臨床實驗

本試驗目的為：
- 測試手術前給予試驗藥物組合的安全性
- 了解手術前給予試驗藥物組合的效果為何

- 不良事件
- 因不良事件造成的試驗治療中止
- 病理完全反應

受試者類型及疾病特徵
1. 受試者必須患有早期、新診斷、局部晚期、非轉移性（M0）和高風險疾病，疾病定義為依照現行美國癌症聯合委員會（AJCC）乳癌分期標準，經由試驗主持人根據放射學和／或臨床評估所判定的原發性腫瘤（T）與區域淋巴結（N）合併分期：
- cT1c、N1-N2
- cT2、N0-N2
- cT3、N0-N2
- cT4a-d、N0-N2
註：允許雙側腫瘤（即兩側乳房罹患同步性癌症）和／或多灶性（即同一象限內有2個個別病灶）／多中心性（即在不同象限內有2個個別病灶）腫瘤，以及發炎性乳癌，並應以T分期最晚期的腫瘤來評估是否符合參與資格。
2. 受試者必須患有經中央確診的三陰性乳癌，定義為根據美國臨床腫瘤學會／美國病理學會（ASCO／CAP）*指引，雌激素受體（ER）<1%、黃體素受體（PgR）<1%和人類表皮生長因子受體2陰性（HER2–）。需提供雌激素受體、黃體素受體、人類表皮生長因子受體2和程序性細胞死亡配體1（PD-L1）的狀態以符合資格／分層條件。
*美國臨床腫瘤學會／美國病理學會2018年人類表皮生長因子受體2檢測指引 [Wolff, A. C., et al 2018]和2020年雌激素受體／黃體素受體指引 [Allison, K. H., et al 2020]。
註：提供中央實驗室來自原發性腫瘤以及（適用時）每個病灶（雙側／多灶性／多中心性疾病）的個別腫瘤核心之粗針組織切片，以對每個乳房／病灶進行三陰性乳癌確認。如果受試者患有雙側或多灶性／多中心性疾病，則所有病灶必須為三陰性。
3. 進行用於目前乳癌組織診斷之粗針組織切片的日期，於簽署知情同意的日期前少於29天。
註：針對在簽署知情同意之日期前29至56天之間取得的福馬林固定石蠟包埋腫瘤組織檢體或玻片，需要提供試驗委託者諮詢表。針對接受>1次組織切片進行組織診斷的受試者（例如患有雙側／多灶性或多中心性疾病的受試者），必須使用最早一次的組織切片日期以判定是否需要提供試驗委託者諮詢表。
人口統計資料
關於各國特定的要求，請參閱試驗計畫書附錄8。
4. 提供知情同意時≥18歲的任何生理性別／社會性別之個人。
出生時性別為男性
5. 如果有能力產生精子，則受試者在治療期間以及至少最後一劑試驗治療後排除各種試驗治療所需的時間內，同意進行下列事項。每種試驗治療結束後需要繼續避孕的時間長度為：
- Pembrolizumab：無要求
- MK-5890：無要求
- Paclitaxel：95天
- Carboplatin：95天
- Doxorubicin：95天
- Epirubicin：95天
- Cyclophosphamide：95天
- Capecitabine：95天
- Olaparib：95天
• 避免捐贈精子
加上以下其中一項：
• 以不進行陰莖-陰道性行為做為其偏好及日常生活方式（長期且持續禁慾），且同意保持禁慾
或
• 在與目前未懷孕之具有生育能力的非受試者進行陰莖-陰道性行為時，使用陰莖／外用保險套，「加上」伴侶使用一種額外的避孕方法（請參閱試驗計畫書第10.5.2.2節），因為保險套可能會破裂或洩漏
• 使用的避孕方法必須與當地臨床試驗受試者避孕方法的相關規定一致。如果任何試驗治療的當地藥品仿單標示中的避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品仿單標示的要求。
註：如果受試者為無精子者（接受過輸精管切除或繼發性醫療原因，由試驗中心人員審查受試者的醫療紀錄、健康檢查或醫療史訪談紀錄證實），則不需要避孕。
出生時性別為女性
6. 如果在試驗治療期間以及最後一劑試驗治療後至少120天內未餵哺母乳，則出生時性別為女性的受試者符合參與資格
7. 具有生育能力的受試者如果未懷孕，並且根據當地法規的要求，在第一劑試驗治療前24小時內（尿液檢測）或72小時內（血清檢測）取得的高靈敏度驗孕（尿液或血清）呈陰性，則符合參與資格。若尿液檢測無法確認是否為陰性（例如結果不明確），則需進行血清驗孕。試驗治療期間與試驗治療之後的額外驗孕要求列於試驗計畫書第8.3.6節。
8. 具有生育能力的受試者如果使用高度有效的避孕方法（每年失敗率<1%）且使用者依賴性較低，或若遵循將陰莖-陰道性交禁慾做為其偏好且平常即採行的生活方式（即長期且持續地禁慾），在試驗治療期間以及至少在最後一劑試驗治療後排除每種試驗治療所需的時間內遵守試驗計畫書附錄5所述的規定，則符合參與資格。此外，受試者同意在此期間不以生殖為目的向他人捐贈卵子（卵、卵母細胞）或冷凍／儲存卵子。每種試驗治療結束後需要繼續避孕的時間長度為：
o Pembrolizumab：120天
o MK-5890：30天
o Paclitaxel：35天
o Carboplatin：185天
o Doxorubicin：185天
o Epirubicin：185天
o Cyclophosphamide：185天
o Capecitabine：185天
o Olaparib：185天
註：試驗主持人應評估避孕方法失敗的可能性（亦即：未確實使用避孕方法、近期才開始避孕）與使用第一劑試驗治療之間的關聯性。具有生育能力的受試者使用的避孕措施應符合當地有關臨床試驗受試者避孕方法的規定。如果任何試驗治療的當地避孕要求比上述要求更嚴格，應遵守當地藥品仿單標示的要求。試驗主持人應檢視受試者的醫療史、月經史與最近的性生活情況，以降低納入剛懷孕但未檢出之具有生育能力的受試者的風險。
知情同意
9. 受試者已為試驗提供知情同意之紀錄。
註：法定失明、無法閱讀或具有輕度發育或智力障礙並可表明願意參與本試驗的受試者，如果符合資格條件、有法定代理人可代表其表示同意、且有公平見證人參與同意程序的情況下，則可以納入本試驗。如果符合資格，這些受試者可以參加本試驗，以便有可能從規劃的治療中受益。
註：所提為了同意目的之受試者的「法定代理人」不適用於歐洲經濟區（EEA）的受試者。歐洲經濟區的受試者經試驗主持人確認法定失明、無法讀寫、和／或因身體失能無法簽名而無法提供知情同意的紀錄，但能夠表示願意參與者，將被允許進入本試驗。此類受試者將有一位公平見證人。
其他類別
10. 人類免疫缺乏病毒（HIV）感染的受試者必須進行抗反轉錄病毒治療（ART）使HIV獲得良好控制，定義為：
a. 接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須在篩選時CD4+ T細胞計數≥350 cells/mm3
b. 接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須已達到並維持病毒學抑制，定義為在篩選時及篩選前至少12週，使用當地可用的分析法確認HIV核糖核酸（RNA）濃度低於50或定量下限（低於偵測極限）。
c. 建議受試者在過去12個月內不得發生任何定義為後天免疫缺乏症候群（AIDS）的伺機性感染。
d. 接受抗反轉錄病毒治療的受試者必須在進入試驗（第1天）前至少維持4週穩定的療程，且未變更藥物或調整劑量，並且同意在整個試驗過程中持續接受抗反轉錄病毒治療
11. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性的受試者，如果已接受B型肝炎病毒（HBV）抗病毒療法至少4週且在隨機分配前檢測不到HBV病毒量，則符合資格。
註：受試者應在整個試驗治療期間繼續接受抗病毒療法，並在試驗治療完成後遵循當地的HBV抗病毒療法指引。
不需要進行B型肝炎篩選檢測，除非：
- 已知有HBV感染的病史
- 當地衛生主管機關規定必須進行
12. 有C型肝炎病毒（HCV）感染病史的受試者，若篩選時無法測得HCV病毒量，則符合資格。
註：受試者必須在隨機分配前至少4週完成治癒性抗病毒療法。
不需要進行C型肝炎篩選檢測，除非：
- 已知有HCV感染的病史
- 當地衛生主管機關規定必須進行
13. 隨機分配前28天內評估的美國東岸癌症臨床研究合作組織（ECOG）體能狀態為0到1。
14. 有充足的器官功能，如[表2]所定義。檢體必須在隨機分配前14天內採集。
表2 適當器官功能之實驗室數值
系統 實驗室數值
血液
嗜中性白血球絕對計數（ANC） ≥1500/µL
血小板 ≥100,000/µL
血紅素 ≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/La
腎臟
測量或計算之肌酸酐清除率b
≥ 60 mL/min
肝臟
總膽紅素 ≤1.5倍ULN，或針對總膽紅素濃度>1.5倍ULN的受試者，其直接膽紅素≤ULN
AST（SGOT）及ALT（SGPT） ≤2.5倍ULN
凝血
國際標準化比值（INR）或凝血酶原時間（PT）
活化部分凝血活酶時間（aPTT） ≤1.5倍ULN，除非受試者正在接受抗凝血療法，則只要PT或aPTT是在預期使用抗凝血劑的治療範圍內
ALT（SGPT）=丙胺酸轉胺酶（血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶）；AST（SGOT）=天門冬胺酸轉胺酶（血清麩胺酸草醋酸轉胺酶）；Cr=肌酸酐；CrCl=肌酸酐清除率；ULN=正常值上限。
a 必須在不依賴紅血球生成素且過去2週內未輸注紅血球濃厚液（pRBC）的情況下才符合條件。
b Cockcroft-Gault CrCl公式= [140–年齡（歲） ×體重（kg）] / [72 ×血清Cr（mg/dL）] × 0.85（適用於女性）
15. 左心室射出分率經由心臟超音波或多頻道心室功能攝影評估達到≥50%。
16. 如果受試者有anthracycline暴露史，在完成試驗委託者諮詢表後，若累積終生劑量符合以下數值，則可符合資格：doxorubicin <100 mg/m2；epirubicin <180 mg/m2；mitoxantrone <40 mg/m2；idarubicin <22.5 mg/m2。
註：若已使用另一種anthracycline或超過一種的anthracycline，累積劑量不得超過相當於100 mg/m2的doxorubicin劑量。

健康狀況
1. 有記錄顯示患有≥第2級周邊神經病變
2. 在隨機分配前患有未受控制或重大心血管疾病，例如：
- 過去6個月內有心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群病史或進行過冠狀動脈血管成形術／支架置入術／繞道術
- 紐約心臟協會第二級到第四級之鬱血性心臟衰竭，或曾有紐約心臟協會第三級或第四級的鬱血性心臟衰竭病史。
先前／併用療法
3. 先前曾接受抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、抗程序性細胞死亡蛋白配體1（PD-L1）或抗程序性細胞死亡蛋白配體2（PD-L2）藥物，或針對另一種刺激性或共抑制性T細胞受體（例如CTLA-4、OX-40、CD137）的藥物治療。
4. 曾接受任何針對目前所診斷乳癌的治療，包括放射療法、全身性療法和／或決定性手術。
註：允許在卵巢刺激期間使用letrozole或其他藥物以保留生育能力。允許在預期對該乳癌進行化學治療時，為了保護卵巢而開始使用黃體生成素釋放激素類似物。
5. 在隨機分配前4週或5個半衰期內（以較短者為準），曾接受先前的全身性抗癌療法，包括研究性藥物。
6. 在第一劑試驗治療前30天內曾接種活性或活性減毒疫苗。允許接種不活化疫苗。
關於新冠併發重症（COVID-19）疫苗的資訊，請參閱試驗計畫書第6.5節。
先前／同時參與的臨床試驗經驗
7. 在試驗治療前4週內曾接受研究性藥物或曾使用研究性醫療器材。
診斷性評估
8. 在試驗治療前，已接受原發性腫瘤切除性組織切片和／或腋下淋巴結廓清術。
9. 經診斷患有免疫不全，或者在第一劑試驗治療前7天內正在接受長期全身性類固醇療法（劑量超過每日10 mg的prednisone等效藥物）或任何其他形式的免疫抑制療法。
10. 已知在過去5年內患有正在惡化或需要積極治療的其他惡性腫瘤。
註：患有皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潛在治癒性療法的受試者，不必排除。患有低風險早期前列腺癌（T1-T2a，Gleason分數≤6，並且前列腺特異性抗原[PSA] <10 ng/mL），不論是以明確意圖接受治療或在穩定疾病情況中積極監測下未接受治療的受試者，不必排除。
11. 在過去2年內，患有需要接受全身性治療的活動性自體免疫疾病。補充療法（例如甲狀腺素、胰島素或生理性皮質類固醇）是允許的。
12. 有需要使用類固醇治療的（非感染性）肺炎／間質性肺病之病史，或者目前患有肺炎／間質性肺病。
13. 需要全身性治療的活動性感染，且該治療不在試驗計畫書第5.1節允許的治療內。
14. 有病史或目前的證據表示有任何狀況、療法、實驗室檢驗值異常或其他情況，經負責治療的試驗主持人認定可能混淆試驗結果或干擾受試者配合試驗要求之能力，以至於受試者參與試驗不符合其最佳利益。
15. 有HIV感染且有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯爾曼氏症（Multicentric Castleman’s Disease）病史的受試者。
其他排除條件
16. 對pembrolizumab、任何研究性藥物或試驗治療、其任何賦形劑和／或另一種生物療法嚴重過敏（≥第3級）。
17. 有異體組織／實體器官移植的病史。
18. 尚未從重大手術中充分復原或具有持續的手術併發症的受試者。
19. 失去行為能力的受試者不符合參與本試驗的資格。
關於各國特定的要求，請參閱試驗計畫書附錄8。

透過評估 PFS，證明 saruparib (AZD5305) + camizestrant 相較於醫師所選 CDK4/6i + ET 的優越性。

透過評估 PFS，證明 saruparib (AZD5305) + camizestrant 相較於醫師所選 CDK4/6i + ET 的優越性。

1 您簽署受試者同意書時必須年齡 ≥ 18 歲
2 停經前／停經過渡期和／或停經後的成年女性，以及成年男性
(a) 停經前／停經過渡期的女性（即：未符合下列定義之停經標準者）若適合接受黃體激素釋放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) 促效劑治療，可予以納入。您已在第 1 週期第 1 天前或第 1 週期第 1 天時開始接受黃體激素釋放激素促效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療。
(b) 停經後婦女定義為：
(i) 年齡 ≥ 60 歲，或
(ii) 年齡 < 60 歲，且停止所有外源性荷爾蒙治療／化療／卵巢抑制／tamoxifen 或類似藥物至少 12 個月。您的血清雌二醇和濾泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH) 濃度也應經確認在停經後女性的標準實驗室參考範圍內，或
(iii) 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術。
若您為男性，當您符合接受黃體激素釋放激素促效劑治療的資格時，可予以納入，除非您有明確的睪丸切除病史。您已在第 1 週期第 1 天前或第 1 週期第 1 天時開始接受黃體激素釋放激素促效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療。

參與者類型與疾病特性
3 依據當地實驗室檢測結果，有組織學或細胞學資料顯示診斷患有荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生長因子受體陰性乳癌。
(a) 使用符合 2020 年美國臨床腫瘤學會認證分析專業 (American Society of Clinical Oncology certified analytics professional 2020, ASCO CAP 2020) 準則的分析法，最近一次腫瘤切片評估有雌激素受體 > 1% 陽性染色細胞的資料記錄。
(b) 依據最近一次腫瘤切片的當地檢測，資料顯示患有第二型人類表皮生長因子受體陰性腫瘤：依據 2018 年美國臨床腫瘤學會認證分析專業準則，第二型人類表皮生長因子受體陰性腫瘤的免疫組織化學檢測 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 0/1+，或按原位雜交法（螢光原位雜交法 (fluorescence in situ hybridization, FISH)、顯色原位雜交法 (chromogenic in situ hybridization, CISH)、銀原位雜交法 (silver in situ hybridization, SISH)、雙色原位雜交法 (dual colour in situ hybridization, DISH)）判定為陰性，定義為第二型人類表皮生長因子受體／第 17 號染色體 (centromere 17, CEP17) 比值 < 2，或單一探針評估的第二型人類表皮生長因子受體拷貝數 < 4。
4 患有無法接受治癒性治療之局部晚期疾病或轉移性疾病的晚期乳癌。您必須有至少一處病灶（可測量和／或不可測量），可在基準期時可透過電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 正確評估（若無法進行電腦斷層掃描，則進行磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)），且適合依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1, RECIST v1.1) 重複評估。
5 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1，且在篩選基準期前和在隨機分配前的 2 週內未表現出惡化。
6 最短預期餘命為 12 週。
7 根據中央實驗室服務手冊，需要您的福馬林固定石蠟包埋 (Formalin fixed and paraffin embedded, FFPE) 腫瘤組織。應提供一份有可用留存福馬林固定石蠟包埋腫瘤檢體的書面確認，以符合隨機分配試驗要求。
8 您必須：
(a) 依據經臨床實驗室改善案 (Clinical Laboratory Improvement, CLIA)／經認證分析專業 (certified analytics professional, CAP) 所認證之實驗室（美國）、當地認證實驗室（美國以外）、或由試驗委託者認可之合格實驗室（僅適用於中國）進行的當地檢測，而有資料顯示在乳癌易感基因 1、乳癌易感基因 2 或乳癌易感基因 2 之夥伴和定位蛋白基因中帶有生殖細胞腫瘤功能喪失突變。可能會依據已知的生殖細胞狀態，將您隨機分配至試驗中，或
(b) 由中央組織檢測認定在乳癌易感基因 1、乳癌易感基因 2 或乳癌易感基因 2 之夥伴和定位蛋白基因中帶有腫瘤功能喪失突變。
9 具有足夠的器官和骨髓功能，如下所述：
(a) 隨機分配前 14 天內未輸血時，血紅素 ≥ 10.0 g/dL
(b) 隨機分配前 28 天內未給予生長因子時，絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L
(d) 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL
(e) 國際標準化比值 (International normalised ratio, INR) ≤ 1.5。若您正在接受口服抗凝血劑，當國際標準化比值 < 2 時，可予以納入。若您有國際標準化比值升高的臨床原因，例如出血性疾病、肝臟合成功能受損，應予以排除。
(f) 總膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，或有記錄顯示患有 Gilbert 氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時，則為 ≤ 3 × 正常值上限。
(g) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase/transaminase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase/transaminase, AST) ≤ 2.5 × 正常值上限；若您患有肝臟轉移，則為丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 5 × 正常值上限
(h) 依據慢性腎病 - 流行病學合作組織 (chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI) 公式，腎絲球過濾率估計值 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 45 mL/min/1.73 m2。
• 若您的（若您是男性）血清肌酸酐 (serum creatinine, SCr) ≤ 0.9 mg/dL (≤ 79.56 μmol/L)，請使用下列公式：142 x（血清肌酸酐／0.9）- 0.302 x 0.9938 年齡（歲）
• 若您的（若您是男性）血清肌酸酐 > 0.9 mg/dL (> 79.56 μmol/L)，請使用下列公式：142 x（血清肌酸酐／0.9）- 1.200 x 0.9938年齡（歲）。
• 若您的（若您是女性）血清肌酸酐 < 0.7 mg/dL，請使用下列公式：
142 x（血清肌酸酐／0.7）- 0.241 x 0.9938 年齡（歲）x 1.012
• 若您的（若您是女性）血清肌酸酐 > 0.7 mg/dL，請使用下列公式：
142 x（血清肌酸酐／0.7）- 1.200 x 0.9938 年齡（歲）x 1.012

生殖方面
10 未停經或未接受子宮切除術的女性，必須有資料顯示隨機分配前 28 天內的驗孕結果為陰性。
11 若您具生育能力：
(a) 篩選時和每個試驗治療週期前的驗孕結果均必須為陰性。
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，自簽署受試者同意書起、直至最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，必須使用至少一種高度有效的避孕方法*加上一種屏障法（例如：保險套加上殺精劑 [依據當地準則]）。
* 不允許使用荷爾蒙避孕法。
(c) 自篩選期起、直至最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，必須不得哺乳，且不得捐贈或採集卵子供其自身使用。
12 如果您是男性參與者：
(a) 自篩選起、直至接受最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，與所有性伴侶有性行為時必須使用保險套（加上殺精劑 [依據當地準則]）。若您為具生育能力的女性伴侶，應在此期間全程使用一種高度有效的避孕方法。
(b) 在試驗期間和最後一劑試驗治療後約 6 個月內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
知情同意
13 有能力提供已簽署的受試者同意書，包含遵從受試者同意書所列的要求與限制。
14 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因體學研究檢體之前，提供經簽署且註明日期的選擇性基因體計畫研究資訊和同意書。
您若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1 有骨髓增生不良症候群 (myelodysplastic syndrome, MDS)／急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukaemia, AML) 的病史，或有顯示骨髓增生不良症候群／急性骨髓性白血病的特徵（依據先前的診斷研究認定）。骨髓增生不良症候群／急性骨髓性白血病的特定篩檢並非必要。
2 有任何已知的出血傾向（例如：活動性消化性潰瘍、近期 [6 個月內] 發生出血性中風、增生性糖尿病視網膜病變）。
3 因任何原因（例如：絕對嗜中性白血球計數 (absolute neutrophil count, ANC) < 0.5 × 109/L 或血小板 < 50 × 109/L），而有任何持續（> 2 週）重度血球減少症的病史。
4 根據試驗主持人判斷，有任何重度或未受控制的全身性疾病或活動性未受控制的感染之證據，包括但不限於未受控制的重大癲癇疾病和活動性出血疾病、不穩定型脊髓壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描 (high resolution computed tomography, HRCT) 顯示患有廣泛性間質性雙側肺部疾病、有異體器官移植病史，而由試驗主持人認定為會使您不適合參與本試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
5 難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道 (gastrointestinal, GI) 疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾切除大量腸道，而會使試驗藥物無法充分吸收、分佈、代謝或排除。
6 有另一種原發性惡性腫瘤病史。例外包括：
(a) 已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌
(b) 已接受治癒性療法治療的原位疾病
(c) 在第一劑試驗治療前 ≥ 2 年接受治癒性治療、且在治療期間無已知活動性疾病的惡性腫瘤
7 先前抗癌療法引起的持續毒性（常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ≥ 第 2 級），不包括掉髮。若您有經試驗主持人認定為合理預期不會影響您在試驗治療期間之安全性的毒性（例如：荷爾蒙療法相關副作用），可在試驗臨床主管同意下納入。
8 脊髓壓迫、腦部轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病，除非明確接受局部療法、無症狀、穩定，且在開始試驗治療前不需要類固醇至少 4 週。腦部放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
醫療病況 – 感染
9 有活動性和未受控制之 B 型肝炎和／或 C 型肝炎的證據。B 型肝炎和 C 型肝炎篩檢並非必要。若您先前曾接觸 B 型肝炎或 C 型肝炎，當符合下列其中一項條件，可符合資格：
(a) B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 和抗慢性 B 型肝炎抗體 (anti-chronic hepatitis B, anti-HBc) 檢測結果為陰性，或
(b) 為 B 型肝炎表面抗原陽性和抗慢性 B 型肝炎核心抗體陽性，且符合以下條件 i 至 iii：
(i) B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 去氧核糖核酸病毒負荷量 < 2000 IU/L。
(ii) 轉胺酶數值正常，或者若有肝臟轉移，則可接受非由 B 型肝炎病毒感染引起的異常轉胺酶數值，即天門冬胺酸轉胺酶／丙胺酸轉胺酶 < 3 × 正常值上限。
(iii) 在第一劑試驗治療的至少 2 週前開始抗病毒治療，並在治療期期間維持抗病毒治療。
(c) 抗慢性 B 型肝炎抗體陽性、B 型肝炎表面抗原陰性，且 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 < 2000 IU/L。
(d) 若您的 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體檢測結果為陽性，只有在 C 型肝炎病毒核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的聚合酶連鎖反應檢測結果為陰性時，才可符合資格。
註：若您無法取得肝病學服務，和／或目前需要抗病毒治療，我們應謹慎考慮是否將您納入。
10 證據顯示患有活動性且未受控制的人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染。若您患有受控制的人類免疫缺乏病毒感染，必須符合下列條件：
(a) 第一劑試驗治療前 4 週內無法測得病毒核糖核酸量，即低於 400 copies/mL，
(b) 分化群 4 受體 (cluster of differentiation 4 receptor, CD4+) 計數 ≥ 350 cells/μL，
(c) 過去 12 個月內無定義後天免疫缺乏症候群 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 的伺機性感染病史，和
(d) 穩定使用相同的抗人類免疫缺乏病毒藥物至少 6 個月。
人類免疫缺乏病毒篩檢並非必要。
11 有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射線造影異常，或者符合當地實務的結核病檢測）。
醫療病況 - 心臟方面
12 篩選時，無法在心電圖 (electrocardiogram, ECG) 上確認按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QT interval corrected using Fridericia’s formula, QTcF)（即：無法讀取或無法判讀）。
13 篩選時進行、取平均值、且間隔 5 分鐘記錄之三次心電圖的休息狀態校正後 QT 間隔（按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔）平均值 > 470 ms，除非計畫將您分配至接受 ribociclib，在此情況下，按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 > 450 ms 為排除條件（使用 Fridericia 公式校正）。
14 靜態心率 < 55 bpm，若您使用減少心率的伴隨藥物；或有中風、未受控制冠狀動脈心臟病或心律不整的病史。允許在篩選期間重複測量。
15 會增加校正後 QT 間隔 (QT interval corrected, QTc) 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如症狀性心臟衰竭、先天性長 QT 症候群、直系親屬有長 QT 症候群、未滿 40 歲原因不明心因性猝死的病史，或使用任何已知會延長 QT 間隔的併用藥物、肥厚性心肌病變、臨床上顯著的狹窄性瓣膜疾病、臨床上顯著的低血鉀症、高血鉀症、低血鎂症和高血鎂症、低血鈣症和高血鈣症。篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
16 靜態心電圖之節律、傳導或形態表現出任何臨床上重要的異常，例如：三度心臟傳導阻滯。
17 篩選時（或依據隨機分配前 4 個月內進行的評估）以心臟超音波或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA) 測量的左心室射出分率 < 50%，且紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 鬱血性心臟衰竭 ≥ 第 2 級。
18 未受控制的高血壓。若患有高血壓，可能可以符合資格，但基準期時血壓必須得到適當控制。您可能會接受有關血壓要求的重新篩選。
19 曾在 6 個月內發生急性冠狀動脈症候群／急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、以經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈繞道手術進行的冠狀動脈治療程序、血管成形術或血管支架。
不允許的先前／併用療法。
20 伴隨外源性生殖荷爾蒙療法（例如：避孕丸、荷爾蒙替代療法、Mirena 子宮內避孕器或 megestrol acetate）或非局部荷爾蒙療法，以治療非癌症相關病症（例如：荷爾蒙替代療法）。
21 在第一劑試驗治療前 4 週內接受大手術程序（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術。您應已從任何臨床上顯著的不良事件中完全恢復。
22 在首劑試驗治療前 2 週內曾接受有限放射照野的緩和性放射治療，或在首劑試驗治療前 4 週內曾接受廣泛放射照野或超過 30% 骨髓的姑息性放射治療。您應已從任何臨床上顯著的不良事件中完全恢復。
23 除了隨機分配前最長 28 天內的內分泌療法 (endocrine therapy, ET) 治療外，不允許曾為局部區域性復發性或轉移性疾病接受全身性抗癌療法。
24 曾在 28 天內接受血液製劑支持或生長因子支持的治療。
25 同時使用任何全身性抗癌治療
26 在隨機分配前 21 天內或至少 5 個半衰期內（以時間較長者為準），同時使用下列類型的藥物或草藥補充劑：
(a) 細胞色素 P450 3A4 (cytochrome P450 3A4, CYP3A4) 的強效和中效誘導劑／抑制劑
(b) 敏感性細胞色素 P450 2B6 (cytochrome P450 2B6, CYP2B6) 受質
(c) 治療指數狹窄的細胞色素 P450 2C9 (cytochrome P450 2C9, CYP2C9) 和／或細胞色素 P450 2C19 (cytochrome P450 2C19, CYP2C19) 受質，例如：warfarin（和其他香豆素衍生維生素 K 拮抗劑抗凝血劑）和 phenytoin。
上述包括但不限於。
27 併用已知會延長 QT 間隔、且已知有多型性心室心律不整 (torsades de pointes, TdP) 風險的藥物。
28 全身性使用 atropine。
29 下列排除條件適用於早期乳癌的治療：
(a) 最後一劑前導輔助性或輔助性化療後 ≤ 84 天內疾病惡化
(b) 以最後一劑多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 (poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor, PARPi) 和／或含鉑藥物治療早期乳癌後 ≤ 1 年（365 天）內發生疾病惡化
(c) 在輔助治療條件下，在最後一劑週期素依賴性激酶 4/6 抑制劑 (cyclin-dependent kinase inhibitor 4/6, CDK4/6i) 後 ≤ 1 年（365 天）內疾病惡化
(d) 在最後一劑口服選擇性雌激素受體降解劑（包括 camizestrant）後 ≤ 1 年（365 天）內疾病惡化。
其他排除條件：
30 同時納入到另一項臨床試驗（除非該試驗為非介入性，或您在介入性試驗的追蹤期）。
31 您已知對 saruparib (AZD5305)、試驗中的任何試驗藥物或這些藥品的任何賦形劑過敏。
32 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
33 若您經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗。
34 先前曾隨機分配至本試驗。
35 僅適用於女性：目前懷孕（以陽性驗孕結果確認）或哺乳中，或者計畫受孕。
註：如果您的 B 型肝炎病毒、C 型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒或結核病 (tuberculosis, TB) 檢測結果為陽性（包括偽陽性），醫院將依法通報主管機關。
 

1 您簽署受試者同意書時必須年齡 ≥ 18 歲
2 停經前／停經過渡期和／或停經後的成年女性，以及成年男性
(a) 停經前／停經過渡期的女性（即：未符合下列定義之停經標準者）若適合接受黃體激素釋放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) 促效劑治療，可予以納入。您已在第 1 週期第 1 天前或第 1 週期第 1 天時開始接受黃體激素釋放激素促效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療。
(b) 停經後婦女定義為：
(i) 年齡 ≥ 60 歲，或
(ii) 年齡 < 60 歲，且停止所有外源性荷爾蒙治療／化療／卵巢抑制／tamoxifen 或類似藥物至少 12 個月。您的血清雌二醇和濾泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH) 濃度也應經確認在停經後女性的標準實驗室參考範圍內，或
(iii) 記錄顯示曾接受雙側卵巢切除術。
若您為男性，當您符合接受黃體激素釋放激素促效劑治療的資格時，可予以納入，除非您有明確的睪丸切除病史。您已在第 1 週期第 1 天前或第 1 週期第 1 天時開始接受黃體激素釋放激素促效劑的伴隨治療，且必須願意在試驗期間繼續治療。

參與者類型與疾病特性
3 依據當地實驗室檢測結果，有組織學或細胞學資料顯示診斷患有荷爾蒙受體陽性、第二型人類表皮生長因子受體陰性乳癌。
(a) 使用符合 2020 年美國臨床腫瘤學會認證分析專業 (American Society of Clinical Oncology certified analytics professional 2020, ASCO CAP 2020) 準則的分析法，最近一次腫瘤切片評估有雌激素受體 > 1% 陽性染色細胞的資料記錄。
(b) 依據最近一次腫瘤切片的當地檢測，資料顯示患有第二型人類表皮生長因子受體陰性腫瘤：依據 2018 年美國臨床腫瘤學會認證分析專業準則，第二型人類表皮生長因子受體陰性腫瘤的免疫組織化學檢測 (immunohistochemistry, IHC) 分數為 0/1+，或按原位雜交法（螢光原位雜交法 (fluorescence in situ hybridization, FISH)、顯色原位雜交法 (chromogenic in situ hybridization, CISH)、銀原位雜交法 (silver in situ hybridization, SISH)、雙色原位雜交法 (dual colour in situ hybridization, DISH)）判定為陰性，定義為第二型人類表皮生長因子受體／第 17 號染色體 (centromere 17, CEP17) 比值 < 2，或單一探針評估的第二型人類表皮生長因子受體拷貝數 < 4。
4 患有無法接受治癒性治療之局部晚期疾病或轉移性疾病的晚期乳癌。您必須有至少一處病灶（可測量和／或不可測量），可在基準期時可透過電腦斷層掃描 (computed tomography, CT) 正確評估（若無法進行電腦斷層掃描，則進行磁振造影 (magnetic resonance imaging, MRI)），且適合依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1, RECIST v1.1) 重複評估。
5 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 體能狀態分數為 0 或 1，且在篩選基準期前和在隨機分配前的 2 週內未表現出惡化。
6 最短預期餘命為 12 週。
7 根據中央實驗室服務手冊，需要您的福馬林固定石蠟包埋 (Formalin fixed and paraffin embedded, FFPE) 腫瘤組織。應提供一份有可用留存福馬林固定石蠟包埋腫瘤檢體的書面確認，以符合隨機分配試驗要求。
8 您必須：
(a) 依據經臨床實驗室改善案 (Clinical Laboratory Improvement, CLIA)／經認證分析專業 (certified analytics professional, CAP) 所認證之實驗室（美國）、當地認證實驗室（美國以外）、或由試驗委託者認可之合格實驗室（僅適用於中國）進行的當地檢測，而有資料顯示在乳癌易感基因 1、乳癌易感基因 2 或乳癌易感基因 2 之夥伴和定位蛋白基因中帶有生殖細胞腫瘤功能喪失突變。可能會依據已知的生殖細胞狀態，將您隨機分配至試驗中，或
(b) 由中央組織檢測認定在乳癌易感基因 1、乳癌易感基因 2 或乳癌易感基因 2 之夥伴和定位蛋白基因中帶有腫瘤功能喪失突變。
9 具有足夠的器官和骨髓功能，如下所述：
(a) 隨機分配前 14 天內未輸血時，血紅素 ≥ 10.0 g/dL
(b) 隨機分配前 28 天內未給予生長因子時，絕對嗜中性白血球計數 ≥ 1.5 × 109/L
(c) 血小板計數 ≥ 100 × 109/L
(d) 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL
(e) 國際標準化比值 (International normalised ratio, INR) ≤ 1.5。若您正在接受口服抗凝血劑，當國際標準化比值 < 2 時，可予以納入。若您有國際標準化比值升高的臨床原因，例如出血性疾病、肝臟合成功能受損，應予以排除。
(f) 總膽紅素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (upper limit of normal, ULN)，或有記錄顯示患有 Gilbert 氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時，則為 ≤ 3 × 正常值上限。
(g) 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase/transaminase, ALT) 和天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase/transaminase, AST) ≤ 2.5 × 正常值上限；若您患有肝臟轉移，則為丙胺酸轉胺酶和天門冬胺酸轉胺酶 ≤ 5 × 正常值上限
(h) 依據慢性腎病 - 流行病學合作組織 (chronic kidney disease epidemiology collaboration, CKD-EPI) 公式，腎絲球過濾率估計值 (estimated glomerular filtration rate, eGFR) ≥ 45 mL/min/1.73 m2。
• 若您的（若您是男性）血清肌酸酐 (serum creatinine, SCr) ≤ 0.9 mg/dL (≤ 79.56 μmol/L)，請使用下列公式：142 x（血清肌酸酐／0.9）- 0.302 x 0.9938 年齡（歲）
• 若您的（若您是男性）血清肌酸酐 > 0.9 mg/dL (> 79.56 μmol/L)，請使用下列公式：142 x（血清肌酸酐／0.9）- 1.200 x 0.9938年齡（歲）。
• 若您的（若您是女性）血清肌酸酐 < 0.7 mg/dL，請使用下列公式：
142 x（血清肌酸酐／0.7）- 0.241 x 0.9938 年齡（歲）x 1.012
• 若您的（若您是女性）血清肌酸酐 > 0.7 mg/dL，請使用下列公式：
142 x（血清肌酸酐／0.7）- 1.200 x 0.9938 年齡（歲）x 1.012

生殖方面
10 未停經或未接受子宮切除術的女性，必須有資料顯示隨機分配前 28 天內的驗孕結果為陰性。
11 若您具生育能力：
(a) 篩選時和每個試驗治療週期前的驗孕結果均必須為陰性。
(b) 若與未絕育的男性伴侶有性生活，自簽署受試者同意書起、直至最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，必須使用至少一種高度有效的避孕方法*加上一種屏障法（例如：保險套加上殺精劑 [依據當地準則]）。
* 不允許使用荷爾蒙避孕法。
(c) 自篩選期起、直至最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，必須不得哺乳，且不得捐贈或採集卵子供其自身使用。
12 如果您是男性參與者：
(a) 自篩選起、直至接受最後一劑試驗治療後約 6 個月期間，與所有性伴侶有性行為時必須使用保險套（加上殺精劑 [依據當地準則]）。若您為具生育能力的女性伴侶，應在此期間全程使用一種高度有效的避孕方法。
(b) 在試驗期間和最後一劑試驗治療後約 6 個月內，必須避免使他人受孕或捐贈精子。
知情同意
13 有能力提供已簽署的受試者同意書，包含遵從受試者同意書所列的要求與限制。
14 在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因體學研究檢體之前，提供經簽署且註明日期的選擇性基因體計畫研究資訊和同意書。
您若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1 有骨髓增生不良症候群 (myelodysplastic syndrome, MDS)／急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukaemia, AML) 的病史，或有顯示骨髓增生不良症候群／急性骨髓性白血病的特徵（依據先前的診斷研究認定）。骨髓增生不良症候群／急性骨髓性白血病的特定篩檢並非必要。
2 有任何已知的出血傾向（例如：活動性消化性潰瘍、近期 [6 個月內] 發生出血性中風、增生性糖尿病視網膜病變）。
3 因任何原因（例如：絕對嗜中性白血球計數 (absolute neutrophil count, ANC) < 0.5 × 109/L 或血小板 < 50 × 109/L），而有任何持續（> 2 週）重度血球減少症的病史。
4 根據試驗主持人判斷，有任何重度或未受控制的全身性疾病或活動性未受控制的感染之證據，包括但不限於未受控制的重大癲癇疾病和活動性出血疾病、不穩定型脊髓壓迫、上腔靜脈症候群、高解析度電腦斷層掃描 (high resolution computed tomography, HRCT) 顯示患有廣泛性間質性雙側肺部疾病、有異體器官移植病史，而由試驗主持人認定為會使您不適合參與本試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
5 難治性噁心和嘔吐、慢性胃腸道 (gastrointestinal, GI) 疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾切除大量腸道，而會使試驗藥物無法充分吸收、分佈、代謝或排除。
6 有另一種原發性惡性腫瘤病史。例外包括：
(a) 已充分切除的非黑色素瘤皮膚癌
(b) 已接受治癒性療法治療的原位疾病
(c) 在第一劑試驗治療前 ≥ 2 年接受治癒性治療、且在治療期間無已知活動性疾病的惡性腫瘤
7 先前抗癌療法引起的持續毒性（常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ≥ 第 2 級），不包括掉髮。若您有經試驗主持人認定為合理預期不會影響您在試驗治療期間之安全性的毒性（例如：荷爾蒙療法相關副作用），可在試驗臨床主管同意下納入。
8 脊髓壓迫、腦部轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病，除非明確接受局部療法、無症狀、穩定，且在開始試驗治療前不需要類固醇至少 4 週。腦部放射治療結束與試驗納入之間必須間隔至少 2 週。
醫療病況 – 感染
9 有活動性和未受控制之 B 型肝炎和／或 C 型肝炎的證據。B 型肝炎和 C 型肝炎篩檢並非必要。若您先前曾接觸 B 型肝炎或 C 型肝炎，當符合下列其中一項條件，可符合資格：
(a) B 型肝炎表面抗原 (hepatitis B surface antigen, HBsAg) 和抗慢性 B 型肝炎抗體 (anti-chronic hepatitis B, anti-HBc) 檢測結果為陰性，或
(b) 為 B 型肝炎表面抗原陽性和抗慢性 B 型肝炎核心抗體陽性，且符合以下條件 i 至 iii：
(i) B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 去氧核糖核酸病毒負荷量 < 2000 IU/L。
(ii) 轉胺酶數值正常，或者若有肝臟轉移，則可接受非由 B 型肝炎病毒感染引起的異常轉胺酶數值，即天門冬胺酸轉胺酶／丙胺酸轉胺酶 < 3 × 正常值上限。
(iii) 在第一劑試驗治療的至少 2 週前開始抗病毒治療，並在治療期期間維持抗病毒治療。
(c) 抗慢性 B 型肝炎抗體陽性、B 型肝炎表面抗原陰性，且 B 型肝炎病毒去氧核糖核酸 < 2000 IU/L。
(d) 若您的 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 抗體檢測結果為陽性，只有在 C 型肝炎病毒核糖核酸 (ribonucleic acid, RNA) 的聚合酶連鎖反應檢測結果為陰性時，才可符合資格。
註：若您無法取得肝病學服務，和／或目前需要抗病毒治療，我們應謹慎考慮是否將您納入。
10 證據顯示患有活動性且未受控制的人類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) 感染。若您患有受控制的人類免疫缺乏病毒感染，必須符合下列條件：
(a) 第一劑試驗治療前 4 週內無法測得病毒核糖核酸量，即低於 400 copies/mL，
(b) 分化群 4 受體 (cluster of differentiation 4 receptor, CD4+) 計數 ≥ 350 cells/μL，
(c) 過去 12 個月內無定義後天免疫缺乏症候群 (acquired immunodeficiency syndrome, AIDS) 的伺機性感染病史，和
(d) 穩定使用相同的抗人類免疫缺乏病毒藥物至少 6 個月。
人類免疫缺乏病毒篩檢並非必要。
11 有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射線造影異常，或者符合當地實務的結核病檢測）。
醫療病況 - 心臟方面
12 篩選時，無法在心電圖 (electrocardiogram, ECG) 上確認按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 (QT interval corrected using Fridericia’s formula, QTcF)（即：無法讀取或無法判讀）。
13 篩選時進行、取平均值、且間隔 5 分鐘記錄之三次心電圖的休息狀態校正後 QT 間隔（按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔）平均值 > 470 ms，除非計畫將您分配至接受 ribociclib，在此情況下，按 Fridericia 公式校正的 QT 間隔 > 450 ms 為排除條件（使用 Fridericia 公式校正）。
14 靜態心率 < 55 bpm，若您使用減少心率的伴隨藥物；或有中風、未受控制冠狀動脈心臟病或心律不整的病史。允許在篩選期間重複測量。
15 會增加校正後 QT 間隔 (QT interval corrected, QTc) 延長風險或心律不整事件風險的任何因素，例如症狀性心臟衰竭、先天性長 QT 症候群、直系親屬有長 QT 症候群、未滿 40 歲原因不明心因性猝死的病史，或使用任何已知會延長 QT 間隔的併用藥物、肥厚性心肌病變、臨床上顯著的狹窄性瓣膜疾病、臨床上顯著的低血鉀症、高血鉀症、低血鎂症和高血鎂症、低血鈣症和高血鈣症。篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
16 靜態心電圖之節律、傳導或形態表現出任何臨床上重要的異常，例如：三度心臟傳導阻滯。
17 篩選時（或依據隨機分配前 4 個月內進行的評估）以心臟超音波或多頻道心室功能攝影 (multigated acquisition, MUGA) 測量的左心室射出分率 < 50%，且紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 鬱血性心臟衰竭 ≥ 第 2 級。
18 未受控制的高血壓。若患有高血壓，可能可以符合資格，但基準期時血壓必須得到適當控制。您可能會接受有關血壓要求的重新篩選。
19 曾在 6 個月內發生急性冠狀動脈症候群／急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛、以經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈繞道手術進行的冠狀動脈治療程序、血管成形術或血管支架。
不允許的先前／併用療法。
20 伴隨外源性生殖荷爾蒙療法（例如：避孕丸、荷爾蒙替代療法、Mirena 子宮內避孕器或 megestrol acetate）或非局部荷爾蒙療法，以治療非癌症相關病症（例如：荷爾蒙替代療法）。
21 在第一劑試驗治療前 4 週內接受大手術程序（不包括放置血管通路）或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術。您應已從任何臨床上顯著的不良事件中完全恢復。
22 在首劑試驗治療前 2 週內曾接受有限放射照野的緩和性放射治療，或在首劑試驗治療前 4 週內曾接受廣泛放射照野或超過 30% 骨髓的姑息性放射治療。您應已從任何臨床上顯著的不良事件中完全恢復。
23 除了隨機分配前最長 28 天內的內分泌療法 (endocrine therapy, ET) 治療外，不允許曾為局部區域性復發性或轉移性疾病接受全身性抗癌療法。
24 曾在 28 天內接受血液製劑支持或生長因子支持的治療。
25 同時使用任何全身性抗癌治療
26 在隨機分配前 21 天內或至少 5 個半衰期內（以時間較長者為準），同時使用下列類型的藥物或草藥補充劑：
(a) 細胞色素 P450 3A4 (cytochrome P450 3A4, CYP3A4) 的強效和中效誘導劑／抑制劑
(b) 敏感性細胞色素 P450 2B6 (cytochrome P450 2B6, CYP2B6) 受質
(c) 治療指數狹窄的細胞色素 P450 2C9 (cytochrome P450 2C9, CYP2C9) 和／或細胞色素 P450 2C19 (cytochrome P450 2C19, CYP2C19) 受質，例如：warfarin（和其他香豆素衍生維生素 K 拮抗劑抗凝血劑）和 phenytoin。
上述包括但不限於。
27 併用已知會延長 QT 間隔、且已知有多型性心室心律不整 (torsades de pointes, TdP) 風險的藥物。
28 全身性使用 atropine。
29 下列排除條件適用於早期乳癌的治療：
(a) 最後一劑前導輔助性或輔助性化療後 ≤ 84 天內疾病惡化
(b) 以最後一劑多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑 (poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor, PARPi) 和／或含鉑藥物治療早期乳癌後 ≤ 1 年（365 天）內發生疾病惡化
(c) 在輔助治療條件下，在最後一劑週期素依賴性激酶 4/6 抑制劑 (cyclin-dependent kinase inhibitor 4/6, CDK4/6i) 後 ≤ 1 年（365 天）內疾病惡化
(d) 在最後一劑口服選擇性雌激素受體降解劑（包括 camizestrant）後 ≤ 1 年（365 天）內疾病惡化。
其他排除條件：
30 同時納入到另一項臨床試驗（除非該試驗為非介入性，或您在介入性試驗的追蹤期）。
31 您已知對 saruparib (AZD5305)、試驗中的任何試驗藥物或這些藥品的任何賦形劑過敏。
32 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
33 若您經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，您不應參與試驗。
34 先前曾隨機分配至本試驗。
35 僅適用於女性：目前懷孕（以陽性驗孕結果確認）或哺乳中，或者計畫受孕。
註：如果您的 B 型肝炎病毒、C 型肝炎病毒、人類免疫缺乏病毒或結核病 (tuberculosis, TB) 檢測結果為陽性（包括偽陽性），醫院將依法通報主管機關。
 

主要目的為透過評估罹患 HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳癌的受試者（整體族群）的 PFS，證明 capivasertib 組相較於對照組的優越性。

透過評估罹患 HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳癌的受試者（整體族群）的 PFS，證明 capivasertib 組相較於對照組的優越性。

只有在符合預先規定的所有條件時，受試者才有資格納入本試驗。
受試者同意書
1 有能力簽署受試者同意書，包含遵從知情同意書 (ICF) 及計畫書 (CSP) 所列之要求與限制。
2 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
3 在蒐集用於基因學和／或生物標記分析的選擇性檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因學和／或生物標記知情同意書。應於最終篩選時簽署本同意書。若基於任何原因未在最終篩選採集這些檢體，可能會在任何時間採集，直到治療後／疾病復發追蹤返診。
註：若受試者拒絕參與選擇性探索性基因研究和／或選擇性生物標記研究，受試者將不會受到懲罰，其利益亦不會受到影響。受試者不會被排除在試驗的其他方面之外。
有關 ICF 流程，請參閱計畫書附錄 A。
年齡
4 受試者在篩選時必須 ? 18 歲，且超過當地國家特定法定成年年齡。
受試者類型與疾病特性
5 有放射學或臨床證據顯示復發或惡化或無法耐受最後一項／目前治療的轉移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病必須為不適合接受根治性切除的類型（經認定可能在試驗治療下使癌症分期改善後適合接受手術或消融技術的受試者不符合資格）。
6 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則 (Hammond et al 2010; Wolff et al 2018)，由最近一次腫瘤檢體判定具有經組織學確認的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HR+/ HER2-) 乳癌（原發性或轉移性）。為了滿足 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現雌激素受體 (ER)，且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
(a) ER+ 定義為 ? 1% 的腫瘤細胞在免疫組織化學染色法 (IHC) 中為 ER 陽性，或者無法取得百分比，則 Allred IHC 分數 ? 3/8，
(b) 黃體素受體陽性，定義為在 IHC 有 ? 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ? 3/8；或黃體素受體陰性，定義為在 IHC 有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ? 2/8；或黃體素受體未知，且
(c) 為 HER2-，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或 IHC 強度為 2+ 且原位雜交反應 (ISH) 上沒有擴增的證據。
7 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」和「c」不可藉由在開始接受第一劑試驗藥物前 14 天內所進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成。
(a) 血紅素 ?9.0 g/dL。註：任何輸血均必須在確認血紅素 ? 9.0 g/dL (? 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ? 100 × 109/L。
(d) 總膽紅素 (TBL) ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)，或是有記錄顯示患有吉伯特氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ? 3 × ULN。
(e) 丙胺酸轉胺? (ALT) 和天門冬胺酸轉胺? (AST) ? 2.5 × ULN；對於有肝轉移的受試者，ALT 和 AST ? 5 × ULN。
(f) 依據 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/分鐘（使用實際體重）；僅當血清肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率。
8 受試者必須能夠吞嚥口服藥物，且能使藥物留在體內。
9 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)／世界衛生組織 (WHO) 體能狀態必須為 0 或 1。
10 最短預期壽命為 12 週。
性別
11 成年女性（停經前／停經中期／停經後），以及成年男性：
(a) 停經前（和停經中期，即不符合下列停經後條件者）女性和男性，若適合接受 黃體刺激素釋放激素(LHRH) 促效劑治療，可予以納入。受試者應在第 1 週期第 1 天當天或之前開始接受 LHRH 促效劑的併用治療，且必須願意在試驗期間繼續接受治療。
(b) 停經後女性定義為符合至少下列其中一項條件：
o 年齡 ? 60 歲
o 曾接受雙側卵巢切除術
o 年齡 < 60 歲且無月經 < 12 個月（連續），且篩選時的濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇依據當地實驗室判定為停經後範圍內
o 年齡 < 60 歲且無月經 ?12 個月（連續）
註：< 60 歲的女性若因化療引起無月經 ? 12 個月，應在篩選時檢查 FSH 和雌二醇，且若 FSH 和雌二醇均在當地實驗室的停經後範圍內，則應依據美國國家癌症資訊網 (NCCN) 和／或當地準則連續重複檢測 FSH 和雌二醇，以確認停經後狀態。由於 fulvestrant 和雌二醇的結構相似性，FASLODEX 可能干擾免疫分析法的雌二醇測量，導致雌二醇濃度假性升高 (FASLODEX SmPC)；應遵循當地準則。
註：接受卵巢功能抑制 (OFS) 的受試者無法判定更年期狀態。若受試者在接受 OFS 時進入試驗，則必須在試驗治療期間持續接受 LHRH 促效劑。
註：若在篩選時或試驗期間的任何時候發現女性未停經，則必須開始使用 LHRH 促效劑和適當的避孕方法（計畫書附錄 G）。
生育
12 受試者不得正在哺乳，且具生育能力女性（停經前和停經中期女性）在開始給藥前的驗孕結果必須為陰性。未完全禁慾（即：在與試驗治療相關的整個風險期間避免與異性發生性行為）且有意與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須自納入試驗起使用至少 1 種高度有效的避孕方法（計畫書表 28）加上屏障法（男性保險套、女性保險套、子宮頸帽、含殺精劑的避孕隔膜，或避孕海綿加上殺精劑），並在整個藥物治療期間持續直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或最後一劑 capivasertib 後 4 週，或最後一劑 CDK4/6i [palbociclib、ribociclib，或 abemaciclib] 後 3 週，以較晚發生者為準）。註：務必遵從具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使最終未停用藥物。
13 未絕育且有意與具生育能力之女性伴侶有性生活的男性受試者（包括以雙側睪丸切除術以外的方法絕育的男性，例如：輸精管切除術），自納入起、在整個試驗期間，直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或至最後一劑 capivasertib 後 16 週，或至最後一劑 palbociclib 後 14 週，或至男性受試者相關藥物全身性暴露結束 [5 個半衰期] 期間，另需針對 ribociclib 和 abemaciclib 再外加 90 天期間，以較晚發生者為準）必須使用一種可接受的避孕方法，例如男性保險套加上殺精劑（在未核准殺精劑的國家中，僅接受保險套）（請參閱計畫書附錄 G）。註：務必遵從藥物在體內的作用和影響結束具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使終未停用藥物。若男性受試者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：男性受試者的女性伴侶（具生育能力）在此整個期間也必須使用一種高度有效的避孕方法。
受試者類型與疾病特性
14 受試者必須根據當地試驗主持人的評估，有資格接受 fulvestrant ，以及 palbociclib 或 ribociclib 兩者其中至少一種的療法。
15 受試者必須曾接受含（術前）輔助性內分泌藥物療程（單一藥物或合併治療）的治療，且在（術前）輔助性內分泌治療（tamoxifen、芳香環?抑制劑[AI] 或口服選擇性雌激素受體降解劑[SERD]）期間或治療結束後 12 個月內，有乳癌復發或惡化的放射學證據。
16 在造影腫瘤評估中，受試者必須：
(a) 至少有 1 個先前未接受放射線照射的病灶且利用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 在基準期時可準確測出其最長直徑 ?10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需 ?15 mm），而且適合作準確的重複測量，或者
(b) 若無上述定義之無可測量的疾病，必須至少有 1 個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；沒有可測量的疾病且僅有骨硬化型／骨髓性骨骼病灶的受試者不符合資格。
17 同意提交且提供必要性的 FFPE 腫瘤檢體用於中央檢測。最好是取自最近一次收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30（最少 20）片新鮮的未染色連續腫瘤切片。用於次世代定序 (NGS) 分析的組織要求，請參見診斷檢測手冊。在本試驗的第 III 期部分中，必須在隨機分配前完成當地病理學品質確認 (QC)，以確保檢體適合用於 NGS 分析。註：中國的腫瘤檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
符合下列任何排除條件的受試者不得納入本試驗。
醫療狀況
1 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性療法、在第一劑試驗治療前 ? 2 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外情況包括已接受潛在根治性治療的子宮頸原位癌、第 I 期子宮內膜癌，或非黑色素瘤皮膚癌（即皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌）。
2 開始試驗治療前 2 週內曾接受放射性治療法。
3 在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受過重大手術，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
4 因之前抗癌療法引起的持續性毒性（> CTCAE 第 1 級），不包括掉髮。針對患有第 1 級貧血或嗜中性白血球減少症的受試者，只有在其細胞計數條件非藉由生長因子或輸血支持使符合資格時，才允許納入。如果預期受試者已有的不可逆毒性（例如：聽力喪失或週邊感覺神經病變）不太會因試驗治療而惡化，可在諮詢阿斯特捷利康臨床團隊後予以納入。
5 脊髓壓迫、腦部轉移或軟腦膜轉移，除非這些病灶已接受根治性治療（例如：放射療法、手術），且試驗治療開始前至少 4 週已停用用於控制轉移症狀的類固醇，並在臨床上保持穩定。
註：允許使用類固醇治療／預防放射療法產生的後遺症，但應使用最低有效劑量。
6 篩選時符合任何以下的心臟條件：
(a) 平均休息狀態校正後 QT 間隔 (QTcF)：
(i) 將接受 palbociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）心電圖（ECG） 測量平均值取得的 QTcF ? 470 ms
(ii) 將接受 ribociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）ECG 測量平均值取得的 QTcF ? 450 ms
(b) 心臟節律、傳導或形態出現任何臨床上重要的異常（包括但不限於：完全性左束支性傳導阻滯、二度或三度房室傳導阻滯、臨床上顯著且未裝有心律節律器的心搏過緩 (心率[HR] < 50 bpm)，或未裝有心律節律器的病竇症候群
(c) 任何會增加 QTc 延長風險或心律不整風險的因素，例如心臟衰竭、臨床上顯著的左心室肥厚、電解質紊亂（鉀，特別是低血鉀、鎂、鈣和磷；校正電解質後，可能允許參與）、可能患有多型性心室心搏過速 (TdP)、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或 40 歲以下原因不明猝死的家族病史。
(d) 過去 6 個月內曾有任何以下手術或病況的經驗：冠狀動脈繞道移植術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、紐約心臟學會 (NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ? 2
(e) 控制不良的低血壓 - 收縮壓 (SBP) < 90 mmHg，和／或舒張壓 (DBP) < 50 mmHg
(f) 控制不良的高血壓 -SBP > 160 mmHg 和／或 DBP > 100 mmHg
(g) 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多頻道心室功能攝影 [MUGA]）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準），除非試驗主持人認為情況穩定且在臨床上不顯著。
7 心律不整病史（多放電點心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速），有症狀或需要治療（CTCAE 第 3 級），有症狀或儘管治療仍控制不良的心房顫動，或無症狀持續性心室性心搏過速。若受試者透過藥物控制心房顫動或使用心律調節器控制心律不整，在試驗主持人的判斷下且會診心臟專科醫師（建議），則可允許納入。不允許使用延長 QTc 的抗心律不整藥物（第 I 或 III 類）。
8 篩選時有臨床上顯著的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
(a) 受試者患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病，且需要接受胰島素治療
(b) HbA1c ? 8.0% (63.9 mmol/mol)
9 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、先前曾接受重大腸切除術，或慢性胃腸道疾病以及其他可能阻礙任何試驗藥物（IMP）充分吸收、分佈、代謝或排除的狀況。
10 接受 abemaciclib 治療的受試者（僅限第 Ib 期）：同時患有任何經試驗主持人判定可能導致腹瀉可能性或導致腹瀉嚴重程度臨床上顯著增加的狀況。已知凝血異常，例如出血傾向，或以抗凝血劑治療，而使 fulvestrant 肌肉注射無法進行。（不適用於台灣）
11 接受異體骨髓移植或實體器官移植。
12 重度控制不良的免疫缺乏症候群。
13 經試驗主持人判定，有任何重度或未經控制的全身性疾病證據，包括未經控制的高血壓，或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和控制不良的人類免疫缺乏病毒 (HIV)。B 型和 C 型肝炎的活動性感染定義，請參閱 WHO 準則 (httpswww.who.int/publications/i/item/9789241549981)，不需篩檢慢性病況。HIV 參與者必須符合下列參數：
(a) CD4+ T 細胞計數 ? 350 細胞/mL 且 HIV 病毒量 < 400 複製數/mL；兩者均必須在開始試驗治療前 4 週內和在接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 療程期間檢查。
(b) 過去 12 個月內曾有伺機性感染病史。
(c) ART > 4 週（以確保可耐受 ART，且毒性不會與試驗藥物毒性混淆）。如果受試者未接受 ART，且經認定不適合開始接受 ART，請諮詢阿斯特捷利康醫療團隊。
(d) 請參閱計畫書附錄 I 瞭解禁用藥物列表，其中包括了一些 HIV 抗反轉錄病毒藥物。
14 患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射影像發現，或符合當地實務的結核病檢測）。不需篩檢結核病。
15 對 IMP 或任何與 IMP 具有相似化學結構或類別的藥物之活性或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
16 有失智症、意識狀態改變或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意。
17 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，依試驗主持人評斷，合理懷疑有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使受試者有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況。
先前／併用療法
18 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內，曾使用已知會顯著延長 QT 間隔且與 TdP 相關的藥物。
19 無法符合第 6.5.2 節所述的注意事項和限制。
20 在第一劑試驗治療前 2 週內曾接受任何其他化療或抗癌藥物（目前的荷爾蒙療法除外），或在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受任何以抗體為基礎的抗癌藥物。除了皮質類固醇外，應避免使用慢性免疫抑制療法。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗治療前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 第一劑試驗治療前 2 週內（聖約翰草為 3 週）曾接受強效（第 Ib 期部分為中度）CYP3A4 抑制劑或誘導劑。允許使用弱效 CYP3A4 抑制劑，但不應在第一劑試驗治療前 1 週內改變劑量。請注意，在開始 capivasertib 給藥前，某些 CYP3A 受質可能需要充分的清除期或劑量降低。請參閱計畫書附錄 I 的指引。
其他排除條件
23 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
24 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
25 懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
26 根據試驗主持人的最佳判斷，具有使受試者不符合內分泌療法資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的有症狀的內臟疾病）。
先前／併用療法
27 用於無法進行手術之局部晚期或轉移性疾病的任何一線內分泌療法。
註 1：若在無轉移性乳癌（術前輔助性）的情況下嘗試以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期，且隨後進行腫瘤手術，則不計入晚期乳癌（ABC）的某一線療法。相反地，若腫瘤仍無法進行手術，則應將此治療視為 ABC 的某一線療法。
註 2：允許ABC在化療後無疾病惡化的情況下，接受化療後內分泌維持治療，且將不會計為 ABC 的另一線治療。
註 3：輔助性內分泌療法不視為 ABC 的某一線療法。此外，在無疾病惡化的情況下，在某一線療法範圍內轉換藥物不算是新的某一線的療法。
28 以超過 1 線化療治療無法進行手術的局部晚期或轉移性疾病。
註 1：若化療療程在第一劑給藥期間或 6 週內因毒性而中止，且最多進行一個週期，且在開始後續療法時無臨床或放射學疾病惡化證據者，不被視為某一線療法。
註 2：輔助性和術前輔助性化療未歸類為 ABC 的化療線數。
註 3：抗體藥物複合體被歸類為同一線化療。
29 先前或同時接受全身性 AKT、PI3K 和 mTOR 抑制劑治療。
30 先前曾在疾病轉移情況下接受 CDK4/6i 治療（例如：palbociclib、ribociclib、abemaciclib 或未經上市之 CDK4/6i）。
註：受試者可能曾接受（術前）輔助性 CDK4/6i，前提是無疾病間隔至少為 12 個月（即：CDK4/6i 治療最後一天與復發日期之間的間隔至少為 12 個月），且試驗主持人認為受試者適合以第三期建議劑量（RP3D）接受試驗治療。

只有在符合預先規定的所有條件時，受試者才有資格納入本試驗。
受試者同意書
1 有能力簽署受試者同意書，包含遵從知情同意書 (ICF) 及計畫書 (CSP) 所列之要求與限制。
2 在進行任何必要性試驗特定程序、採樣與分析之前，先提供已簽署且註明日期的書面 ICF。
3 在蒐集用於基因學和／或生物標記分析的選擇性檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因學和／或生物標記知情同意書。應於最終篩選時簽署本同意書。若基於任何原因未在最終篩選採集這些檢體，可能會在任何時間採集，直到治療後／疾病復發追蹤返診。
註：若受試者拒絕參與選擇性探索性基因研究和／或選擇性生物標記研究，受試者將不會受到懲罰，其利益亦不會受到影響。受試者不會被排除在試驗的其他方面之外。
有關 ICF 流程，請參閱計畫書附錄 A。
年齡
4 受試者在篩選時必須 ? 18 歲，且超過當地國家特定法定成年年齡。
受試者類型與疾病特性
5 有放射學或臨床證據顯示復發或惡化或無法耐受最後一項／目前治療的轉移性或局部晚期疾病；局部晚期疾病必須為不適合接受根治性切除的類型（經認定可能在試驗治療下使癌症分期改善後適合接受手術或消融技術的受試者不符合資格）。
6 依據美國臨床腫瘤學會和美國病理學會準則 (Hammond et al 2010; Wolff et al 2018)，由最近一次腫瘤檢體判定具有經組織學確認的荷爾蒙受體陽性/第二型人類表皮生長因子受體陰性 (HR+/ HER2-) 乳癌（原發性或轉移性）。為了滿足 HR+ 疾病的要求，乳癌必須表現雌激素受體 (ER)，且伴隨或未伴隨黃體素受體的共同表現。因此，腫瘤必須：
(a) ER+ 定義為 ? 1% 的腫瘤細胞在免疫組織化學染色法 (IHC) 中為 ER 陽性，或者無法取得百分比，則 Allred IHC 分數 ? 3/8，
(b) 黃體素受體陽性，定義為在 IHC 有 ? 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ? 3/8；或黃體素受體陰性，定義為在 IHC 有 < 1% 的腫瘤細胞為黃體素受體染色陽性，或者若無法取得百分比，則為 Allred IHC 分數 ? 2/8；或黃體素受體未知，且
(c) 為 HER2-，定義為 IHC 強度為 0 或 1+，或 IHC 強度為 2+ 且原位雜交反應 (ISH) 上沒有擴增的證據。
7 具有適當的器官和骨髓功能，定義如下。條件「a」、「b」和「c」不可藉由在開始接受第一劑試驗藥物前 14 天內所進行的輸血、輸注或生長因子支持來達成。
(a) 血紅素 ?9.0 g/dL。註：任何輸血均必須在確認血紅素 ? 9.0 g/dL (? 5.59 mmol/L) 前 > 14 天進行
(b) 絕對嗜中性白血球計數 ? 1.5 × 109/L。
(c) 血小板計數 ? 100 × 109/L。
(d) 總膽紅素 (TBL) ? 1.5 倍正常值上限 (ULN)，或是有記錄顯示患有吉伯特氏症候群（未結合型高膽紅素血症）時 ? 3 × ULN。
(e) 丙胺酸轉胺? (ALT) 和天門冬胺酸轉胺? (AST) ? 2.5 × ULN；對於有肝轉移的受試者，ALT 和 AST ? 5 × ULN。
(f) 依據 Cockcroft-Gault 公式計算的肌酸酐清除率 (CrCL) > 50 mL/分鐘（使用實際體重）；僅當血清肌酸酐 > 1.5 × ULN 時，才需要確認肌酸酐清除率。
8 受試者必須能夠吞嚥口服藥物，且能使藥物留在體內。
9 美國東岸癌症臨床研究合作組織 (ECOG)／世界衛生組織 (WHO) 體能狀態必須為 0 或 1。
10 最短預期壽命為 12 週。
性別
11 成年女性（停經前／停經中期／停經後），以及成年男性：
(a) 停經前（和停經中期，即不符合下列停經後條件者）女性和男性，若適合接受 黃體刺激素釋放激素(LHRH) 促效劑治療，可予以納入。受試者應在第 1 週期第 1 天當天或之前開始接受 LHRH 促效劑的併用治療，且必須願意在試驗期間繼續接受治療。
(b) 停經後女性定義為符合至少下列其中一項條件：
o 年齡 ? 60 歲
o 曾接受雙側卵巢切除術
o 年齡 < 60 歲且無月經 < 12 個月（連續），且篩選時的濾泡刺激素 (FSH) 和雌二醇依據當地實驗室判定為停經後範圍內
o 年齡 < 60 歲且無月經 ?12 個月（連續）
註：< 60 歲的女性若因化療引起無月經 ? 12 個月，應在篩選時檢查 FSH 和雌二醇，且若 FSH 和雌二醇均在當地實驗室的停經後範圍內，則應依據美國國家癌症資訊網 (NCCN) 和／或當地準則連續重複檢測 FSH 和雌二醇，以確認停經後狀態。由於 fulvestrant 和雌二醇的結構相似性，FASLODEX 可能干擾免疫分析法的雌二醇測量，導致雌二醇濃度假性升高 (FASLODEX SmPC)；應遵循當地準則。
註：接受卵巢功能抑制 (OFS) 的受試者無法判定更年期狀態。若受試者在接受 OFS 時進入試驗，則必須在試驗治療期間持續接受 LHRH 促效劑。
註：若在篩選時或試驗期間的任何時候發現女性未停經，則必須開始使用 LHRH 促效劑和適當的避孕方法（計畫書附錄 G）。
生育
12 受試者不得正在哺乳，且具生育能力女性（停經前和停經中期女性）在開始給藥前的驗孕結果必須為陰性。未完全禁慾（即：在與試驗治療相關的整個風險期間避免與異性發生性行為）且有意與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須自納入試驗起使用至少 1 種高度有效的避孕方法（計畫書表 28）加上屏障法（男性保險套、女性保險套、子宮頸帽、含殺精劑的避孕隔膜，或避孕海綿加上殺精劑），並在整個藥物治療期間持續直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或最後一劑 capivasertib 後 4 週，或最後一劑 CDK4/6i [palbociclib、ribociclib，或 abemaciclib] 後 3 週，以較晚發生者為準）。註：務必遵從具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使最終未停用藥物。
13 未絕育且有意與具生育能力之女性伴侶有性生活的男性受試者（包括以雙側睪丸切除術以外的方法絕育的男性，例如：輸精管切除術），自納入起、在整個試驗期間，直至藥物全身性暴露結束（至最後一劑 fulvestrant 後 2 年，或至最後一劑 capivasertib 後 16 週，或至最後一劑 palbociclib 後 14 週，或至男性受試者相關藥物全身性暴露結束 [5 個半衰期] 期間，另需針對 ribociclib 和 abemaciclib 再外加 90 天期間，以較晚發生者為準）必須使用一種可接受的避孕方法，例如男性保險套加上殺精劑（在未核准殺精劑的國家中，僅接受保險套）（請參閱計畫書附錄 G）。註：務必遵從藥物在體內的作用和影響結束具有最長藥物全身性暴露時間的避孕要求，即使終未停用藥物。若男性受試者希望在未來使他人受孕，應建議其在開始試驗治療前安排冷凍精子。
註：男性受試者的女性伴侶（具生育能力）在此整個期間也必須使用一種高度有效的避孕方法。
受試者類型與疾病特性
14 受試者必須根據當地試驗主持人的評估，有資格接受 fulvestrant ，以及 palbociclib 或 ribociclib 兩者其中至少一種的療法。
15 受試者必須曾接受含（術前）輔助性內分泌藥物療程（單一藥物或合併治療）的治療，且在（術前）輔助性內分泌治療（tamoxifen、芳香環?抑制劑[AI] 或口服選擇性雌激素受體降解劑[SERD]）期間或治療結束後 12 個月內，有乳癌復發或惡化的放射學證據。
16 在造影腫瘤評估中，受試者必須：
(a) 至少有 1 個先前未接受放射線照射的病灶且利用電腦斷層掃描 (CT) 或核磁共振造影 (MRI) 在基準期時可準確測出其最長直徑 ?10 mm（淋巴結除外，淋巴結短軸需 ?15 mm），而且適合作準確的重複測量，或者
(b) 若無上述定義之無可測量的疾病，必須至少有 1 個可透過 CT 或 MRI 評估的蝕骨性或混合性（蝕骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；沒有可測量的疾病且僅有骨硬化型／骨髓性骨骼病灶的受試者不符合資格。
17 同意提交且提供必要性的 FFPE 腫瘤檢體用於中央檢測。最好是取自最近一次收集之隨機分配前腫瘤檢體（原發性或復發性癌症）的 FFPE 組織塊。若無法提供組織塊，必須提供 30（最少 20）片新鮮的未染色連續腫瘤切片。用於次世代定序 (NGS) 分析的組織要求，請參見診斷檢測手冊。在本試驗的第 III 期部分中，必須在隨機分配前完成當地病理學品質確認 (QC)，以確保檢體適合用於 NGS 分析。註：中國的腫瘤檢體收集將遵循當地主管機關的核准。
符合下列任何排除條件的受試者不得納入本試驗。
醫療狀況
1 有其他原發性惡性腫瘤病史，但不包括已接受根治性療法、在第一劑試驗治療前 ? 2 年內無已知的活動性疾病，且潛在復發風險甚低的惡性腫瘤。例外情況包括已接受潛在根治性治療的子宮頸原位癌、第 I 期子宮內膜癌，或非黑色素瘤皮膚癌（即皮膚基底細胞癌和皮膚鱗狀細胞癌）。
2 開始試驗治療前 2 週內曾接受放射性治療法。
3 在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受過重大手術，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
4 因之前抗癌療法引起的持續性毒性（> CTCAE 第 1 級），不包括掉髮。針對患有第 1 級貧血或嗜中性白血球減少症的受試者，只有在其細胞計數條件非藉由生長因子或輸血支持使符合資格時，才允許納入。如果預期受試者已有的不可逆毒性（例如：聽力喪失或週邊感覺神經病變）不太會因試驗治療而惡化，可在諮詢阿斯特捷利康臨床團隊後予以納入。
5 脊髓壓迫、腦部轉移或軟腦膜轉移，除非這些病灶已接受根治性治療（例如：放射療法、手術），且試驗治療開始前至少 4 週已停用用於控制轉移症狀的類固醇，並在臨床上保持穩定。
註：允許使用類固醇治療／預防放射療法產生的後遺症，但應使用最低有效劑量。
6 篩選時符合任何以下的心臟條件：
(a) 平均休息狀態校正後 QT 間隔 (QTcF)：
(i) 將接受 palbociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）心電圖（ECG） 測量平均值取得的 QTcF ? 470 ms
(ii) 將接受 ribociclib 治療的受試者：連續 3 次（重複三次）ECG 測量平均值取得的 QTcF ? 450 ms
(b) 心臟節律、傳導或形態出現任何臨床上重要的異常（包括但不限於：完全性左束支性傳導阻滯、二度或三度房室傳導阻滯、臨床上顯著且未裝有心律節律器的心搏過緩 (心率[HR] < 50 bpm)，或未裝有心律節律器的病竇症候群
(c) 任何會增加 QTc 延長風險或心律不整風險的因素，例如心臟衰竭、臨床上顯著的左心室肥厚、電解質紊亂（鉀，特別是低血鉀、鎂、鈣和磷；校正電解質後，可能允許參與）、可能患有多型性心室心搏過速 (TdP)、先天性長 QT 症候群、有長 QT 症候群或 40 歲以下原因不明猝死的家族病史。
(d) 過去 6 個月內曾有任何以下手術或病況的經驗：冠狀動脈繞道移植術、血管成形術、血管支架、心肌梗塞、不穩定性心絞痛、紐約心臟學會 (NYHA) 鬱血性心臟衰竭等級 ? 2
(e) 控制不良的低血壓 - 收縮壓 (SBP) < 90 mmHg，和／或舒張壓 (DBP) < 50 mmHg
(f) 控制不良的高血壓 -SBP > 160 mmHg 和／或 DBP > 100 mmHg
(g) 心臟超音波（或者若無法進行心臟超音波或心臟超音波檢測結果不確定，則依據多頻道心室功能攝影 [MUGA]）的評估顯示心臟射出分率超出機構正常值範圍或 < 50%（以較高者為準），除非試驗主持人認為情況穩定且在臨床上不顯著。
7 心律不整病史（多放電點心室早期收縮、雙聯律、三聯律、心室性心搏過速），有症狀或需要治療（CTCAE 第 3 級），有症狀或儘管治療仍控制不良的心房顫動，或無症狀持續性心室性心搏過速。若受試者透過藥物控制心房顫動或使用心律調節器控制心律不整，在試驗主持人的判斷下且會診心臟專科醫師（建議），則可允許納入。不允許使用延長 QTc 的抗心律不整藥物（第 I 或 III 類）。
8 篩選時有臨床上顯著的葡萄糖代謝異常，定義為符合任何下列一項：
(a) 受試者患有第 1 型糖尿病或第 2 型糖尿病，且需要接受胰島素治療
(b) HbA1c ? 8.0% (63.9 mmol/mol)
9 難治性噁心和嘔吐、吸收不良症候群、先前曾接受重大腸切除術，或慢性胃腸道疾病以及其他可能阻礙任何試驗藥物（IMP）充分吸收、分佈、代謝或排除的狀況。
10 接受 abemaciclib 治療的受試者（僅限第 Ib 期）：同時患有任何經試驗主持人判定可能導致腹瀉可能性或導致腹瀉嚴重程度臨床上顯著增加的狀況。已知凝血異常，例如出血傾向，或以抗凝血劑治療，而使 fulvestrant 肌肉注射無法進行。（不適用於台灣）
11 接受異體骨髓移植或實體器官移植。
12 重度控制不良的免疫缺乏症候群。
13 經試驗主持人判定，有任何重度或未經控制的全身性疾病證據，包括未經控制的高血壓，或活動性感染，包括 B 型肝炎、C 型肝炎和控制不良的人類免疫缺乏病毒 (HIV)。B 型和 C 型肝炎的活動性感染定義，請參閱 WHO 準則 (httpswww.who.int/publications/i/item/9789241549981)，不需篩檢慢性病況。HIV 參與者必須符合下列參數：
(a) CD4+ T 細胞計數 ? 350 細胞/mL 且 HIV 病毒量 < 400 複製數/mL；兩者均必須在開始試驗治療前 4 週內和在接受抗反轉錄病毒療法 (ART) 療程期間檢查。
(b) 過去 12 個月內曾有伺機性感染病史。
(c) ART > 4 週（以確保可耐受 ART，且毒性不會與試驗藥物毒性混淆）。如果受試者未接受 ART，且經認定不適合開始接受 ART，請諮詢阿斯特捷利康醫療團隊。
(d) 請參閱計畫書附錄 I 瞭解禁用藥物列表，其中包括了一些 HIV 抗反轉錄病毒藥物。
14 患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射影像發現，或符合當地實務的結核病檢測）。不需篩檢結核病。
15 對 IMP 或任何與 IMP 具有相似化學結構或類別的藥物之活性或非活性賦形劑有過敏反應的病史。
16 有失智症、意識狀態改變或任何精神病狀況的證據，而無法瞭解或提供知情同意。
17 具有任何其他疾病、代謝失調、身體檢查發現結果或臨床實驗室發現結果，依試驗主持人評斷，合理懷疑有導致無法使用試驗藥物、可能影響結果判讀、使受試者有高風險發生治療併發症或干擾取得知情同意的疾病或病況。
先前／併用療法
18 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內，曾使用已知會顯著延長 QT 間隔且與 TdP 相關的藥物。
19 無法符合第 6.5.2 節所述的注意事項和限制。
20 在第一劑試驗治療前 2 週內曾接受任何其他化療或抗癌藥物（目前的荷爾蒙療法除外），或在第一劑試驗治療前 4 週內曾接受任何以抗體為基礎的抗癌藥物。除了皮質類固醇外，應避免使用慢性免疫抑制療法。
21 參與另一項臨床試驗，且在第一劑試驗治療前 4 週接受試驗介入或試驗性醫療器材，或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
22 第一劑試驗治療前 2 週內（聖約翰草為 3 週）曾接受強效（第 Ib 期部分為中度）CYP3A4 抑制劑或誘導劑。允許使用弱效 CYP3A4 抑制劑，但不應在第一劑試驗治療前 1 週內改變劑量。請注意，在開始 capivasertib 給藥前，某些 CYP3A 受質可能需要充分的清除期或劑量降低。請參閱計畫書附錄 I 的指引。
其他排除條件
23 參與本試驗的規劃和／或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
24 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
25 懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
26 根據試驗主持人的最佳判斷，具有使受試者不符合內分泌療法資格的疾病負擔（例如：短期內可能危及生命的有症狀的內臟疾病）。
先前／併用療法
27 用於無法進行手術之局部晚期或轉移性疾病的任何一線內分泌療法。
註 1：若在無轉移性乳癌（術前輔助性）的情況下嘗試以內分泌療法降低局部晚期腫瘤的分期，且隨後進行腫瘤手術，則不計入晚期乳癌（ABC）的某一線療法。相反地，若腫瘤仍無法進行手術，則應將此治療視為 ABC 的某一線療法。
註 2：允許ABC在化療後無疾病惡化的情況下，接受化療後內分泌維持治療，且將不會計為 ABC 的另一線治療。
註 3：輔助性內分泌療法不視為 ABC 的某一線療法。此外，在無疾病惡化的情況下，在某一線療法範圍內轉換藥物不算是新的某一線的療法。
28 以超過 1 線化療治療無法進行手術的局部晚期或轉移性疾病。
註 1：若化療療程在第一劑給藥期間或 6 週內因毒性而中止，且最多進行一個週期，且在開始後續療法時無臨床或放射學疾病惡化證據者，不被視為某一線療法。
註 2：輔助性和術前輔助性化療未歸類為 ABC 的化療線數。
註 3：抗體藥物複合體被歸類為同一線化療。
29 先前或同時接受全身性 AKT、PI3K 和 mTOR 抑制劑治療。
30 先前曾在疾病轉移情況下接受 CDK4/6i 治療（例如：palbociclib、ribociclib、abemaciclib 或未經上市之 CDK4/6i）。
註：受試者可能曾接受（術前）輔助性 CDK4/6i，前提是無疾病間隔至少為 12 個月（即：CDK4/6i 治療最後一天與復發日期之間的間隔至少為 12 個月），且試驗主持人認為受試者適合以第三期建議劑量（RP3D）接受試驗治療。

1. 評估安全性與耐受性, 並確認 T-DXd 併用治療組合的 phase II建議劑量, RP2D)
2.評估 T-DXd 單一療法和 T-DXd 併用治療組合的安全性和耐受性

1. 組別 1 至組別 5 ／第 1 部分:AEs、SAEs、DLTs、實驗室檢查結果
2. 所有組別 ／ 第 2 部分:AEs、SAEs、實驗室檢查結果

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A

納入條件：
知情同意
1. 能夠按計畫書附錄 A 所述提供已簽署的知情同意書 ，其中包括能遵從受試者同意書和本計畫書所列的要求和限制。
2. 在採集用於支持阿斯特捷利康基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊書面知情同意（參閱計畫書附錄 D）。(臺灣不適用)
年齡
3. 簽署受試者同意書時，受試者必須 ? 18 歲。(臺灣需年滿20歲)
受試者類型與疾病特性
4. 病理學上證實患有符合下列條件之乳癌的男性或女性受試者：
a. 為晚期/無法切除（可以接受治癒性治療的受試者不符合資格）或轉移性。
b. 依據 ASCO/CAP 準則 (Wolff et al 2018) 所進行的當地評估，為 HER2 陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）。局部HER2結果須來自轉移的腫瘤檢體。
c. 在轉移性情況下依據 ASCO/CAP 準則（Allison et al 2020）證實為荷爾蒙受體陽性（雌激素受體和/或黃體素受體陽性 [雌激素受體或黃體素受體 ? 1%]）或陰性。
5. 受試者必須提供足夠的組織檢體：FFPE 組織塊（首選）或至少 20 份新鮮取得的未染色連續腫瘤塗片。必須能從來自轉移性情況下；新獲得的組織切片或最近期的留存腫瘤組織中，提供足夠檢體。對於復發疾病的受試者，除了提供的任何近期留存組織外，必須提交原發腫瘤（如可用）的留存檢體。
6. ECOG 體能狀態為 0 (能夠不受限制地進行日常活動)或 1 (受限於費力的活動，但可行走並能夠進行輕度或久坐的工作，例如：輕度的家事或辦公室工作)
7. 每個組別的第 1 部分：
a. 在接受試驗治療展開前的最後一項全身性療法期間或之後，以放射學或客觀證據確認疾病惡化。
b. 必須在轉移性情況下至少接受過 1 線治療。「一線治療」可包含內分泌療法、化療及/或抗 HER2 治療，或者其中任何方式的併用。允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
8. 組別 0 至 4 的第 2 部分(請參閱組別 7 以瞭解組別特定的資格條件)：
a. 不允許先前為晚期/轉移性乳癌 接受過任何一線療法。（額外要求：自最後一劑輔助性 HER2 標靶治療或化療以來，需要經過至少 12 個月）。在輔助性或前導輔助性的情況下，允許曾接受 taxane、trastuzumab 和 pertuzumab 的暴露。
9. 治療分配納入前 28 天內 LVEF ? 50%。
10. 治療分配前 14 天內有充足的器官和骨髓功能，如表 8 所列。所有參數均須於同一天符合納入條件且必須為可用的最新結果。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
11. 篩選時的平均最少生存期為 12 週。
12. 基準期時至少有一處之前未接受放射治療的病灶符合 RECIST 1.1 TL 標準（請參閱計畫書附錄 G）。
13. 隨機分配/納入前有足夠的治療清除期，定義於表 9。
(因系統限制，詳細表格內容請參閱中文摘要或計畫書第5.1節)
生殖
14. 與未絕育男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性，有停經後狀態或血清懷孕檢測為陰性的證據。
a. 對於具有生育能力的女性，在篩選回診時必須提供血清懷孕檢測為陰性的結果（該檢測必須至少具有 25 mIU/mL 的敏感性），並且在每次接受試驗治療前必須進行尿液 β-人類絨毛膜促性腺激素懷孕檢測。
b. 若在無其他醫療因素下女性停經 12 個月，將視為停經。必須符合下列年齡特定要求：
i. 年齡＜ 50 歲的女性若在停止外源性荷爾蒙治療後無月經達 12 個月或以上，且其黃體化激素和濾泡刺激素濃度落在試驗機構訂定的停經後範圍內或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術)，則將其視為停經後。
ii. 年齡 ? 50 歲的女性若符合以下情況則視為停經後：若停止接受所有外源性荷爾蒙治療後停經 12 個月或以上、曾接受輻射誘發的停經且最後一次月經 ＞ 1 年前、曾接受化療誘導的停經且最後一次月經 ＞ 1 年或接受手術絕育(雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術或全子宮切除術）。
iii. 已透過手術絕育的女性（即雙側輸卵管切除術、雙側卵巢切除術或全子宮切除術）具有受試資格。
15. 與未絕育的男性伴侶有性行為之具有生育能力的女性(定義為非手術絕育或停經後的女性)，必須從篩選時起至少使用一種高度有效的避孕方法，並且必須同意在接受最後一劑試驗治療後 7 個月內繼續使用此類預防措施；在此之後停止避孕方法應與負責的醫師討論。並非所有避孕方法都是高度有效。女性受試者在參與試驗時以及在最後一劑試驗治療後 7 個月內，不得捐贈卵子和哺餵母乳。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期性或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。
16. 組別 0、1 和 7 （請參閱組別 2、3 和 4 以瞭解組別特定資格條件）：與具生育能力女性有性行為的未絕育男性病患，從篩選至最後一劑試驗治療後 4 個月內必須使用含有殺精劑的保險套。只要是受試者的喜好及日常生活方式選擇，試驗期間與藥物洗清除期避免性行為是可接受的做法；然而，週期或偶爾禁慾、安全期避孕法和性交中斷法均為不可接受的避孕法。強烈建議男性受試者的女性伴侶在此期間也使用至少一種高度有效的避孕方法。此外，組別0、1和組別 5 至組別 7 之男性受試者在試驗期間以及接受最後一劑試驗治療後的 4 個月內應避免使他人受孕或冷凍或捐贈精子。在組別 2、3和4之男性受試者在接受最後一劑試驗治療後的避孕持續時間更長。(有關特定組別之資格條件請參考組別2、3和4和附錄H2)。納入本試驗前應考慮保存精子。
17. 從篩選開始與整個試驗治療期間，以及最後一次試驗治療給藥後至少 7 個月內，女性受試者不得捐贈卵子或取出卵子供自己使用。納入本試驗前可考慮保存卵子。
中樞神經系統 (CNS) 納入
18. 組別 0 至 5（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）：參與者必須具有以下任一項：
(a) 沒有腦部轉移的證據。
(b) 先前治療過的穩定腦部轉移。
(i) 組別 0 至 5 不允許出現正在惡化的腦部轉移（請參閱組別 6 和 7 以瞭解組別特定資格條件）。
(c) 組別 0 至 5 不允許出現未接受治療的腦部轉移（請參閱組別 6 和組別 7 以瞭解組別特定資格條件）。
19. 具活動性或穩定的腦部轉移參與者必須神經學穩定：
(a) 接受等效的 dexamethasone ? 2 mg/天
(b) 如果接受抗癲癇藥物療程，療程必須穩定 ?14天
20. 組別 0 至 5：有穩定的腦部轉移（先前的 CNS 療法和 CNS 疾病穩定）或在有顯影劑的腦部 MRI 上發現新識別出的病灶的參與者必須：
(a) 接受顱內立體定位放射手術 (SRS) 或伽瑪刀 ?14 天
(b) 接受全腦放射治療 ?21 天

排除條件：
以下排除條件適用於所有組別。受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1. 控制不佳的併發疾病，包含但不限於持續或活動性感染、控制不良或重大心血管疾病、與腹瀉有關的嚴重慢性胃腸道病況，或精神疾病/社會狀況而可能限制參與者遵守試驗要求的能力、大幅增加引發 AE 的風險或損害參與者提供書面知情同意書的能力。
2. 控制不良或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
a. 受試者在納入 前 6 個月內曾有心肌梗塞病史，或有症狀性 CHF（紐約心臟學會 [NYHA] 第 II 至 IV 級）
b. 控制不良的高血壓
c. 控制不良和/或臨床上重要的心律不整
d. 根據篩選時三重 12 導程 ECG 的平均值，利用 Fredericia 法校正的 QT 間隔（QTcF）延長為 ＞ 470 ms（女性）或 ＞ 450 ms（男性）
e. 若患者篩選時肌鈣蛋白濃度高於 ULN（依據製造商定義），且未發生任何心肌梗塞相關症狀，應在納入前進行心臟科諮詢，以排除心肌梗塞
f. 自身免疫性心肌炎的病史
3. 具有需要使用類固醇之（非感染性）間質性肺病（ILD）/肺炎病史、目前患有 ILD/肺炎、或篩選時不能以影像排除的疑似 ILD/肺炎。
4. 肺部標準：
a. 肺部特定的間發性臨床上顯著疾病，包括但不限於任何潛在肺部疾病（例如納入試驗前 3 個月內的肺栓塞、重度氣喘、重度慢性阻塞性肺病 [COPD]、限制性肺病、胸腔積液等）
b. 患有任何篩選時經證實或懷疑有肺部侵犯的自體免疫性、結締組織或發炎性疾病（例如：類風濕性關節炎、Sjogren 氏症、類肉瘤病等）。應針對納入試驗中的受試者，將疾病的完整細節記錄於電子化個案報告表 (eCRF) 中。
c. 曾接受肺切除術。
5. 已知 HIV 感染，或活動性 B 型或 C 型肝炎感染，如在第 1 週期第 1 天的 28 天內有病毒感染的血清學證據。具有既往病史或已痊癒的B型肝炎病毒 (HBV) 感染且抗 HBc 陽性 (+) 的受試者，只有在 HBsAg 陰性 (-) 時才符合資格。HCV 抗體呈陽性的受試者只有在 HCV RNA 的聚合?連鎖反應呈陰性時才符合資格。若當地法規或人體試驗委員會 (IRB)/倫理委員會 (EC) 要求，受試者應在納入前接受 HIV 檢測。
6. 有另一種原發性惡性腫瘤的病史，但以下情況除外：
a. 以治癒目的治療的惡性腫瘤，且在第一劑試驗治療前 ? 5 年沒有已知活動性疾病
b. 經適當治療且無疾病證據的非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣 (lentigo maligna)
c. 經適當治療且無疾病證據的原位癌
7. 患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病 (包含發炎性腸道疾病 [例如：結腸炎或克隆氏症]、憩室炎 (diverticulitis) [憩室症 (diverticulosis) 除外]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病症候群、韋格納氏症候群 [肉芽腫性多血管炎]、葛瑞夫茲氏病，以及類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）。以下為此條件的例外情況：
a. 白斑或禿頭症受試者
b. 受試者罹患甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後），且在荷爾蒙替代療法之下達到穩定
c. 受試者有任何不需要全身性療法的慢性皮膚病
d. 可接受最近 5 年內未有活動性疾病的受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
e. 可接受僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者，但必須諮詢試驗醫師後始可納入
8. 患有控制不良的感染而需要靜脈輸注抗生素、抗病毒或抗真菌藥物
9. 脊髓受壓迫或有軟腦膜癌病病史的受試者。
中樞神經系統 (CNS) 排除
10. 組別 0 至 4 （請參閱組別 7 以瞭解組別特定資格條件）：針對組別 0 至 4，在篩選期間取得的基準期腦部造影中確認或在簽署受試者同意書前確認患有未治療的腦部轉移。
先前/併用療法
11. 曾接受免疫檢查點抑制劑的受試者。
12. 在第一劑試驗治療前 30 天內接種活性減毒疫苗(mRNA和複製缺陷型腺病毒疫苗不被視為減毒活疫苗)。附註：若納入受試者，則在接受試驗治療期間以及接受最後一劑試驗治療藥物後 30 天內不應接種活性疫苗。
13. 先前抗癌療法留下未緩解的毒性，定義為尚未緩解至 ?等級 1 或基準期的毒性（掉髮除外）。在諮詢試驗醫師或指定人員後，患有慢性第 2 級毒性（例如：第 2 級化療誘導的神經病變）的受試者可依據試驗主持人的判斷是否符合資格。針對預期不太會因治療而惡化的不可逆毒性之受試者，只有在諮詢試驗醫師後，才可將其納入。
14. 同時接受任何用於治療癌症的化療、試驗治療或生物製劑。
15. 先前曾接受以下治療
a. 由拓樸異構? I 抑制劑的 exatecan 衍生物組成的抗體藥物共軛物 (ADC) 。
b. tucatinib。
先前/同時的臨床試驗經驗
16. 在隨機分配前30 天內參與另一項介入性的臨床試驗並接受用藥，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）或處於介入性試驗的追蹤期。
17. 曾對任何試驗治療、藥品中的非活性成分或對單株抗體產生嚴重過敏性反應
其他排除條件
18. 參與本試驗的規劃和/或執行（適用於阿斯特捷利康員工和／或試驗中心人員）。
19. 若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
20. 不符合任何併用藥物治療療法的資格。
21. 有異體器官移植的病史。
22. 接受第一劑試驗藥物前的 14 天內曾使用過免疫抑制藥物的受試者，但使用類固醇鼻噴劑和吸入性皮質類固醇或全身性皮質類固醇，其劑量少於 10 mg/天的 prednisone 或等效劑量者除外。
23. 懷孕或正在哺乳的女性受試者
24. 無法吞服藥丸或患有嚴重的胃腸疾病，因此將妨礙藥物的充足口服吸收。
25. 在第一劑試驗治療前的 5 個半衰期內已使用強效 CYP3A4 或 CYP2C8 抑制劑，或在第一劑試驗治療前的 5 天內使用強 CYP3A4 或 CYP2C8 誘導劑。
26. 由於任何原因不能進行有顯影劑的腦部 MRI。
生活型態的考量
受試者必須在接受研究治療期間以及試驗開始前和結束後的指定時間內，遵守以下限制：
27. 必須遵守計畫書附錄H中概述的避孕要求。
28. 在參與本研究的期間直到追蹤期（依據每個組別中定義），受試者不應捐血或捐贈任何血液中的成分。
29. 遵守計畫書附錄J 2中描述的合併療法相關限制。
30. 參與本試驗之前應先保存精子/卵子。N/A