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，或者當地標準治療的處方資訊要求的更長時間，女性參與者不得捐贈或取卵自用。應在隨機分配至本試驗前考慮保存卵子。
受試者同意書
7 能夠按附錄 A 所述提供已簽署的受試者同意書，其中包括能遵從 ICF 與本 CSP 所列的要求和限制。
8 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱附錄 D）。
其他納入條件
9 所有種族、性別與族裔均有資格參與本試驗。參與者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療狀況
1 依據試驗主持人判定，有任何疾病證據，例如重度或未受控制的全身性疾病，包括活動性感染、合併腹瀉的嚴重慢性胃腸道疾病、活動性出血疾病和重大心臟或心理疾病／社交狀況、慢性憩室炎或先前患有複雜性憩室炎、有異體器官移植史，和／或物質濫用，而由試驗主持人判定為會導致參與者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
2 難以控制的噁心和嘔吐、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大腸切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除 capecitabine 或 olaparib。
3 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受治癒性療法、在隨機分配前 3 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外包括經充分切除的非黑色素瘤皮膚癌（皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌）和已接受治癒性療法的原位疾病。註：對於同時患有對側乳管原位癌，乳管原位癌的治癒性手術可作為前導期後之手術的一部分執行。
4 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
(a) 有白斑症或禿髮的參與者。
(b) 因荷爾蒙替代療法而穩定的甲狀腺機能低下（如發生在橋本氏症候群之後）的參與者。
(c) 任何不需要全身性治療的慢性皮膚病況。
(d) 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的參與者，但必須諮詢試驗臨床主管後始可納入。
(e) 僅靠飲食控制的乳糜瀉參與者。
5 有遠端疾病的證據。
註：參與者必須有依據首次診斷評估疾病分期為M0的證據。在篩選期若有疑似區域性或遠端轉移的情況，應依據參與者的臨床症狀仔細評估，且應排除有轉移疾病的參與者。
6 有顯著臨床意義的角膜疾病。
7 有活動性或未受控制的 B 型或 C 型肝炎病毒感染。參與者如符合下列條件，仍具有資格：
(a) 如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對 C 型肝炎病毒 (HCV) 感染接受治癒性療法。
(b) 已接種 B 型肝炎病毒 (HBV) 疫苗、僅抗 B 肝表面抗體 (anti－HBs) 陽性，且無肝炎的臨床徵象。
(c) 為 B 肝表面抗原 (HBsAg) 陰性和抗 B 肝核心抗體 (anti-HBc) 陽性（即：感染後已清除 HBV 者）並符合以下第 i-iii 項條件：
(i) HBV DNA 病毒量 ＜ 2000 IU/mL。
(ii) 轉胺酶數值正常，或者，若有轉移性肝癌，則可為轉胺酶數值異常，且 AST/ALT 檢測結果 ＜ 3 × ULN，但並非由 HBV 感染引起。
(iii) 如果根據試驗主持人判斷在臨床上有需要，開始或維持使用抗病毒治療。
(d) 為 HBsAg 陽性且患慢性 HBV 感染（持續 6 個月或更長時間）並符合以下第 i-iii 項條件：
i) HBV DNA 病毒量 ＜ 2000 IU/mL。
ii) 轉胺酶數值正常，或者，若有轉移性肝癌，則可為轉胺酶數值異常，且 AST/ALT 檢測結果 ＜ 3 × ULN，但並非由 HBV 感染引起。
iii) 如果根據試驗主持人判斷在臨床上有需要，開始或維持使用抗病毒治療。
8 已知 HIV 感染且未受良好控制。控制良好的 HIV 感染定義為必須符合以下所有條件：
(a) 無法測得病毒 RNA。
(b) CD4+ 計數 ≥ 350
(c) 過去 12 個月內無後天免疫缺乏症候群 (AIDS) 定義之伺機性感染的病史，且持續穩定使用相同的抗 HIV 藥物至少 4 週（意即該療程中抗反轉錄病毒藥物的數量或類型預期不會有進一步改變）。
若 HIV 感染符合上述條件，建議監測病毒 RNA 量和 CD4+ 計數。如果當地法規或人體試驗委員會 (IRB)／倫理委員會 (EC) 接受，參與者必須在篩選期間接受 HIV 檢測。
9 需要靜脈輸注抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑的控制不良感染；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的參與者仍符合資格）。
10 已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
11 有臨床上顯著異常的靜態心電圖 (ECG) 檢測結果。
12 控制不良或重大的心臟疾病，包括以下任何一項：
(a) 隨機分配前 6 個月內發生心肌梗塞或控制不良/不穩定的心絞痛。
(b) 鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級 II 至 IV）。
(c) 控制不良的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg 或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。
(d) 罹患有症狀或需要治療的心律不整（多灶性心室過早收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速）（CTCAE 第 3 級）、治療後仍有症狀或控制不良的心房顫動、或無症狀的持續性心室性心搏過速。根據計畫主持人的判斷並建議心臟專科醫師會診，若參與者透過藥物控制心房顫動或使用心律調節器控制心律不整則可允許。
13 具有需要使用類固醇之非感染性 ILD／肺炎（包括放射線肺炎）病史、目前患有 ILD／肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD／肺炎。
14 患有嚴重肺功能受損。
先前／併用療法
15 任何已知與多型性心室心律不整有關的併用藥物。
16 曾經或同時為 TNBC 或荷爾蒙受體低度表現／HER2 陰性乳癌接受任何手術、放射性治療或全身性抗癌療法（包括化療、放射性治療、內分泌療法、免疫介導療法 [非抗體療法或抗體療法，包括但不限於其他抗細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4、抗細胞程式死亡蛋白-1、抗細胞程式死亡配體蛋白-1和抗細胞程式死亡配體蛋白 2 抗體，不包括治療性抗癌疫苗]、視黃醇療法或標靶治療）。
17 先前曾使用 chloroquine/hydroxychloroquine，且隨機分配前沒有＞ 14 天的充分治療廓清期（請參閱附錄 H 2）。
18 目前正在使用或在第一劑試驗治療前 14 天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
‧ 鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）
‧ 全身性皮質類固醇的生理劑量每天不超過 prednisone 10 mg 或其等效藥物
‧ 作為過敏反應的預防性用藥或作為止吐藥的類固醇（例如：CT 掃描術前用藥）
19 在第一劑試驗治療前 30 天內曾接種過活性減毒疫苗（請參見附錄 H 2）。
先前／伴隨臨床試驗經驗
20 參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前最後 4 週內接受試驗藥物或試驗性醫療器材、曾在先前 Dato-DXd、T-DXd 或 durvalumab 試驗中接受隨機分配（無論治療組別為何），或同時納入另一項臨床試驗（除非此試驗為觀察性 [非介入性]，或參與者處於治療試驗的追蹤期）。
21 已知曾對任何試驗藥物或任何賦形劑（包括但不限於 Dato-DXd 的 polysorbate 80）有嚴重過敏反應的參與者。
22 已知曾對其他單株抗體 (mAb) 發生重度過敏反應的參與者。
其他排除條件
23 參與規劃和／或執行本試驗（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
24 若參與者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該參與者不應參與試驗。
25 先前曾納入或隨機分配至本試驗中。
26 僅適用於女性：目前懷孕（血清驗孕結果確認為陽性）或哺乳中，或計畫懷孕者。
27 在整個試驗納入期間，和最後一劑試驗治療後至少 7 個月內，或者當地標準治療的處方資訊要求的更長時間，女性參與者應避免哺乳。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
安全性和耐受性，透過AE、SAE、劑量調整、臨床實驗室參數(即血液學、化學和凝血)、ECG和生命徵象測量評估

主要納入/排除條件
1. 參與者年齡≥ 18歲。
2. 參與者願意且能夠參與並遵守所有試驗要求，並在開始任何試驗程序之前提供已簽署並註明日期的參與者同意書。
3. 參與者患有經組織學或細胞學證實的乳腺癌，並且有證據顯示其為不適合接受治癒療法的局部晚期或轉移性乳癌。
4. 參與者必須患有經當地實驗室檢測證實的ER+、HER2-乳癌(優先採用最近的腫瘤組織檢體)。ER和HER2檢測，必須根據美國臨床腫瘤醫學會(ASCO)-美國病理科學會(CAP)指引按照以下方式進行和記錄：
a) ER陽性腫瘤，免疫組織化學(IHC)染色≥ 1% (如ASCO-CAP ER檢測指引[Hammond 2010]中所定義)，有或無黃體素受體陽性，且
b) HER2陰性腫瘤，其細胞膜蛋白表現的免疫組織化學結果為0或1+，或原位雜合得到陰性結果，如ASCO-CAP HER2檢測建議中所定義(Wolff 2013; Wolff 2018)。
5. 參與者必須患有符合下列其中一項的可評估疾病：
a) 可測量的疾病，即根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版有至少一個可測量病灶。(只有自放射線照射以來有明顯的惡化徵象時，先前放射線照射部位的病灶才能被視為可測量的病灶)，
或
b) 僅涉及骨頭的疾病，具有至少一個可利用電腦斷層掃描(CT)/磁振造影(MRI)評估的骨溶性或混合骨溶性/成骨性骨病灶。先前曾接受骨骼放射治療的參與者，必須在非放射線照射區域至少有1個可評估的病灶。
6. 參與者之前必須曾接受1項或2項ET單一療法或併用CDK 4/6抑制劑治療晚期或MBC，並且符合以下所有條件：
a) 最近一項ET的持續時間必須至少為6個月。
b) 必須有至少一種先前的ET是與CDK 4/6抑制劑併用。
c) 對於轉移性情境中的先前治療，疾病惡化必須是在治療期間或每項治療結束的28天內發生，包括使用CDK 4/6抑制劑併用ET的治療。因毒性而停止但沒有惡化的參與者不符合此條件。
d) 在輔助ET期間或結束後12個月內的惡化，將算成先前其中一項MBC療法。
註：在輔助ET的前2年內疾病復發的參與者不符合資格。
7. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態(PS)分數為0或1。
8. 參與者在篩選期間必須具有以下實驗室檢驗值：
a) 使用慢性腎病流行病學合作研究(CKD-EPI)公式，腎絲球過濾率估計值(eGFR) ≥ 30mL/min。
b) 總膽紅素≤ 1.5 x正常值上限(ULN) (證實患有吉伯特氏症的參與者，則為≤ 3.0 x ULN)。
c) 天門冬胺酸轉胺酶和丙胺酸轉胺酶≤ 3.0 x ULN (肝臟轉移病患則為≤ 5.0 x ULN)。
d) 血紅素≥ 9.0 g/dL，且在第一劑試驗治療前的最後4週內，無需輸注紅血球或使用造血生長因子。
e) 血小板 ≥ 75 x 109 cells/L。
f) 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109cells/L，且在第一劑試驗治療前的最後4週內，未曾使用造血生長因子。
g) 凝血酶原時間(PT)和國際標準化比值(INR) ≤ 1.5 x ULN，活化部分凝血活酶時間(aPTT) ≤ 1.5 x ULN。如果接受長期抗凝血治療，則INR必須在第一劑試驗治療之前穩定至少4週，並且落在治療範圍內。
h) 根據美國國家癌症研究院(NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)第5.0版，鉀、鈉、鈣(針對白蛋白校正後)和鎂的檢驗值≤第1級。如果第一次篩選評估異常，則可以重複化學評估最多2次(參與者可以在重新評估之前接受適當的補充或治療[例如：補充鉀以治療低血鉀])。
9. 在開始試驗治療時，先前抗癌療法產生的任何毒性必須已緩解或根據NCI CTCAE第5.0版的定義≤第1級，但≤第2級的掉髮和無月經為例外。
10. 女性參與者可以處於停經前、停經期或停經後。停經前和停經期女性參與者必須願意在第一劑試驗治療之前接受GnRH (LHRH)促效劑，並持續至安全性追蹤期結束。除非參與者符合以下條件之一，否則女性參與者均視為處於停經前或停經期：
a) 紀錄顯示曾接受雙側卵巢切除術。
b) 年齡≥ 60歲且無月經(距最後一次月經已有≥ 1年)。
c) 年齡＜ 60歲且無月經(距最後一次月經已有≥ 1年)，無其他病理或生理原因(包括正在進行或最近的化療、tamoxifen或toremifene或GnRH[LHRH]促效劑治療)，且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後女性的實驗室檢驗值參考範圍內。
d) 年齡＜ 60歲、過去12個月內曾使用tamoxifen或toremifene，且在接受tamoxifen或toremifene治療前記錄12個月的無月經，並且血清雌二醇和FSH濃度落在停經後女性的實驗室檢驗值參考範圍內。
11. 具有生育能力的女性必須願意在試驗期間以及最後一劑試驗治療後90天內堅持使用高度有效避孕：
a) 高度有效的避孕方法必須包括以下其中一項：
‧ 完全禁慾(符合參與者偏好且平常採行之生活方式時)。週期性禁慾(例如：安全期、排卵、徵狀體溫、排卵後期法)與性交中斷法皆為不可接受的避孕方法。
‧ 女性絕育(曾接受雙側卵巢切除術合併或未合併子宮切除術)或接受全子宮切除術，或在接受第一劑試驗治療的至少6週前曾進行輸卵管結紮。在只實施卵巢切除術的情況下，則必須透過後續荷爾蒙濃度評估確認女性的生殖能力。
‧ 放置非荷爾蒙子宮內避孕器(IUD)。
‧ 女性參與者的男性伴侶，必須願意在試驗期間以及最後一劑試驗治療後90天內堅持使用高度有效避孕。以上說明針對女性參與者的高度有效避孕方法。
b) 此外，具生育能力的女性必須符合以下所有條件：
‧ 非懷孕中，以開始試驗治療前的陰性血清驗孕(β人類絨毛膜促性腺激素)結果證實。
‧ 非哺乳中。
c) 女性參與者均視為具有生育能力，除非她符合以下條件之一：
‧ 年滿60歲。
‧ 曾接受子宮切除術、雙側輸卵管結紮術或雙側卵巢切除術。
‧ 經醫學證實的卵巢早衰(以血清雌二醇和FSH濃度證實)。
‧ 已停經(無月經≥ 12個月)，而且未使用干擾卵巢功能的藥物。
12. 男性參與者必須願意在第一劑試驗治療之前和試驗治療期間使用GnRH (LHRH)促效劑，並且在試驗期間和最後一劑試驗治療後90天內堅持使用高度有效避孕。
高度有效的避孕方法必須包括以下條件之一：
a) 紀錄顯示接受輸精管結紮成功。
b) 對於尚未接受輸精管結紮成功以及身為具有生育能力女性之伴侶的參與者，其伴侶必須遵守以下任何一項：
‧ 根據當地實際執行狀況，荷爾蒙避孕 + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。
‧ IUD (荷爾蒙或非荷爾蒙)。
‧ 根據當地實際執行狀況，雙側輸卵管結紮 + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。
‧ 根據當地實際執行狀況，Depo-Provera + 男性參與者使用含有殺精劑的保險套。1. 根據試驗主持人的臨床判斷，罹患有症狀的內臟疾病、即將發生的器官衰竭，或任何使參與者不符合ET資格的疾病負擔。
2. 已知對OP-1250或其劑型成分有過敏反應史。
3. 已知對fulvestrant、anastrozole、letrozole或exemestane (或其任何賦形劑)有過敏反應史，除非使用這4種治療選項中的其他3種之一進行治療是適當的療法。
4. 先前曾在晚期/轉移情境下接受化療。
註：在轉移情境下開始第一項ET前，曾接受針對早期乳癌的新輔助/輔助化療或針對新發寡轉移疾病曾接受一項化療的參與者，符合受試資格。
5. 曾接受elacestrant治療或試驗性ER導向療法(包括選擇性雌激素受體降解劑[SERD]和非SERD)。
6. 之前在以下時間範圍內，曾接受抗癌或試驗性藥物治療：
a) Fulvestrant (最後一次注射)發生在第一劑試驗治療的＜ 28天前。
b) 在第一劑試驗治療的＜ 14天前，曾使用任何其他ET、CDK 4/6抑制劑、everolimus、tacrolimus、alpelisib或聚二磷酸腺苷[ADP]核糖聚合酶(PARP)抑制劑。
c) 在第一劑試驗治療的＜ 28天或5個半衰期(以較短者為準)前，接受任何試驗性抗癌藥物治療。
7. 已知罹患活動性或有症狀的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病或脊髓壓迫而需要立即進行針對CNS的治療，或在第一劑試驗前的最後2個月內未表現出臨床和放射學穩定性的參與者。
8. 罹患其他先前或併發的惡性腫瘤，其在第一劑接受試驗治療之前疾病消失的時間未達到至少3年，但以下為例外：經適當治療的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌；在簽署參與者同意書(ICF)時為了先前或併發的惡性腫瘤同時接受治療的參與者，不符合資格。
9. 在第一劑接受試驗治療藥物前6個月內，曾經或持續患有心臟功能受損或具臨床意義的心臟病，例如：
a) 不穩定型心絞痛或心肌梗塞。
b) 鬱血性心臟衰竭，紐約心臟學會(NYHA)≥第3級。
c) 已知經證實的左心室射出分率＜ 50% (篩選時的檢測非強制性檢測)。
d) 有症狀或未受控制的心房顫動，或任何其他具臨床意義且未受控制的心律不整。
10. 篩選期間紀錄顯示休息時心搏過緩＜ 50次/分鐘(bpm) (接受理學檢查或12導程心電圖[ECG]時)。
11. 篩選期間出現有症狀的低血壓，收縮壓＜ 90 mmHg和/或舒張壓＜ 60 mmHg (接受理學檢查時)。
12. 在篩選期間，根據Fridericia校正公式計算的校正後QT間期(QTcF) ＞ 480毫秒(連續三次ECG的平均值)。
註：無法確定QTcF (即：無法讀取或無法判讀)的參與者，不符合參與本試驗的資格。
13. 在接受第一劑試驗治療前6個月內有腦血管疾病的病史。
14. 在接受第一劑試驗治療前6個月內有肺栓塞或深層靜脈血栓的病史，或者經試驗主持人判定參與者有較高的血栓形成風險(允許接受長期抗凝血治療)。
15. 患有活動性感染而必須在篩選期間接受抗微生物療法。
16. 先前或目前罹患可能會影響OP-1250和AI吸收的胃腸道疾病(例如活動性發炎性腸道病、慢性腹瀉、短腸症候群或重大上消化道手術，包括胃切除術，還包括藥錠吞嚥障礙)。
17. 已知患有具活性的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(除非當地法規要求，否則不強制進行檢測)。
註：患有HIV感染的參與者，若已接受抗反轉錄病毒治療(ART)至少28天、CD4+ T細胞(CD4)計數≥ 350 cells/μL、HIV病毒量＜ 400 copies/mL，而且在第一劑試驗治療之前的過去12個月內未發生可用於定義愛滋病(AIDS)的伺機性感染，則符合資格。ART不可列於禁用藥物清單中，並且在納入前必須考慮藥物與試驗治療產生交互作用的可能性。
18. 已知患有活動性病毒性肝炎或其他肝炎(例如B型肝炎[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、已知具臨床意義的肝病病史而與Child-Pugh B級或C級相符、目前酗酒，或肝硬化。
註：活動性HBV肝炎定義為B型肝炎表面抗原陽性[HBsAg (+)]。
患有HBV肝炎且HBsAg (+)或B型肝炎核心抗體陽性[抗HBc (+)]的參與者，如果在篩選期間HBV病毒量＜ 1000 copies/ml (或＜ 200 IU/ml)並於試驗期間接受抗HBV療法，則符合受試資格。抗病毒療法不可列於禁用藥物清單中，並且在納入前必須考慮藥物與試驗治療產生交互作用的可能性。
註：活動性HCV肝炎定義為HCV抗體(Ab)陽性且HCV-RNA高於偵測下限。
19. 具臨床意義的共病症，例如未受控制的肺部疾病、活動性感染、精神疾病或任何其他病症，而可能影響參與者參與本試驗的能力或因其他原因有可能混淆試驗結果。
20. 已知患有出血疾病，且經試驗主持人認定如果選擇fulvestrant作為SOC，將導致無法使用fulvestrant。
21. 在投予第一劑試驗治療前的28天內接受放射療法。
22. 在投予第一劑試驗治療前的28天內接受重大手術。
23. 如果參與者被隨機分配到SOC ET組，則具有所選SOC ET藥物在當地處方資訊中的任何禁忌症。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
透過評估無侵入性乳癌存活期 (IBCFS)，證明 camizestrant ± abemaciclib 相較於標準 ET ± abemaciclib 的優越性。

主要納入/排除條件
納入條件
您必須符合下列所有條件，才可納入試驗：
知情同意
1. 能夠提供簽名後受試者同意書(ICF)，並遵守試驗計畫書和 ICF 所列出的要求及限制。
年齡
2. 篩選時您必須≥ 18 歲。
患者及疾病特徵
3. 具組織學確認雌激素受體陽性(ER+)/第二型人類表皮生長因子受體陰性(HER2-) 早期切除侵襲性乳癌的記錄，無任何轉移性疾病的證據。雌激素受體(ER) 和 第二型人類表皮生長因子受體(HER2) 測量應根據機構準則進行。ER 檢測應使用符合美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO)/美國病理學家學會 (CAP) 2020 年指引的分析法。ER+ 腫瘤定義為超過 10% 的腫瘤細胞帶有 ER 表現。HER2- 腫瘤經由原位雜交 (螢光原位雜交 [FISH]/顯色原位雜交 [CISH]/銀原位雜交 [SISH]/雙色原位雜交 [DISH]) 確定為免疫組織化學 (IHC) 分數 0/1+ 或陰性，符合美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO)/美國病理學家學會 (CAP) 2018 準則。
(a) 您為多發性及/或多焦點早期侵襲性乳癌患者，經組織學檢驗的腫瘤皆符合 ER+ 的病理學條件 (即 ＞10% 陽性染色腫瘤細胞)，無論黃體酮受體(PgR) 狀態為何，以及HER2-，則符合參與資格。
(b) 您為雙側侵襲性乳癌患者 (同時診斷或相隔 6 個月內診斷)，如果雙側所有病灶檢測皆為 ER+(即 ＞10% 陽性染色細胞) 及 HER2-，且雙側乳房已進行充分手術，對任一側乳房的全身治療皆符合試驗的納入條件，則符合參與資格。
4. 若您為停經前、停經期間和停經後的女性和男性，如果符合以下至少一項條件，則符合參與資格。值得注意的是，除了 T4 腫瘤或伴隨鎖骨上、鎖骨下或內乳淋巴結腫大的腫瘤外，應使用病理學腫瘤和淋巴結分期。對於本試驗，局部區域淋巴結包括同側區域淋巴結 (腋窩、鎖骨下、鎖骨上和內乳)，但不包括乳房內淋巴結。
(a) T4 腫瘤 (任何大小的腫瘤，直接延伸到胸壁及/或皮膚，潰瘍或肉眼可見的結節)，無論淋巴結狀態為何。註：發炎性乳癌患者不符合參與資格。如果臨床或病理學分期為 T4，則接受術前輔助治療的患者可符合參與資格。
(b) 任何大小的腫瘤，侵犯 ≥2 個同側淋巴結。
(c) T1c-T3 N0 或 1 個陽性淋巴結侵犯 (允許 pN1mi)，如果有以下其中至少一項特徵：
(i) 第 3 級
(ii) 如果符合當地法規且按照預期用途進行，根據醫療記錄進行的基因體特徵評估 (Oncotype DX ≥26，或 MammaPrint 高，或 Prosigna ROR 高，或 EndoPredict 高) 具有高復發風險
(iii) 使用未經治療的庫存檢體，經阿斯特捷利康提供的實驗室檢驗集中評估 Ki67 ≥ 20%，視需要可取得特定國家的體外診斷核准。(註：對於當地衛生主管機關是否需要特定體外診斷核准，以及核准狀態的相關問題，應聯絡試驗機構監測人員/CRA。
註：T1c-T2 N0 腫瘤患者的納入上限為 20%。
5. 先前的治療及持續時間
(a) 您的原發性乳癌必須已進行充分 (治癒性) 局部區域療法 (手術，併用或不併用放射治療)，不論是否接受 (術前) 輔助全身性化療。患者應在放射治療或最後一次化療用藥後的 12 週內接受隨機分配 (以較晚時間為準)。
(b) 在隨機分配之前，您可能已經在輔助或術前輔助時接受最長 12 週的 ET。
(c) 若您未接受 abemaciclib可視需要進行輔助放射治療，可與標準 ET 或 camizestrant 同時給藥。
(d) 若您接受 abemaciclib 則應在隨機分配之前完成放射治療，且必須在放射治療完成後 2 週才可開始接受試驗治療。
(e) 您必須在治癒性乳房手術的 12 個月內進行隨機分配。
6. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 量表的體能狀態 ≤1。
7. 具有足夠的骨髓儲藏量和器官功能，標準如下：
- 血紅素 ≥9.0 g/L。
- 絕對嗜中性白血球計數 ≥1.5 x 109/L。
- 血小板計數 ≥ 75 x 109/L。
- 總膽紅素 (TBL) ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，若病歷記錄患有 Gilbert 氏症候群 (非結合型高膽紅素血症) 情況下，總膽紅素 ≤ 3 倍 ULN。
- 丙胺酸轉胺酶 (ALT) 及天門冬胺酸轉胺酶 (AST) ≤ 2.5 倍 ULN。
- 依 Cockcroft-Gault 公式判定的預估腎絲球過濾率或肌酸酐清除率 ≥30 mL/min。
腫瘤檢體要求
8. 您必須提供福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 封存腫瘤組織檢體。如果您未接受任何術前輔助治療，最好使用治癒性手術期間收集的腫瘤檢體 (儘管初始診斷檢查期間收集的腫瘤檢體也可接受)。如果您已接受術前輔助治療，必須在初始診斷檢查期間收集腫瘤檢體。註：若您沒有可用的組織，在諮詢醫療監察員和阿斯特捷利康後，可能符合參與資格。
生育
9. 若您為具有生育能力的女性患者，篩選時的高敏感度血清驗孕結果必須為陰性，且同意在試驗期間和最後一劑試驗治療後 28 天，使用高度有效的避孕措施，或者篩選時必須滿足下列條件之一，證明無生育能力：
(i) 至少連續 12 個月自然無月經，沒有其他病理學、醫學 (包括先前的化療) 或生理學原因。
(ii) 先前已完全切除子宮、手術切除雙側卵巢或雙側輸卵管。
10. 若您為有生育能力女性患者的未結紮男性伴侶，從篩選期、整個試驗藥物治療過程到最後一劑給藥後 28 天，必須使用男用保險套加殺精劑 (在未核准殺精劑的國家則單獨使用保險套)。若您為男性患者且可能與有生育能力的女性伴侶發生性行為，必須接受手術結紮，或是從篩選期、整個試驗藥物治療過程到藥物排除期間 (最後一劑試驗治療後 6 個月)，採取可接受的避孕措施，以防止伴侶懷孕。男性患者在同一期間內不可捐贈或儲存精子。
其他納入條件
11. 您能夠吞嚥口服藥物。您若符合以下任何一項條件，即無法參與試驗：
醫療狀況
1. 無法進行手術的局部晚期乳癌患者，沒有已知的遠端轉移或遠端轉移 (包括對側腋淋巴結) 疾病。
2. 您在接受術前輔助化療後，病理學達到完全反應 (pCR) 或殘留癌症負荷 (RCB) -0。
3. 您有其他任何癌症病史(非黑色素瘤皮膚癌或子宮頸原位癌除外，或依試驗主持人判斷復發風險非常低 [例如，經過手術治療的甲狀腺乳突癌])，除非已完全緩解，從隨機分配起至少 5 年內未接受任何治療。
4. 若您有乳癌病史則不可參加試驗，但除了同側乳管原位癌 (DCIS，ypTis) 在隨機分配時 ≥5 年前接受過局部區域治療，以及有對側 DCIS 病史且在任何時候曾接受局部區域治療的患者以外。
5. 任何證據顯示患有重度或未受控制之全身性疾病，經試驗主持人認定會導致您不適合參加試驗或可能影響對試驗計畫書之遵從性；
6. 慢性胃腸道疾病，無法吞嚥配方藥品，或曾進行重大腸切除術，依試驗主持人認定可能妨礙試驗治療藥物充分吸收、分佈、代謝或排除
7. 心臟症狀、程序或檢測結果如下：
(a) 不明原因的昏厥 (過去 6 個月內)，或持續的有症狀低血壓，或持續的無症狀低血壓 (血壓 ＜90 mmHg)。
(b) 第二和三級心臟傳導阻滯，或具有臨床意義的竇性停搏或竇房傳導阻滯。不排除裝有心律調節器或藥物控制的心房顫動患者。
(c) 已知左心室射出分率 ＜50%，紐約心臟學會 (NYHA) 心臟衰竭分級 ≥2。
(d) 未經治療的電解質異常，且可能有 QT 延長作用，包括血清/血漿鉀、鎂和鈣低於機構正常值下限。
註：篩選時可將電解質異常校正至正常範圍內。
(e) 篩選時的心電圖檢查測得靜態平均 QTcF 間期 ＞480 毫秒。
(f) 若您同時服用降低心率藥物；或有中風、未受控制的冠狀動脈心臟病或心律不整病史，休息心跳速率始終低於 50 bpm。篩選期間允許重複測量。
(g) 雖然已進行最佳醫療管理，高血壓仍未受控制 (收縮壓 ＞160、舒張壓 ＞100 mmHg)。高血壓患者可能符合條件，但基準點時血壓(BP)必須得到充分控制。
(h) 最近 6 個月內曾有下列程序或狀況的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管擴張術、血管支架、其他任何結構性心臟病介入 (例如，心臟瓣膜修復或置換手術，或經導管瓣膜治療)、嚴重的主動脈瓣閉鎖不全 (第 3 和 4 級)、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦中風或短暫性腦缺血發作。
先前/併用治療
8. 您同時接受外源性生殖荷爾蒙療法 (例如避孕藥、荷爾蒙替代療法、Mirena 子宮內避孕器 (IUD) 或醋酸甲地孕酮)，或針對非癌症相關病症的非局部荷爾蒙療法 (例如荷爾蒙替代療法)。
註：如果所有非荷爾蒙選項皆已使用過，則允許局部陰道雌激素治療。
註：使用 Mirena IUD 裝置的患者，如果在隨機分配的 8 週內取出則符合參與資格。
9. 同時接受試驗計畫書未指定的任何抗癌治療，但雙磷酸鹽 (例如 zoledronic acid) 或 RANKL 抑制劑 (例如 denosumab) 除外。
10. 隨機分配前 2 週內接受過重大外科手術或有重大外傷。
11. 您接受過以下治療：
(a) 首次用藥前 2 週內：已知為細胞色素 P450 (CYP) 3A4/5 強效抑制劑/誘導劑的藥物或草藥補充劑、CYP2B6 的敏感受質及做為 CYP2C9 及/或 CYP2C19 受質的藥物 (例如治療指數狹窄的藥物 [例如 warfarin 及其他香豆素衍生的維生素 K 拮抗劑抗凝劑] 和 phenytoin)。
(b) 在試驗計畫指定的時間範圍內，使用已知會延長 QT 間期且已知具有多型性心室心搏過速風險的藥物。
12. 先前曾使用 camizestrant、試驗性選擇性雌激素受體降解劑/試驗性雌激素受體標靶藥物或 fulvestrant 治療。
先前/同時臨床試驗經驗
13. 先前曾隨機分配及退出/中止本試驗。
14. 不允許目前或先前參與另一項治療性臨床試驗，使用依阿斯特捷利康判斷醫學或科學上與本試驗不相容的試驗治療或試驗性醫療器材。在諮詢醫療監察員後，允許參與其他試驗，包括非介入性臨床試驗。
其他排除條件
15. 已知對 camizestrant 的活性或非活性賦形劑，或化學結構類似或同類別之藥物過敏的患者。您為停經前/停經期間的女性和男性患者，已知對?體激素釋放激素 (LHRH) 促效劑或其任何賦形劑過敏，可能使您無法接受任何 LHRH 促效劑。
接受 LHRH 促效劑治療的患者應注意：
陰道出血未經診斷的女性患者將排除在外。
16. 目前懷孕 (確認血清驗孕結果為陽性) 或正在哺乳。
17. 參與本試驗的規劃及執行 (適用於阿斯特捷利康員工或試驗機構員工，或試驗機構員工的家屬)。
18. 若經試驗主持人判定，您不太可能配合試驗程序、限制與要求，則不應參加試驗。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS，定義為自隨機分配至首次出現PD (由試驗主持人依據RECIST 第1.1 版判定)或在試驗期間因任何原因死亡的時間(以較早發生者為準)

主要納入/排除條件
潛在參與者必須符合以下所有條件，方符合資格納入本試驗：
‧已簽署受試者同意書
‧簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲
‧不適合以治癒性目的治療的局部晚期或轉移性乳腺癌
‧根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範(Allison等人，2020年)或ESMO規範，或任何符合ASCO/CAP或ESMO規範的國家規範，腫瘤有ER陽性之紀錄，陽性之定義為當地實驗室依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)評估有≥ 1%的腫瘤細胞為染色陽性
‧根據ASCO/CAP的規範(Wolff等人，2023年)或ESMO規範，或任何符合ASCO/CAP或ESMO規範的國家規範，腫瘤有HER2陰性之紀錄，這是依照最近腫瘤切片(或留存腫瘤檢體)所進行的局部評估
‧確認基期ctDNA中的ESR1突變狀態(偵測到突變[ESR1m]相較於未偵測到突變[ESR1nmd])，這是透過中央實驗室使用研究性FMI F1LCDx分析法來檢測在篩選時新採集的血液檢體。使用研究性F1LCDx的有效中央檢測結果一直是必要的；在無FMI中央檢測可供使用的地區，檢體將送交至試驗委託者指定之替代中央實驗室。無有效ESR1突變狀態中央結果的參與者(即無法分類為ESR1m或ESR1nmd的未知ESR1突變狀態)不符合試驗資格。
o合格的ESR1突變定義為已知會影響蛋白質功能的短變異，該變異發生於胺基酸310 - 547內。
‧同意提供並確認有可用的最近採集且具代表性的腫瘤組織檢體，該檢體適用於相關病理學的生物標記檢測(即留存的福馬林固定石蠟包埋組織塊[建議]或15 - 20個含未染色的新切連續斷面玻片)。
在可能的情況下，疾病轉移部位的腫瘤組織較佳，但亦可接受原發性腫瘤的留存腫瘤組織，前提是它是最近採集或最適合用於檢測的檢體。雖然建議15 - 20個玻片，但如果僅有10 - 14個可用的玻片，則該病患可能仍符合試驗的資格。
如果無可用的留存腫瘤組織或不適合進行檢測，病患欲參加試驗將需提供新採集的基期切片。一般而言，每個組織塊至少建議分為三份粗針切片。
若這些選項均不可行，醫療監測員可根據需要提供建議。
‧使用先前標準輔助性ET和AI (即anastrozole、letrozole或exemestane)和/或SERM (即tamoxifenor toremifene)：接受 ≥ 12個月治療後仍在治療中，或完成治療後停止治療的12個月內 (即無治療區間 ＜ 12個月)復發的參與者。
如果新/輔助性ET納入CDK4/6i，則復發應發生在自完成CDK4/6i治療起 ≥ 12個月。
‧沒有曾因局部晚期或轉移性疾病接受過全身性抗癌療法。
‧根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版(RECIST v.1.1)定義的可測量疾病，或僅有無法測量但必須可評估的骨骼疾病，定義為至少有一個經電腦斷層掃描(CT)或磁振造影(MRI)確認的主要溶解性骨骼病灶，該病灶可加以追蹤(不需要軟組織部分)。
曾接受放療或其他局部區域療法的腫瘤病灶，僅在已治療部位於療法完成後有明確疾病惡化紀錄時，方視為可測量。
‧根據國家或當地治療指引的建議，在進入試驗時被認為適合使用ET治療(例如CDK4/6i併用fulvestrant)
‧預期剩餘壽命 ＞ 6個月
‧美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態0 - 1
‧適當器官功能，定義標準如下：
oANC ≥ 1.5 x 109/L (1500/μL)
o血小板計數 ≥ 100 x 109/L (100,000/μL)
o血紅素 ≥ 90 g/L (9 g/dL)
在未接受輸血或生長因子支持治療的情況下，血球計數應符合規定條件，除非已清楚有足夠的骨髓功能，並且任何變異都有明確且可矯正的原因，並已進行導正。
o天門冬胺酸轉胺酶(AST)和血清丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍正常值上限(ULN)；若為具有肝臟轉移的參與者：AST與ALT ≤ 5倍ULN
o血清膽紅素 ≤ 1.5倍ULN；若為吉伯特氏症候群病患：≤ 3倍ULN
o根據機構規範計算，估算的肌酸酐清除率≥ 30 mL/min。
‧國際標準化比值(INR) (或凝血酶原時間[PT]) ＜ 1.5倍ULN和部分凝血酶時間(PTT) (或部分凝血活酶時間[aPTT]) ＜ 1.5倍ULN (正接受抗凝血療法的參與者除外)
-對於接受warfarin之參與者，穩定的INR需介於2到3之間。
-對於接受肝素的參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5到2.5倍ULN (或病患開始接受肝素治療前的數值)。
-若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
‧先前抗癌療法或手術的所有毒性作用都已緩解到美國國家癌症研究院不良事件常見術語標準(NCI CTACE)第5.0版等級 ≤ 1 (禿髮、等級 ≤ 2之周邊神經病變、熱潮紅或依照試驗主持人判斷未視為參與者安全性風險的其他毒性除外)
‧女性參與者：停經後或停經前/更年期狀態定義如下：
停經後，至少符合下列一項標準：
在不具有其他醫療病因的情況下 ≥ 12個月無月經、以及在不使用口服避孕藥、荷爾蒙替代療法或促性腺素釋放荷爾蒙促效劑或拮抗劑的情況下，當地實驗室評估濾泡刺激素(FSH)和血漿雌二醇濃度處於停經後範圍。在缺乏12個月無月經的情況下，單次FSH測量不足(臨床試驗促進團體(CTFG) 2020)
有切除雙側卵巢之紀錄(在第1週期第1天首次治療前 ≥ 14天，除了預期的停經症狀外，已從手術恢復至基期狀態)
停經前/更年期，定義為不符合停經後之標準，並願意在試驗治療期間接受並持續使用已核准的黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑療法
‧使用LHRH促效劑療法的參與者：
-為在治療週期結束時，盡可能減少暴藥量降至低於治療濃度的可能性，建議每月一次注射LHRH促效劑，並應於每個28天週期的第1天同時進行。LHRH促效劑療法可以在第1週期第1天前28天開始(或根據所選藥物的臨床實務)。
-停經前/更年期的女性參與者：必須在試驗治療期間以核准的LHRH促效劑療法進行治療。
-男性參與者：必須在試驗治療期間以LHRH促效劑療法進行治療(根據當地指引)。
‧針對具生育能力的女性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性參與者必須在治療期間與接受最後一劑giredestrant之後10天、接受最後一劑fulvestrant之後2年以及接受最後一劑CDK4/6i之後21天內，持續禁慾或使用年失敗率
＜ 1%的非荷爾蒙避孕法。女性參與者在此期間內不得捐贈卵子。
若女性參與者已有月經來潮且未達停經狀態(定義如上)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、
輸卵管和/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而視為永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的女性定義可以依據當地指引或法規來修正。
每年失敗率 ＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內
避孕器。對於具有生育能力的女性參與者，本試驗中不允許使用荷爾蒙避孕方法。
應依據臨床試驗期間以及試驗參與者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
‧男性參與者：同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方式，且同意不捐贈精子，定義如下：
女性伴侶具生育能力且未懷孕的男性參與者，在治療期間與最後一劑CDK4/6i (palbociclib、ribociclib或abemaciclib)後98天內必須維持禁慾，或使用保險套加上另一種避孕法而合計達到每年失敗率＜ 1%。若停用CDK4/6i，於最後一劑CDK4/6i後繼續接受giredestrant或fulvestrant超過98天的男性參與者必須持續禁慾或使用保險套，直到接受最後一劑giredestrant後10天為止。根據當地fulvestrant的處方資訊，可能建議男性參與者在接受最後一劑fulvestrant後最長2年內，採用有效的避孕方法。男性參與者在此相同期間內不得捐贈精子。
有懷孕女性伴侶的男性參與者，必須在治療期間，以及最後一劑giredestrant後10天內或最後一劑fulvestrant後1年內，以及最後一劑CDK4/6i後98天內維持禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。
應依據臨床試驗期間以及試驗參與者的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕方法以及有關禁慾可靠性的資訊。
對於男性參與者的女性伴侶，可使用荷爾蒙避孕法，並輔以屏障法。
‧根據試驗主持人之判斷，有能力且願意遵守所有試驗相關程序，包括完成病患報告結果(patient-reported outcomes)
‧針對在適用試驗中心於延伸中國招募期納入的參與者：必須現居中國大陸、香港或台灣且為華裔。若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：
‧在輔助性ET的前12個月期間疾病復發
‧先前曾因轉移性乳癌而接受全身性療法(例如因局部晚期無法切除或轉移性疾病而接受的先前化療、免疫療法或生物療法)
‧先前曾使用選擇性雌激素受體降解劑(SERD) (例如新型口服的fulvestrant)、蛋白降解靶向嵌合體、完全ER拮抗劑(CERAN)或新型選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (tamoxifen、toremifene除外)接受治療
‧隨機分配前28天內或試驗藥物5個半衰期內(以時間較長者為準)，曾使用任何試驗性療法接受治療
‧隨機分配前2週內曾接受放射治療或任何其他抗癌療法
先前有 ≥ 25%的骨髓接受放射治療，或造血幹細胞或骨髓移植的參與者不符合試驗資格，
無論接受的時間為何。
‧隨機分配前28天內曾進行重大手術或曾有重大創傷
預期在試驗期間需要進行重大手術者。
在開始試驗治療前14天或5個藥物排除半衰期內(以較長者為準)暴露於強效CYP3A4抑制劑、強效CYP3A4誘導劑和中效CYP3A誘導劑(僅適用於將接受abemaciclib的參與者)
‧晚期、症狀性、內臟擴散，在短期內有危及生命之併發症風險(包括大量未獲得控制的積液[胸膜、心包膜、腹膜]或肺部淋巴管炎)，根據全國性或地方性治療準則，適合在進入試驗時以細胞毒性化療進行治療
‧篩選前5年內有其他惡性腫瘤病史，但復發風險極低的癌症除外，包括但不限於已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、經手術治療的甲狀腺乳突癌，或第I期子宮內膜癌。醫療監測員可提供諮詢
‧已知具有活性、未獲控制或症狀性的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有CNS轉移或脊髓壓迫病史的參與者若接受過確定性的局部療法(例如放射治療、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前2週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格。
‧活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
-篩選時，過去(篩選的2年內)或目前有特發性症狀性心搏過緩，或靜止心率＜ 50 bpm。
-若靜止心率至少50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的β阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的病患仍可符合試驗資格。
-進入試驗前12個月內，曾有心絞痛或症狀性冠狀動脈心臟病病史。
-曾記載有充血性心臟衰竭(紐約心臟協會第III - IV類)或心肌病變的病史。
-根據三重複心電圖(ECG)平均值，並使用Fridericia公式(QTcF)校正後的QT間隔：
o若為預定使用palbociclib或abemaciclib治療的女性參與者，則為＞ 470 ms。
o若為男性參與者(預定使用任何CDK4/6i治療)或預定使用ribociclib治療的女性參與者，則為＞ 450 ms。
-曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史。
-目前有ECG異常並經試驗主持人判斷為臨床重大情況(包括左支傳導完全阻滯、第二或第三度心臟傳導阻滯、病竇症候群)。
o患有第一級心臟傳導阻滯的參與者，經諮詢心臟科醫師並確定無額外的心臟風險後，可能符合試驗資格。
o使用心律調節器治療更嚴重的心臟傳導阻滯和其他心律不整的參與者則符合試驗資格
o具有控制良好的心房顫動病史之參與者則符合試驗資格
-過去(篩選12個月內)或目前有心室性心律不整或心室性心律不整的風險因子，例如顯著結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、限制型心肌症、肥厚型心肌症、浸潤型心肌症、中度至重度的瓣膜疾病)，或是QT延長症候群的家族病史
o在納入前應矯正臨床顯著之電解質異常(例如低血鉀症、低血鎂症、低血鈣症)。
‧符合Child-Pugh B級或C級的臨床顯著肝臟疾病病史，包括活動性病毒感染或其他肝炎(例如B型肝炎病毒[HBV]或C型肝炎病毒[HCV])、當前酒精濫用，或是肝硬化，或肝炎病毒檢測呈陽性，定義如下：
活動性病毒感染在臨床上定義為需要抗病毒療法治療或出現B型肝炎(B型肝炎表面抗原[HBsAg]和/或B型肝炎總核心抗體[HBcAb])或C型肝炎(HCV抗體)檢測結果為陽性。
若之前未進行過HBV或HCV評估，除非當地法規規定，否則病患不需在篩選時進行這些評估。
HBcAb 檢測呈陽性的參與者若B型肝炎核心抗原(HBcAg)和HBV DNA的聚合酶連鎖反應(PCR)檢測呈陰性，則符合試驗資格。
已治癒HCV感染的參與者(必須有偵測不到的病毒量，亦即在完成治療後3個月仍有持續性病毒反應)，則符合試驗資格。如果HCV RNA檢測為陰性，則HCV抗體檢測為陽性的參與者符合試驗資格。
HCV帶原者且HCV RNA檢測呈陽性的參與者不符合試驗資格。
對於已成功治療病毒性肝炎的參與者，試驗主持人應考量病毒再活化或再次感染病毒性肝炎的可能性，並認定與病患試驗治療相關的整體潛在效益應超過整體風險。
‧已知有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。當地法規允許時應進行HIV篩檢。
‧隨機分配前14天內曾有需要口服或靜脈(IV)注射抗生素之嚴重感染或其他臨床顯著感染
在隨機分配前至少14天從嚴重或臨床上顯著感染完全恢復的參與者則符合試驗資格。
‧可能會影響腸道吸收的活動性發炎性腸道疾病、慢性腹瀉、短腸症候群或重大上腸胃(GI)手術(包括胃部切除術)，或導致基期出現第 2級以上腹瀉的既有慢性疾病
‧曾有吸收不良症候群或其他病況而可能干擾腸道吸收
‧無法或不願意吞服藥丸或接受肌肉注射
‧任何嚴重的醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常，經試驗主持人判斷會使病患無法安全參與及
完成本試驗
‧已知對任何試驗藥物或任何賦形劑過敏或具過敏性反應
‧針對停經前/更年期的女性參與者或男性參與者：已知對LHRH促效劑或其任何賦形劑過敏
‧在試驗期間或最後一劑試驗治療後98天內懷孕或哺乳，或計劃懷孕(根據fulvestrant的當地處方資訊，得建議病患在最後一劑fulvestrant後最長2年內採用有效的避孕方法)。
‧具有生育能力的女性參與者在開始使用試驗治療前7天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標的主要分析：
主要療效分析旨在證明治療組 A 和治療組 B 在預先定義之等效臨界值內的 tpCR 等效性。總體病理完全反應將由 IRC 予以評估。
為了證明兩種前輔助性治療方案之間的 tpCR 等效性，依據機構建議，將分析調整後的風險比率以進行主要療效分析。如果在兩種前輔助性治療方案之間，tpCR 比率的 90% Wald CI 完全包含在等效臨界值（0.79，1.27）內，則宣告等效。
將使用分層 Cochran Mantel-Haenszel 檢驗以及疾病類別和地區的分層因素來估計 90% Wald CI。將使用 ITT 族群（第 1 部分）和 PP 族群進行分析。

主要納入/排除條件
納入條件
只有符合以下所有條件，參與者才有資格被納入本試驗：
1. 患者願意並且能夠簽署受試者同意書並遵守試驗計畫書要求
2. 篩選時年齡 ≥18 歲的女性患者
3. 患者的美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG) 體能狀態 ＜ 2
4. 患者的乳癌符合以下條件：
a. 已知經組織學證實為侵襲性乳癌的案例，透過標準當地評估技術為原發腫瘤大小 ＞ 2 cm。
b. 檢查時的分期：早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或 N3、M0；T4a-c、任何 N 分期、M0）或發炎性（T4d、任何 N 分期、M0）
5. 患者根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學院 (ASCO-CAP) 指引，在篩選前經免疫組織化學 (IHC) 評估 HER2 過度表現（定義為 IHC3+ 或經 FISH 確認的 IHC2+），並在隨機分配前經中央確認
註記：必須取得包含一塊腫瘤塊或大約八片未染色新鮮切下之玻片的腫瘤檢體，供中央實驗以 IHC 進行 HER2 檢測。
6. 患者於篩選前經當地實驗室評估已知具有 HR-ve 狀態（ER 陰性和 PR 陰性），並在隨機分配前經中央確認
7. 患者願意在新輔助性治療後接受乳房切除術或乳房保留手術
8. 根據表 1，患者在隨機分配之前完成所有必要的基期實驗室和放射學檢查
9. 患者經心臟超音波（ECHO；首選）或多頻道心室功能攝影 (MUGA) 掃描測量基期左心室射出分率 (LVEF) ≥ 55%
10. 如果患者未懷孕、非哺乳中，並且至少符合下列條件之一，則她有資格參加：
a. 並非具有生育能力的女性 (WOCBP)。
或
b. WOCBP 同意在治療期間以及最後一次試驗治療後至少 7 個月內遵循避孕指引
11. 根據試驗主持人的判斷，患者願意遵守試驗計畫書排除條件
參與者若符合以下任何條件，則被排除於試驗之外：
1. 患者罹患轉移性或復發性雙側乳癌，或雙側乳癌
2. 患者有同時存在或先前曾接受治療的非乳癌惡性腫瘤病史針對先前患有侵襲性非乳癌的患者，如果其已無疾病達 5 年以上，則符合資格
3. 患者先前曾接受用於治療或預防乳癌的全身性治療（包括化療、免疫治療、HER2 標靶藥劑和抗腫瘤疫苗），或用於治療癌症的放射治療
4. 正於另一項研究性試驗中接受抗癌治療，包括激素治療或免疫治療
5. 患者於隨機分配前 4 週內接受與乳癌無關的重大外科手術，或尚未從該手術完全康復
6. 根據試驗主持人的判斷有嚴重的心臟疾病或醫療狀況，包括但不限於以下情況：
a. 根據紐約心臟協會分類，患者罹患 ≥ 第 II 級心臟衰竭
b. 高風險、無法控制的心律不整，例如靜止時心率 ＞ 100 bpm 的心房性心搏過速、需要治療的重大心室性心律不整（例如心室性心搏過速），或較高級別的房室 (AV) 傳導阻滯（即莫氏 II 型二度房室傳導阻滯或三度房室傳導阻滯）
c. 隨機分配的 1 年內曾有心肌梗塞或不穩定型心絞痛的病史，或需要抗心絞痛藥物治療的心絞痛
d. 在心電圖上有透壁性梗塞的證據
e. 具有臨床意義的瓣膜性心臟病
f. 患者接受降血壓藥物但高血壓控制不佳（收縮壓 ＞ 180 mmHg 和/或舒張壓 ＞ 100 mmHg）
7. 同時患有其他嚴重疾病，並且可能干擾試驗主要評估指標和其他試驗評估，其包括但不限於嚴重肺部狀況/疾病、活動性肝病（例如活動性病毒性肝炎感染 [即 B 型肝炎或 C 型肝炎]）、自體免疫疾病、過去或已知患有硬化性膽管炎的患者，或感染人類免疫缺乏病毒 (HIV)
8. 患者對試驗治療療程有任何禁忌症的病史
9. 隨機分配前出現以下任何異常實驗室檢測結果：
a. 總膽紅素 ＞ 正常值上限 (ULN)，或者對於已知患有 Gilbert 氏症候群的案例則為總膽紅素 ＞ 2 × ULN
b. 天門冬胺酸轉胺酶和/或丙胺酸轉胺酶 ＞ 1.5 × ULN，經試驗主持人認定為具臨床意義者
c. 鹼性磷酸酶 ＞2.5 × ULN，經試驗主持人認定為具臨床意義者
d. 血清肌酸酐 ＞ 1.5 × ULN
e. 肌酸酐清除率 ＜ 60 mL/min
f. 總白血球計數 ＜ 2500 cells/μL
g. 絕對嗜中性白血球計數 ＜ 2000 cells/μL
h. 血小板計數 ＜ 100,000 cells/μL
10. 在納入前 1 個月內或前 5 個（藥物/生物製劑）半衰期內（以較長者為準）參與任何研究性藥物、生物製劑或器材的臨床試驗
11. 在接受第一劑試驗治療前 30 天曾接種任何活性疫苗
12. 已知對任何試驗用藥、這些用藥的任何成分或賦形劑，或苯甲醇產生任何過敏
13. 患者不願意遵守試驗要求。存在無法控制、不穩定、具有臨床意義的醫療狀況，經試驗主持人認定可能會干擾療效和安全性參數的判讀，或者醫療狀況之治療應優先於試驗參與，或將干擾試驗參與