臨床實驗

第1 部分
主要目的：
● 評估腫瘤內注射SGN1 在晚期實體腫瘤病患中的安全性和耐受性。
次要目的：
● 初步決定最大耐受劑量(MTD)和最佳生物劑量(OBD)。
● 分析並說明SGN1 的藥物動力學(PK)特性。
● 評估免疫原性。
● 評估SGN1 的細菌脫離。
● 評估SGN1 腫瘤內注射在晚期實體腫瘤病患中的初步療效。
● 評估其他的安全性指標。
探索性目的：
● 腫瘤免疫微環境相關指標的表達變化。
● Choi 標準評估的腫瘤治療療效。

第2 部分：
主要目的：
● 評估SGN1 在特定腫瘤亞型中的初步療效。
次要目的：
● 評估SGN1 在特定腫瘤類型中的安全性。
● 分析和描述SGN1 的PK 特徵。
● 評估免疫原性。
● 評估SGN1 的細菌脫落。
● 評估其他的安全性指標。
探索性目標
● 腫瘤免疫微環境相關指標的表達變化。
● Choi 標準評估的腫瘤治療療效。

第1 部分
• 不良事件(AE)的發生率和嚴重度。
• 嚴重不良事件(SAE)發生率。
第2 部分：
• 客觀反應率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無惡化存活期(PFS)PFS)（主要的腫瘤評估標準將取決於所選擇的腫瘤類型，例如頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC) 和肉瘤則採用的 RECIST 1.1）。

允許實驗室檢查值超出規定範圍的患者重新檢測。篩選期時符合下列標準的患者有資格參加本研究：
1. 提供知情同意時的年齡為18~75 歲（含18 和75 歲）的男性或女性；
2. 第1 部分：患有晚期(無法切除或轉移性)實體瘤的病患，包括但不限於特徵為標準治療都已失敗(疾病惡化或不耐受，例如化療、標靶療法和其他免疫療法) 、或沒有標準治療的病患、或無法接受標準治療的小細胞肺癌、非小細胞肺癌(腺癌和鱗狀細胞癌)、何杰金氏淋巴癌或非何杰金氏淋巴癌、肉瘤、子宮頸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、乳癌、卵巢癌、腹膜偽黏液瘤(Pseudomyxomaperitonei，PMP)和肝細胞癌的病患；
注：所有腫瘤類型的標準治療均參照現行版CSCO/NCCN 指南。
標準治療失敗指病患在接受CSCO/NCCN 指南推薦的標準治療時出現疾病進展，或在接受標準治療後復發/轉移。
無標準治療指接受過指南推薦的治療，且目前無其他有效治療方案的病患。
3. 第2 部分：特定腫瘤類型擴展試驗可能納入以下病患：罹患晚期頭頸部鱗狀細胞癌、肉瘤或在第1 部分中曾被觀察到具潛在療效訊號之其他腫瘤類型，且接受標準療法治療失敗或對標準治療不耐受的病患。
4. 病患必須具有適合SGN1 腫瘤內注射的主要病灶。腫瘤必須是皮下、可觸摸到，或者可能在彩色都卜勒超音波指引下（優選），如果試驗主持人認為有必要，也可以在CT 引導下進行瘤內注射。由具有合適資格與訓練的介入放射科醫師或專科醫師直接注射的原位或轉移性實體腫瘤，前提是這些腫瘤經過先前的造影試驗和試驗主持人評估確認並未侵犯血管壁或中空器官（無大出血或空腔臟器穿孔風險）。
5. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0-1 分。
6. 平均餘命≥12週。
7. 病患已從對先前藥物的任何毒性反應中恢復(依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準[NCI-CTCAE]第5.0 版≤第1 級，但以下為例外：
a) 掉髮；
b) 色素沈澱；
c) 由放射療法引起且由試驗主持人判斷無法恢復的長期毒性；
d) 鉑誘導的第2 級以下神經毒性；
e) 血紅素落在90 ~ 100 g/L (含邊界值)，或由試驗主持人評估處於穩定狀態。
f) 對於腎上腺、甲狀腺功能異常這，經試驗主持人判斷經藥物治療維持穩定的狀態，則可納入本研究；以及单指标2级及以上無臨床意義或臨床處理措施的毒性反应由試驗主持人判定不影响研究的患者也可纳入。
8. 根據RECIST 1.1 判定，具有至少1 處可測量的注射病灶(針對實體腫瘤)。
9. 實驗室檢測必須符合以下要求，並且在檢測前14 天內沒有接受任何血球生長因數，且在篩選前14 天內沒有進行輸血(實驗室檢驗值超出規定範圍的病患，將允許在篩選期間重新檢測以符合條件)、
a) 絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L、血小板≥ 75 x109/L、血紅素≥ 90 g/L；
b) 血清白蛋白≥ 30 g/L；膽紅素≤ 1.5 倍正常值上限(ULN)、ALT 和AST ≤ 2.5 倍ULN；
c) 在有肝臟轉移的病患中，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN；
d) 肌酸酐清除率≥ 50 mL/min (標準Cockcroft-Gault 公式)或肌酸酐(Cr) ≤ 1.5 倍ULN：尿蛋白< 2 +或尿蛋白定量< 1.0 g/L；
e) 凝血功能的國際標準化比值(INR) ≤ 1.5 倍ULN，且活化部分凝血活酶時間(APTT) ≤ 1.5 倍ULN（如果病患合併使用抗凝劑，則凝血功能是否合格將由試驗主持人判斷）。
10. 如果是女性，停經1 年以上且有濾泡刺激素(FSH) > 30 IU/L 的紀錄，或經手術絕育至少3 個月，或者如果是具有生育能力的女性，必須以血液和尿液懷孕檢測確認未懷孕，且未在哺乳中。
11. 具有生育能力的女性病患，必須同意從簽署同意開始至藥物末次腫瘤內注射後至少6 個月內使用可接受的避孕方法。
12. 具有生殖能力的男性病患，必須同意從加入開始至藥物末次腫瘤內注射後至少6 個月內使用有效的避孕方法。
13. 病患必須能夠在治療後進行追蹤。
14. 病患必須瞭解並自願簽署受試者同意書。

若出現下列任何條件，受試者將排除參與試驗：
1. 曾接受溶瘤病毒或抗腫瘤細菌治療。
2. 患有極大腫瘤(單個腫瘤最長直徑原則上不超過8 cm)的病患，多發病灶不適合接受瘤內注射的病患（主要是指廣泛轉移，不適合局部治療的病患）。
3. 對沙門氏菌敏感抗生素過敏或不耐受，或合併感染性疾病且目前正在使用抗生素。
4. 中空器官(胃、食道、腸道、泌尿道等)中目前存在可評估腫瘤。
5. 已知對試驗藥物或其任何賦形劑過敏；或對救援藥物過敏；或對其他單株抗體有嚴重過敏反應的病患。
6. 在第一次使用試驗藥物治療前，曾接受過以下治療或藥物的病患：
a) 在第一次使用試驗藥物治療前28 天內接受過重大手術(允許基於診斷目的進行切片)；
b) 在第一次使用試驗藥物治療前14 天內使用過免疫抑制藥物(Prednisone >10 mg/天、或同等劑量的皮質類固醇激素)，不包括皮質類固醇鼻噴劑和吸入型皮質類固醇或生理劑量的全身性類固醇荷爾蒙(即不超過10 mg/天的prednisone，或等效生理劑量的其他皮質類固醇)；
c) 接種(減毒)活病毒疫苗：在第一劑試驗藥物前28 天內，或試驗期間，或最後一劑試驗藥物後60 天內；不活化疫苗和RNA 疫苗(例如：不活化流感疫苗和嚴重特殊傳染性肺炎[COVID-19] RNA 疫苗)除外；
d) 在第一劑試驗藥物給藥前28 天內，接受過任何抗腫瘤療法(包括化療、放射療法、免疫療法、內分泌療法、標靶療法、生物療法或腫瘤栓塞) (若為nitrosourea 或mitomycin 化療，則化療結束與第一劑試驗治療之間的間隔必須不短於6週)。
7. 罹患已知無法控制或症狀性之活動性中樞神經系統(CNS)轉移，且表現為臨床症狀、腦水腫、脊髓壓迫、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病和/或進行性生長的病患。有中樞神經系統轉移或脊髓壓迫病史的病患，若已明確接受過治療，且在第一劑試驗藥物前4 週，停用抗癲癇藥物和類固醇後表現出穩定臨床表徵，則可以納入本試驗。
8. 在篩選時，罹患可能導致厭氧菌繁殖的憩室炎或可能無意間促使非目標病灶中厭氧菌生長的情況。
9. 其腫瘤已擴散至內臟器官，且短期內有危及生命的併發症風險的症狀性晚期病患(包括有無法控制之大量積液[胸腔、心包膜腔或腹腔]的病患)。
10. 有任何活動性自體免疫疾病，或任何可預期會復發之自體免疫疾病的病史的病患(包括但不限於：自體免疫性肝炎、間質性肺炎、葡萄膜炎、小腸炎、肝炎、腦下垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能低下[只納入以荷爾蒙補充療法可控制病情的病患]；病患若患有不需要全身性治療的皮膚疾病，例如：白斑病、乾癬、掉髮、第一型糖尿病，或其兒童期氣喘已完全緩解且在成年期不需要介入，則可納入。氣喘病患若需要支氣管擴張劑作為藥物介入治療，則不可納入)。
11. 進入試驗前2 年內患有其他活動性惡性腫瘤的病患。有原位子宮頸原位癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌，或原位基底細胞癌或鱗狀細胞癌的病史且曾接受治癒性療法的病患，可在試驗主持人判斷下納入。
12. 人類免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知患有後天免疫缺乏症候群(AIDS)、未接受治療的活動性肝炎(B型肝炎，定義為：B型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]檢測陽性，B 型肝炎病毒(HBV)-去氧核糖
核酸(DNA) ≥500 IU/ml 和肝功能異常；C 型肝炎，定義為：C 型肝炎抗體[HCV-Ab]檢測陽性、C 型肝炎病毒(HCV)-核糖核酸(RNA)高於分析方法檢測下限和肝功能異常)，或B 型肝炎和C型肝炎合併感染。
13. 既有的心臟臨床症狀或不能妥善控制的疾病，例如：
a) 紐約心臟學會(NYHA)第2 級以上的心臟衰竭；
b) 不穩定型心絞痛；
c) 1 年內曾發生心肌梗塞；
d) 具有臨床意義且需要治療或介入的心室上或心室心律不整病患；
e) 藥物治療後未受控制的高血壓(收縮壓) ≥160 mmHg 和(舒張壓) ≥ 100 mmHg；
f) 患有瓣膜性心臟病或二尖瓣脫垂、主動脈瓣疾病或其他心臟血流紊流成因的病患。
14. 在第一次給予試驗藥物前，發生活動性或未受控制的感染或不明原因的發燒> 38.5°C 的病患。
15. 有紀錄顯示6 個月內的沙門氏菌感染。
16. 已知有異體器官移植或異體造血幹細胞移植的病史。
17. 正在參加其他臨床試驗，或在納入前4 週內(或其他試驗藥物的5個半衰期，以較長者為准)內參加其他臨床試驗，並接受實驗性藥物給藥的病患。
18. 已知有精神藥物濫用或娛樂性藥物濫用的病史。
19. 根據試驗主持人的判斷，還有其他可能導致終止的因素：舉例來說，如經治療後仍存在腎上腺皮質功能不全、垂體功能不全和其他嚴重疾病(包含精神疾病)需要一併治療、實驗室檢查結果有嚴重異常、家庭或社會因素，而可能影響病患安全或檢測資料和檢體的收集。
20. 植入起搏器、人工心臟瓣膜或血管支架且需要長期服用抗凝劑的病患。
21. 根據試驗主持人的判斷，具其他不適合原因的病患。
22. 篩選時6 個月內發生過腸梗阻或腹部立位平片或腹部CT 提示有腸梗阻的可能，或試驗主持人認為有腸梗阻的風險者。

主要目的：
1. 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查委員會(BICR)根據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)評估，比較MK-2870與醫生選擇之治療（TPC）的無惡化存活期（PFS）。
2. 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，比較MK-2870併用pembrolizumab與TPC之PFS。

PFS：從隨機分配至首次記錄疾病惡化或任何原因而死亡的時間，以先發生者為準
 

• 患有無法切除的局部晚期或轉移性由中央評估確診的荷爾蒙受體陽性（HR+）／人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳癌
• 針對無法切除的局部晚期／轉移性HR+／HER2-乳癌接受一或多線內分泌治療（其中一線與CDK4／6抑制劑併用），發生放射影像顯示疾病惡化
• 是符合條件的化學治療候選者
• 隨機分配前7天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1
• 具有適當器官功能
• 人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的受試者必須進行抗反轉錄病毒治療使HIV獲得良好控制
• B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且檢測不到HBV病毒量，則符合受試資格
• 有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若無法測得HCV病毒量，則符合資格

• 患有適合接受以根治為目的之治療的乳癌
• 曾發生早期復發（完成輔助性／前導性化學治療後<6個月），因此符合接受第二線（2L）治療之資格
• 患有有症狀之晚期／轉移性內臟擴散，有迅速演變成危及生命之併發症的風險
• 先前已接受過針對無法切除的局部晚期或轉移性乳癌的化學治療
• 在過去2年內，患有需要接受全身性治療的活動性自體免疫疾病
• 有需要使用類固醇治療的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病
• 患有需要全身性療法的活動性感染

此項首次應用於人體的試驗將評估實驗性藥物 BLU-945 的建議劑量、安全性和作用（包括好的和壞的），以瞭解其是否為轉移性 EGFR 突變 NSCLC 安全且有效的治療方式。本試驗將在全球於北美洲、歐洲和亞太地區納入約 190 位患者。

第 1 期
[主要目標]
• 判定 BLU-945 的最高耐受劑量(MTD )和第 2 期建議劑量(RP2D)
• 評估 BLU-945 的安全性及耐受性

第 2 期
[主要目標]
• 評估 BLU-945 以 RP2D 劑量用於 EGFR 抗性突變 T790M 及/或 C797S 的 NSCLC 患者的抗癌活性 (ORR)

1. 簽署受試者同意書時 ≥18 歲。（台灣將僅納入 ≥20 歲的受試者）
2. 依據病理學資料的確認，經確診為帶有活化性 EGFR 突變的轉移性 NSCLC。
3. 先前曾接受至少 1 種 EGFR 標靶酪胺酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)，包含對於 T790M 突變具有活性的TKI，例如 osimertinib。
a. 第 1 期 1B 部分和第 2 期第 4 組：患者必須在 osimertinib 治療中發生惡化，先前能夠耐受 osimertinib 80 mg QD 劑量，且試驗主持人認為繼續 osimertinib 治療符合患者的最佳利益。已停止 osimertinib 治療的患者，如果停藥到重新開始 osimertinib 治療之間未超過 6 週，可符合資格。

4. 使用腫瘤組織（最好取自惡化病灶）和／或血漿中的循環腫瘤去氧核糖核酸 (circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA)，透過試驗委託者核准的檢測方法(最好使用 NGS，第 2 期將要求使用 NGS)，於當地判定腫瘤突變特性資料。第 1 期時，最好在最後一次接受 EGFR 標靶 TKI 治療期間或在治療期間疾病惡化後，取得用於分析的檢體。第 2 期時，治療前的腫瘤檢體必須在最後一次 EGFR 標靶 TKI 治療疾病惡化期間或之後採檢。
a. 劑量遞增 (第 1 期 1A 和 1B 部分)：在每個劑量等級中，可能為帶有關注突變的患者保留名額。
b. BLU-945 單一療法擴展階段 (第 2 期第 1 組、第 2 組、第 3 組)：患者必須患有帶有 EGFR T790M 和 C797S 突變（第 1 組）；帶有 EGFR T790M 但未帶有 C797S（第 2 組）；或帶有 EGFR C797S 但未帶有 T790M（第 3 組）的 NSCLC。
c. BLU-945 併用 Osimertinib 擴展階段 (第 2 期第 4 組)：可保留名額給帶有關注突變的患者，但至少 12 個名額將分配給 EGFR T790M 和 C797S 突變的 NSCLC 患者。
5. 已送交供中央分析的治療前腫瘤檢體（留存檢體或以治療前切片取得的檢體）。第 1 期時，最好在最後一次接受 EGFR 標靶 TKI 治療期間或在治療期間疾病惡化後，從惡化病灶取得治療前腫瘤檢體。第 2 期時，治療前的腫瘤檢體必須在最後一次 EGFR 標靶 TKI 治療疾病惡化期間或之後採檢。若患者無法提供適當的留存組織，且經認定為無法在安全和／或醫療上可行的情況下進行切片，可在與試驗醫療監測員討論後，以個案方式核准納入。

6. 若第 1 期 1A 部分患者納入至接受預期會產生有效曝藥量的劑量（預期為 ≥100 mg，每天一次 [once daily, QD]，但試驗委託者可根據新取得的藥物動力學 [pharmacokinetics, PK] 和臨床資料調整），必須同意進行治療期間切片，作為送交中央的腫瘤檢體。在取得試驗委託者的核准後，對於試驗主持人認為無法在安全和／或可行的情況下進行切片的患者，可無需進行治療期間切片。若試驗委託者判定已取得足夠資料，可能會中止向特定劑量遞增群組或擴展群組採集這些腫瘤檢體。
7. 第 2 期擴展組：依據試驗主持人的評估，患者具有至少有 1 處可按實質腫瘤反應評估標準 (response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) 版本 1.1 測量的目標病灶。
8. 能夠吞嚥口服藥物。
9. 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數 0-1。
10. 同意使用符合試驗計畫書和當地法規的避孕方式。
11. 患者或法定監護人提供知情同意以參與試驗。

1. 腫瘤帶有任何其他已知的驅動因子變化，包括但不限於 EGFR 外顯子 20插入、或KRAS、BRAF V600E、NTRK1/2/3、HER2、ALK、ROS1、MET 或 RET 的病理異常。

2. 具有混合型細胞組織學型態的 NSCLC，或具有組織學轉化（NSCLC 轉化為小細胞肺癌 [small cell lung cancer, SCLC]，SCLC 轉化為 NSCLC，或上皮細胞轉化為間質細胞）的腫瘤。

3. 曾接受下列抗癌療法：
a. 在第一劑試驗藥物前 7 天內曾接受 EGFR 標靶 TKI。註：第 1 期 1B 部分和第 2 期第 4 組的患者，無需經過 osimertinib 洗除期。
b. 在第一劑試驗藥物前 28 天內曾接受任何免疫療法或其他抗體療法（包括 EGFR 標靶抗體或雙特異性抗體）（免疫相關毒性必須在開始給予 BLU-945 前緩解至 ＜ 第 2 級）。
c. 在第一劑試驗藥物前 14 天或 5 個半衰期內曾接受任何其他全身性抗癌療法，以時間最短者為準，但所有情況下均必須至少為 7 天。若試驗主持人認為安全且符合患者的最佳利益，在事先取得試驗委託者核准後，可於這些清除期內開始給予 BLU-945。
d. 在第一劑試驗藥物前 14 天內曾進行大範圍或包括重要器官（包括全腦放療或立體定位腦部放射手術）的放療。參與者的病灶部位在第一劑試驗藥物前 7 天內曾接受放療，且該部位未包含重要器官（例如肢體）。
4. 患有中樞神經系統 (central nervous system, CNS) 轉移或脊髓壓迫，且與進行性神經症狀相關，或需要增加皮質類固醇劑量以控制 CNS 疾病。若患者需要以皮質類固醇控制 CNS 疾病，其劑量必須在治療前維持穩定 2 週。允許納入無症狀、未治療的 CNS 和軟腦膜疾病，若可測量時，應視為目標病灶予以測量。
5. 在第一劑試驗藥物前（即：在第 1 週期第 1 天 [Cycle 1 Day 1, C1D1] 或篩選期）最近一次的實驗室檢測中，顯示任何下列異常：
a. 絕對嗜中性白血球計數 (absolute neutrophil count, ANC) ＜1.0×109/L。
b. 血小板計數 ＜75×109/L。
c. 血紅素 ≤8.0 g/dL（可使用紅血球輸注和紅血球生成素，以達到至少 8.0 g/dL，但必須在第一劑試驗藥物前至少 2 週給予）
d. 若無出現肝臟轉移時，天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase, AST) 或丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase, ALT) ＞3 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)；若有出現肝臟轉移時，則為 ＞5×ULN。
e. 總膽紅素 ＞1.5×ULN；若有吉伯特氏症時，則為 ＞3×ULN。
f. 肌酸酐清除率估計值（依據 Cockcroft-Gault 公式）或測量值 ＜40 mL/min。
g. 國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) ＞2.3，或凝血酶原時間 (prothrombin time, PT) ＞ 高於對照品 6 秒，或主治試驗主持人認為該位患者有臨床上相關和／或會增加出血風險的患者特定 INR 或 PT 異常。
6. 已知患有顱內出血和／或有出血傾向。
7. 在開始試驗治療前 28 天內，患有任何病因的臨床上活動性持續性間質性肺病 (interstitial lung disease, ILD)，包括藥物引發的 ILD 和放射性肺炎。若患者先前患有與臨床上已緩解之嚴重特殊傳染性肺炎 (coronavirus disease 2019, COVID-19) 感染相關的 ILD，可在與醫療監測員討論且經核准後納入。
8. 在開始試驗時，先前療法的任何未緩解毒性高於常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) 第 1 級，或尚未緩解至基準期。例外包括掉髮和疲倦，以及在與醫療監測員討論且經核准後，獲認定為不會對患者安全性造成風險的其他毒性。
9. 以 Fridericia 公式校正的平均休息狀態 QT 間期 (QT interval corrected using Fridericia’s formula, QTcF) ＞450 msec、有 QT 間期延長症候群或尖端扭轉型室速病史，或有 QT 間期延長症候群的家族病史。
10. 患有臨床上顯著、未受控制的心血管疾病，包括依據紐約心臟協會分類定義的鬱血性心臟衰竭第 III 或 IV 級；曾在過去 6 個月內發生心肌梗塞或不穩定型心絞痛；未受控制的高血壓；或臨床上顯著、未受控制的心律不整，包括可能導致 QT 間期延長的心搏徐緩（例如：第 II 型第二度心臟傳導阻滯或第三度心臟傳導阻滯）。
11. 在開始試驗治療前 2 年內曾診斷患有另一種原發性惡性腫瘤（不包括已完全切除的原位癌）或因而需要治療。然而，在與試驗委託者討論後，曾患有惡性腫瘤的下列類別患者可符合參與資格：
a. 患者先前患有惡性腫瘤，且已於登記前至少 2 年完成所有抗癌治療，且登記時無先前惡性腫瘤之殘餘疾病的證據
b. 同時罹患另一種臨床上穩定且不需要腫瘤導向治療之惡性腫瘤（非肺癌）的患者。（範例包括但不限於，已完全切除的皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌、已接受治癒性治療的攝護腺癌，以及透過內視鏡黏膜切除或內視鏡黏膜下剝離術治癒的乳癌和早期胃癌。）
12. 未受控制的活動性感染（病毒性、細菌性或真菌性）或開放性結核病、B 型肝炎、C 型肝炎、後天免疫缺乏症候群 (acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 相關疾病，或已知患有 COVID-19 感染。若可證明效益／風險且獲得試驗委託者同意，則穩定接受抗病毒治療的受控制感染可符合資格，包括人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 和「已治癒」的 C 型肝炎（無活動性發燒，無全身性發炎反應症候群的證據）。
13. 劑量遞增 (1A和1B部分) 在第一劑試驗藥物前 14 天内曾接受嗜中性白血球或血小板生長因子的支持治療。
14. 需要接受 (如試驗計畫書中所敘述的) 禁用藥物或草藥療法，且無法於試驗藥物開始施用前至少 2 週中止。若試驗主持人認為安全且符合患者的最佳利益，在事先取得試驗委託者核准後，可於 14 天或這些療法的 5 個半衰期內開始給予 BLU-945。
15. 曾在第一劑試驗藥物前 14 天内接受大手術程序（例如放置中央靜脈導管的程序，腫瘤穿刺切片及放置餵食管不屬於大手術程序）。
16. 不願意或無法遵從已排定的就診、用藥計畫、實驗室檢測或其他試驗程序，以及試驗限制。
17. 患者為未停經後或手術絕育的女性，且不願意在試驗藥物用藥期間、和最後一劑試驗藥物後至少 30 天內避免性行為或使用高度有效的避孕方法，或為未手術絕育的男性，且不願意在試驗藥物用藥期間、和最後一劑試驗藥物後至少 90 天避免性行為或使用高度有效的避孕方法。
18. 患者為懷孕女性，即依據第一劑試驗藥物前 7 天內取得的血清乙型人類絨毛膜促性腺激素 (beta human chorionic gonadotropin, β-hCG) 驗孕資料，顯示為已懷孕。若女性的 β-hCG 數值在懷孕範圍內但未懷孕（偽陽性），可在排除懷孕後，由試驗委託者書面同意予以納入。如試驗計畫書中所敘述的不具生育能力的女性，無需進行血清 β-hCG 檢測。
19. 患者正在哺乳。
20. 已知對 BLU-945 或其任何其成分過敏。
21. 先前或目前有臨床上顯著的任何疾病、醫療狀況、手術史、身體檢查發現，或實驗室檢驗結果異常，經試驗主持人或試驗主持人認定，可能會影響患者的安全性；改變試驗藥物的吸收、分布、代謝或排除；或損害試驗結果的評估。

第I 期：描述ECI830 作為單藥療法及合併ribociclib 和fulvestrant 的安
全性和耐受性特性。找出最佳化劑量範圍／用於未來試驗的建議劑
量。
第II 期：對於荷爾蒙受體(HR) 陽性(+)／人類表皮生長因子受體2
(HER2) 陰性(-) 晚期乳癌患者，評估ECI830 合併ribociclib 和
fulvestrant 的抗腫瘤活性

第I 期：
安全性：劑量限制毒性(DLT)、不良事件(AE) 和
嚴重不良事件(SAE) 的發生率和嚴重程度，包括實
驗室檢測數值、生命徵象、心電圖(ECG) 的變化
耐受性：暫停給藥、調降劑量、停止治療的頻率

第II 期：
依據當地實體腫瘤反應評估標準版本1.1 (RECIST
v1.1)，在6 個月時的無惡化存活率(PFS)

重要納入條件：
• 年齡≥18 歲。
• 具有以下其中一種適應症的患者：
• 第I 期：
• 患有HR+/HER2- aBC，且在為轉移性疾病接受至少一線荷爾蒙療法合併週期
素依賴性激酶4/6 抑制劑(CDK4/6i) 以及至少額外一線全身性療法期間或之後
疾病惡化。
• 經組織學和／或細胞學資料確診患有局部晚期或轉移性癌症，且帶有CCNE1
擴增。僅適用於劑量擴展：曾為晚期或轉移性疾病接受不超過3 線療法。
• 第II 期：
• 患有HR+/HER2- aBC，且在為無法切除／轉移性疾病接受芳香環酶抑制劑或
tamoxifen 合併CDK4/6 抑制劑治療期間疾病惡化，且內分泌療法不超過2
線。
• 患有依據RECIST 版本1.1 判定的可測量疾病。
• 僅限BC：若無可測量的疾病，則必須至少存在一處可在基準期正確評估且適合重
複評估的主要溶骨性骨骼病灶。

重要排除條件：
• 曾在任何時候接受CDK2 抑制劑治療。
• 骨髓和／或器官功能不足且實驗室檢測數值超出範圍的患者。
• 患有臨床上顯著、未受控制的心臟疾病和／或心臟再極化異常，包括心肌梗塞(MI)、
冠狀動脈繞道移植術(CABG)、長QT 症候群或有尖端扭轉型心室搏動過速(TdP) 的危
險因子。
• 患有症狀性中樞神經系統(CNS) 轉移，或患有需要在進入試驗前2 週內接受局部療法
或增加皮質類固醇劑量的CNS 轉移。
• 有關合併療法：
• 患者患有症狀性內臟疾病或有任何疾病負擔，而使患者不符合內分泌療法的資
格。
• 患者在先前療程中無法耐受ribociclib 處方劑量，且因不良事件而需要降低劑量或
永久停藥。
• 有關BC 患者：患者同時在使用荷爾蒙替代療法。
• 不願意使用高度有效避孕方法的具生育能力女性(WOCBP)、懷孕或哺乳中的女性。

‧ 主要：
第一期：
(1) 評估NVL-655的整體安全性及耐受性
(2) 判定NVL-655用於ALK陽性之晚期實體腫瘤患者的建議第二期劑量(RP2D)以及(若適用)最大耐受劑量(MTD)
第二期：
針對ALK陽性之晚期NSCLC患者(包括有ALK抗藥性突變的患者)及其他實體腫瘤患者，評估NVL-655在RP2D時的療效
‧ 次要：
第一期：
(1) 測定NVL-655的PK概況
(2) 評估NVL-655對ALK陽性之晚期實體腫瘤患者的初步抗腫瘤活性
第二期：
(1) 針對ALK陽性之NSCLC患者 (包括有ALK抗藥性突變的患者) 及其他實體腫瘤的患者，評估額外的臨床療效指標
(2) 針對ALK陽性之晚期NSCLC和其他實體腫瘤的患者，評估NVL-655在RP2D時的顱內抗腫瘤活性
(3) 了解NVL-655在RP2D時的安全性和耐受性
(4) 確認NVL-655在RP2D時的PK概況
(5) 針對接受NVL-655治療的患者，利用已驗證的患者自述結果(PRO)問卷評估治療相關症狀和整體健康狀況

‧ 第1期:
(1) 治療期間出現的不良事件(TEAE)的發生率和嚴重度以及具臨床意義之實驗室參數變化
(2) RP2D以及(若適用) MTD，判定依據為第1週期期間的劑量限制毒性(DLT)發生率、整體安全性概況、PK、藥效學以及初步療效
‧ 第2期: 客觀反應率(ORR)：其定義為由盲性獨立中央審查(BICR)依據RECIST 1.1評估為CR或PR的患者百分比

1. 年齡 ≥ 18歲
a. 僅限第2期第2f組：年齡 ≥ 12歲且體重> 40 kg。(將僅於法規允許的國家和試驗機構，納入年齡為12到17歲的患者。)
2. 疾病條件
a. 第1期：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
b. 第2期(不包括第2f組)：經組織學或細胞學證實患有局部惡化或轉移性NSCLC (不包括組織學上紀錄轉型為非NSCLC的患者)，經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
c. 第2期第2f組：經組織學或細胞學證實患有任何其他局部惡化或轉移性實體腫瘤，且經由認證的檢測法(即在美國為CLIA)偵測，記錄帶有ALK基因重組或激活性ALK基因突變，包括但不限於發炎性肌纖維母細胞瘤、食道鱗狀細胞癌、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巢癌、甲狀腺乳突癌、膽管癌、Spitz型的黑色素瘤(spitzoid tumors)、神經母細胞瘤，以及未分化甲狀腺癌。必須提交本項檢測的報告，方可符合參與資格。
3. 之前的抗癌治療：
a. 第1期：ALK融合陽性的NSCLC患者必須先前曾接受 ≥ 1種ALK TKI治療，其中一種必須為第2代或第3代TKI (ceritinib、alectinib、brigatinib，或lorlatinib)。其他實體腫瘤患者必須先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法或對於目前的標準療法不滿意。
各候選RP2D擴增組在納入前20名患者後，額外納入的患者將患有曾接受不超過3種ALK TKI治療(其中一種必須為第2代或第3代TKI，不包括接受lorlatinib作為第1線療法的患者)及0至2線化學療法和/或免疫療法的NSCLC。
b. 第2期第2a組：先前曾接受1種第2代ALK TKI (ceritinib、alectinib或brigatinib)作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
c. 第2期第2b組：先前曾接受2 - 3種ALK TKI (crizotinib、ceritinib、alectinib、brigatinib或lorlatinib；不包括接受lorlatinib作為第1代ALK TKI的患者)；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物；先前曾接受≤ 2線化學療法和/或免疫療法。
d. 第2期第2c組：先前以lorlatinib作為唯一的ALK TKI；先前未曾接受標靶ALK的試驗性藥物。允許在接受lorlatinib前曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
e. 第2期第2d組：未曾接受ALK TKI治療。允許曾接受最多1線化學療法和/或免疫療法。
f. 第2期第2e組：過去曾接受任一種ALK TKI、化學療法和/或免疫療法；未符合其他第2期組別資格。
g. 第2期第2f組：先前曾接受 ≥ 1種全身性抗癌療法，或對於目前的標準療法不滿意。
4. 第1期：必須具有可評估疾病(目標或非目標)，依據RECIST 1.1 (附件2)。
第2期：必須具有可測量疾病，其定義為 ≥ 1個可經放射造影測量的目標病灶，依據RECIST 1.1 (附件2)。
備註：只具有CNS疾病的患者，如果該疾病為可評估(第1期)或可測量(第2期)，且不符合排除條件#11，則可符合資格。
5. 提交治療前之腫瘤組織(留存(若適用)或新採集切片)供中央分析。建議提交最近疾病惡化期間或之後取得的腫瘤組織。如果沒有適當的組織，且試驗主持人認為無法安全進行或醫學上無法進行切片，在與試驗委託者的醫療監測者諮詢後，該名患者可能得以納入試驗。
6. 美國東部癌症臨床研究合作組織體能狀態(ECOG PS)為0或1。
7. 在接受第一劑試驗藥物之前的最後一次評估中，應具有適當的器官功能和骨髓儲備能力，如下列實驗室數值所示：
a. 骨髓功能：絕對嗜中性白血球計數(ANC) ≥ 1500/µL；血小板計數> 75,000/µL；血紅素≥ 8 g/dL (未輸血情況下)。
b. 腎功能：肌酸酐清除率估算值 ≥ 60 mL/min。
c. 肝功能：膽紅素 < 1.5倍ULN，除非有證據顯示罹患吉伯特氏症候群，這些患者的總膽紅素必須 < 3.0 mg/dL；天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3.0倍ULN (如果有轉移侵犯肝臟，則 ≤ 5.0倍ULN)。
8. 所有與之前抗癌療法有關、具臨床意義的毒性，必須恢復至等級 ≤ 1或基期值(除了掉髮或耳毒性)。
9. 具生育能力的女性(WOCBP)必須經手術絕育，或願意於簽署受試者同意書(ICF)起，到接受最後一次使用試驗藥物至少6個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，完全不進行性行為或採取高度有效的避孕措施(CTFG 2020)。有懷孕或未懷孕WOCBP伴侶的男性患者於簽署ICF起，到接受最後一次使用試驗藥物至少4個月為止(或者更久，如果當地或國家專屬指引中規定更長的時間)，必須使用男性避孕措施(保險套)。可接受的避孕措施請參閱第8.3.2節。
10. 提供受試者同意書，同時願意且能夠遵守試驗計畫書的規定。僅限第2期第2f組：對於< 18歲(或依當地法規定義為未達同意年齡的未成年者)的患者，必須取得未成年受試者同意書，且父母一方/監護人必須提供書面同意。

1. 患者的癌症具有ALK以外的已知致癌性驅動性變異。試驗主持人應與試驗委託者討論有關共同突變的納入事宜。
2. 已知對NVL-655的賦形劑過敏/過度敏感。
3. 在接受第一劑試驗藥物之前4週內進行重大手術。允許輕度手術程序(例如：造口插入)，但須有臨床上適當的足夠時間供傷口癒合。
4. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受抗癌療法(如果試驗主持人認定為安全，也符合患者最佳利益，且事前經試驗委託者核准，則在之前的TKI或化學療法的限制範圍內，仍可開始NVL-655)：
a. TKI或其他未列於下方排除條件4b或4c中的抗癌療法：< 5個半衰期或 < 7天，以時間較長者為準。
b. 化學療法、抗體-藥物共軛物(ADC)或其他抗體：< 21天
c. 免疫療法或細胞療法 < 28天
5. 正接受或在最近(接受第一劑試驗藥物之前的下列時間範圍內)接受放射療法：
a. 放射療法(除了用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法以外) < 14天
b. 用以緩解骨骼疼痛的緩和性放射療法 < 48小時
c. 立體定位或小照野腦部放射治療 < 7天
d. 全腦放射療法 < 14天
6. 曾接受需要幹細胞救援的高劑量化學療法。
7. 未獲控制且具臨床意義並需要接受全身性療法的細菌或真菌感染。
8. 已知患有活動性結核病或活動性B或C型肝炎。活動性B型肝炎的定義為已知定量HBV DNA結果高於檢測法的最低偵測極限。活動性C型肝炎的定義為已知定量HCV RNA結果高於檢測法的最低偵測極限。
9. 患者的QTcF > 450 msec (經不只一次評估重複證實)。患者具有長QT症候群或多型性心室性心搏過速病史。
10. 患者有如下臨床上顯著的心血管疾病：
a. 納入的3個月內：腦血管意外/中風；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；等級≥ 3心房纖維顫動。
b. 鬱血性心衰竭病史(紐約心臟學會分類等級 ≥ II)；第二或第三級房室傳導阻滯(除非已安裝節律器)或任何房室傳導阻滯伴隨PR持續 > 220 msec；或正有NCI-CTCAE等級 ≥ 2的心律不整(不包括心房纖維顫動)。
11. 患者具有CNS轉移，或與漸進性神經症狀有關的原發性CNS腫瘤，或需要提高皮質類固醇劑量以控制CNS疾病。如果患者需要皮質類固醇來處置CNS疾病，必須於C1D1之前2週達到穩定劑量。允許無症狀的軟腦膜癌病。
12. 有症狀的脊髓壓迫症。
13. 試驗主持人認定因具有中度至重度認知功能障礙或精神異常，而可能影響遵守試驗規定之能力的患者。
14. 在前2年內，有證據顯示為活動性惡性腫瘤(除了目前ALK陽性的實體惡性腫瘤以外)，且需要接受全身性療法。例外：非黑色素瘤皮膚癌、原位黑色素瘤、原位子宮頸癌、乳突甲狀腺癌或局部性且疑似已治癒之乳癌或前列腺癌。因之前的惡性腫瘤而長期接受抗荷爾蒙療法的患者，如果是在前2年內，該惡性腫瘤為非活動性，則允許納入試驗。
15. 併用(接受第一劑試驗藥物的12天內)強效CYP3A4誘導劑或強效CYP3A4抑制劑(見附件1)。
16. 因之前的胃腸手術、疾病或其他病症而吸收不良，可能影響口服試驗藥物的吸收、分布、代謝或排出。
17. 患者正懷孕或哺乳。WOCBP在篩選期必須為血清懷孕檢測陰性，在接受第一劑試驗藥物之前必須為血清或尿液檢測陰性。
18. 在另一項治療性臨床試驗中，主動接受全身性治療或直接醫療介入的患者。
19. 目前有間質性肺病(ILD)或肺炎之任何證據，或先前有ILD或非感染性肺炎的病史。
20. 試驗主持人或試驗委託者認為可能對試驗患者造成風險，或可能干擾試驗結果判讀能力的任何醫療情況或實驗室檢測結果異常。