臨床實驗

本試驗有兩個部分。
•第1部分之目的為，檢測研究試驗藥物pembrolizumab併用化療藥物的安全性。
•第2部分之目的為，比較研究試驗藥物pembrolizumab併用化療藥物相較於單獨進行化療的療效。也將檢測研究試驗藥物pembrolizumab併用化療藥物的安全性。

第1部分(安全性導入期)：
(1). 試驗目的：評估3種pembrolizumab + 化學療法合併治療的安全性與耐受性，即pembrolizumab + paclitaxel、pembrolizumab + nab-paclitaxel與pembrolizumab + gemcitabine/carboplatin。
第2部分(第III期試驗)：
針對未曾接受治療之局部復發且無法手術或轉移性經中央實驗室確認的三重陰性乳癌(TNBC)，比較pembrolizumab加上化學療法與安慰劑加上化學療法的合併治療：
(1). 試驗目的：由盲性中央影像評估單位(CIV)，依據實體腫瘤反應評估標準版本1.1 (RECIST 1.1)進行評估，比較所有受試者的無惡化存活期(PFS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，所有受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長無惡化存活期(PFS)。
(2). 試驗目的：由盲性中央影像評估單位，針對具有PD-L1陽性腫瘤(綜合陽性分數[CPS] ≥1)的受試者進行評估，依據RECIST 1.1比較無惡化存活期(PFS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥1)的受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長無惡化存活期(PFS)。
(3). 試驗目的：由盲性中央影像評估單位，針對具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥10)的受試者進行評估，依據RECIST 1.1比較無惡化存活期(PFS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥10)的受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長無惡化存活期(PFS)。
(4). 試驗目的：比較所有受試者的整體存活期(OS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，所有受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長整體存活期(OS)。
(5). 試驗目的：比較PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥1)的受試者之整體存活期(OS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥1)的受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長整體存活期(OS)。
(6). 試驗目的：比較PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥10)的受試者之整體存活期(OS)。
試驗假設：相較於安慰劑加上化學療法，具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥10)的受試者接受pembrolizumab加上化學療法的合併治療，可延長整體存活期(OS)。
若於期中分析或最終分析(僅適用於整體存活期)時，所有受試者或具有PD-L1陽性腫瘤(CPS ≥1或CPS ≥10)之受試者中，接受pembrolizumab加上化學療法之合併治療的受試者，在無惡化存活期或整體存活期方面的表現優於安慰劑加上化學療法，則將試驗視為達到主要目的。

您有可能因某些原因而無法參與本試驗。其中包括：
• 您未滿18歲。
• 您未被確認患有三重陰性乳癌(TNBC)。
• 您未同意提供新採集或近期取得之腫瘤組織檢體，以用於進行生物標記(PD-L1)分析及/或由中央實驗室確認患有TNBC。

試驗醫師或試驗人員將與您討論這些或任何讓您無法參加本試驗的原因。

您有可能因某些原因而無法參與本試驗。其中包括：
• 您未滿18歲。
• 您未被確認患有三重陰性乳癌(TNBC)。
• 您未同意提供新採集或近期取得之腫瘤組織檢體，以用於進行生物標記(PD-L1)分析及/或由中央實驗室確認患有TNBC。

試驗醫師或試驗人員將與您討論這些或任何讓您無法參加本試驗的原因。

主要目的：
1. 針對所有受試者，由盲性獨立中央審查委員會(BICR)根據實體腫瘤反應評估標準1.1版(RECIST 1.1)評估，比較MK-2870與醫生選擇之治療（TPC）的無惡化存活期（PFS）。
2. 針對所有受試者，由BICR根據RECIST 1.1評估，比較MK-2870併用pembrolizumab與TPC之PFS。

PFS：從隨機分配至首次記錄疾病惡化或任何原因而死亡的時間，以先發生者為準
 

試驗主要納入條件

如果您患有無法透過手術切除的荷爾蒙受體陽性／人類表皮生長因子受體2陰性（HR+／HER2-）乳癌，您可以參加此試驗。
將使用一項檢測來了解您的檢體是否具有這些特徵。研究已顯示這項檢測通常是準確的，但無法保證結果。有可能檢測會呈現偽陰性（檢體具有生物標記，但是檢測結果表示沒有）或偽陽性（檢體沒有生物標記，但是檢測結果表示有）。如果是偽陰性，將不會允許您參加本試驗，即使您可能從試驗治療得到益處。如果是偽陽性，您可能參加試驗，但是可能不會從試驗治療得到益處。
您的癌症必須已經擴散到身體的其他部位（轉移性）或處於擴散的早期階段（局部晚期），並且無法透過手術切除。試驗醫師或人員將與您討論這些要求。
您的癌症必須在荷爾蒙治療期間生長或擴散。如果您的腫瘤中荷爾蒙受體的表現低（在0到100範圍內的1到10之間），即使您的癌症在荷爾蒙治療期間沒有生長或擴散，您可能仍會參加此試驗。您必須知道在這種情況下，若在本試驗之外，您可以按照目前核准的指引接受內分泌治療以及另一種稱為CDK4／6抑制劑的治療。

可能會有一些原因使您無法參加本試驗，試驗醫師或人員將與您討論這些原因。

主要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組接受pembrolizumab併用lenvatinib的客觀反應率(ORR)。(患有GBM的受試者，將根據神經腫瘤反應評估(RANO)標準評估其反應；所有對RECIST 1.1評估的進一步參考均適用於除了GBM以外的所有組別。)
2. 依不良事件(AE)比例評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib治療的安全性和耐受性。
次要目的：
1. 由試驗醫師根據RECIST 1.1 (GBM則根據RANO)評估初始組，以及BICR評估初始和擴增受試者合併的擴增組，評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的疾病控制率(DCR)、反應持續時間(DOR)和無惡化存活期(PFS)。
2. 評估每個腫瘤組別接受pembrolizumab併用lenvatinib的整體存活期(OS)。
3. 了解每個腫瘤組別的受試者，在併用pembrolizumab治療情況下的lenvatinib族群藥物動力學(PK)。

客觀反應(OR)、完全反應(CR)或部分反應(PR)。
不良事件(AE)
由於AE導致的治療停止

若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤、膽道癌或胰臟癌)，您或許能夠參加本試驗。若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤、膽道癌或胰臟癌)，您或許能夠參加本試驗。

若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤、膽道癌或胰臟癌)，您或許能夠參加本試驗。若您已年滿20歲並患有某種類型的實體腫瘤(三陰性乳癌、卵巢癌、胃癌、大腸直腸癌、膠質母細胞瘤、膽道癌或胰臟癌)，您或許能夠參加本試驗。

主要目的
第I部分：評估ORIC-114作為單一藥物的安全性和耐受性
第II部分：替第2期擴增組別選擇最佳的ORIC-114 RP2D
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的安全性和耐受性
第I、II和III部分(僅限美國)：評估ORIC-114的藥物動力學(PK)

次要目的
第I和II部分：評估ORIC-114作為單一藥物的初步抗腫瘤活性
第III部分(僅限美國)：評估ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的初步抗腫瘤活性
第I和II部分：確定ORIC-114用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性
第III部分(僅限美國)：確定ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed用於在基期時出現腦病灶病患中的初步顱內活性

探索性目的
第I、II和III部分(僅限美國)：對ORIC-114在血漿中的代謝物進行描述和/或定量分析
第I、II和III部分(僅限美國)：了解分子變異可能會使得腫瘤對ORIC-114治療具有敏感性

第I部分：臨時RP2D和/或ORIC-114的MTD
第II部分：最佳ORIC-114 RP2D
第III部分：RP2D和/或ORIC-114併用carboplatin-pemetrexed的MTD
不良事件發生率、生命徵象、臨床實驗室結果評估、12導程心電圖(ECG)，以及其他臨床評估
PK概況由以下項目(視情況而定)來進行估算：Tmax、Cmax、Clast、AUClast、AUCtau、AUCinf、Kel、t1/2、CL/F、Vz/F、Rac (Cmax)和Rac (AUC)

1. 在簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲的男性或女性
2. 經細胞學或組織學確診為局部晚期或轉移性實體腫瘤，並通過任何核酸診斷測試方法，證實記錄EGFR或HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變，或通過免疫組織化學染色法(IHC)或原位雜交(ISH)檢測方法確定為HER2基因擴增/過度表現；所有檢測應在獲得CLIA認證或具有同等認證的實驗室中進行：
a. 第I部分劑量遞增：任何實體腫瘤具有
■ EGFR外顯子20插入突變
■ HER2外顯子20插入突變
■ 非典型EGFR突變(僅限NSCLC) (請參閱附錄8)
■ HER2擴增/過度表現(HER2陽性)
b. 第I部分延伸
■ 組別IA：先前曾接受過標準治療，在接受現有治療時或之後出現病情惡化，並認為其他標準療法不適合或無法耐受之HER2陽性乳癌病患
■ 組別IB：曾接受化學療法和amivantamab治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患
■ 組別IC：未曾接受治療且帶有EGFR外顯子20插入突變的NSCLC病患(將不會在韓國開放招募該組別的病患) (請參閱第12.3節)
c. 第II部分劑量優化：NSCLC病患帶有
■ 組別IIA：EGFR外顯子20插入突變
■ 組別IIB：HER2外顯子20插入突變
■ 組別IIC：非典型EGFR突變
d. 第III部分合併劑量遞增(僅限美國)：帶有EGFR外顯子20插入突變、HER2外顯子20插入突變或非典型EGFR突變的NSCLC病患
3. 過往療法：
a. 第I部分劑量遞增：NSCLC病患必須曾接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，或者接受其他已獲准的標靶治療藥物，除非該標靶藥物被禁用。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
b. 第I部分延伸：請參見上述納入條件2.b中特定組別資格的納入條件
c. 第II部分劑量優化：組別IIA和IIB中的病患必須接受含鉑化學療法或其他化療療程(如果含鉑化學療法被禁用的話)，亦或者接受其他可行且已核准之標靶藥物，除非此標靶藥物被禁用 。在招募時，病患必須在所有證明有益且可行的標準治療療法上出現疾病惡化、無法耐受、拒絕接受治療或不符合治療資格
此外：
■ 組別IIA：病患必須未曾接受EGFR外顯子20標靶藥物治療，即拒絕或不符合所有證明有益的外顯子20標靶治療的條件
■ 組別IIB：病患必須未曾接受HER2 TKI標靶藥物治療
■ 組別IIC：病患可能接受過EGFR TKI治療
d. 在第III部分(僅限美國)，病患可能先前已接受過多種治療
4. 同意並能接受治療前切片檢查，而前提是該程序在臨床上是可行的，並且由試驗主持人認為不會造成不安全性
5. 依據RECIST第1.1版定義具有可測量之疾病
6. 患有CNS侵犯的病患，無論是之前接受過治療且病情已受到控制，還是未治療且無症狀者，均符合資格
a. 需要使用類固醇的病患在接受第一劑試驗藥物的至少兩週前，必須維持原先或降低類固醇的劑量
7. 先前曾患有或同時存在惡性腫瘤的病患，其自然病史或治療不會潛在干擾試驗藥物的安全性或療效評估，均符合資格
8. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)的體能狀態為0分或1分
9. 充分的器官功能標準定義如下：
a. ANC ≥ 1500 cells/mm3 (1.5 x 103 cells/mm3)
b. 血小板≥ 100,000/μL L (100 x 109/L)
c. 血紅素≥ 9.0 g/dL (90 g/L)
d. AST (SGOT)和ALT (SGPT) ≤ 2.5倍ULN (若病患有肝轉移，則≤ 5.0倍ULN)
e. 膽紅素≤ 1.5倍ULN；已知患有吉伯特氏症候群和/或獨立之間接膽紅素升高的病患均符合資格
f. 腎絲球過濾率估算值≥ 55 mL/min
g. QTcF ≤ 450 msec
h. 左心室射出率(LVEF)≥ 機構正常值下限，評估方法依據多頻心室功能攝影(MUGA)或超音波心動圖(ECHO)
10. 以不咀嚼或壓碎的方式吞服口服藥物
11. 具有生育能力的女性在開始接受試驗治療前的72小時內，必須具有陰性的血清懷孕檢測
12. 具有生育能力的女性和未行手術結紮的男性，在試驗期間和治療結束後90天內，必須同意使用高度有效且醫學上認可的避孕方法

1. 病患已知患有EGFR T790M的突變
2. 目前參與其他實驗性藥物、疫苗或醫療器材的臨床試驗；在得到試驗委託者的允許後，可接受同時參與觀察性研究
3. 軟腦膜疾病(LMD)和脊髓壓迫
－ 除非基期期間的MRI影像檢查結果顯示有LMD，但試驗主持人在臨床上未懷疑過病患患有LMD；受試者必須沒有LMD相關神經症狀
4. 在接受第一劑試驗藥物之前的14天或5個半衰期(以較短者為準)內，接受其他抗癌治療或草藥(替代)治療
5. 放射治療在接受第一劑試驗藥物的前2週內進行(對於緩和放射治療或立體定位放射手術，則在接受第一劑試驗藥物的前7天進行)；病患必須從所有與放射治療相關的毒性中完全康復
6. 在接受第一劑試驗藥物的前21天內曾施行重大手術，或未完全從該手術引起的不良反應中康復
7. 在接受第一劑試驗藥物前6個月內，具有第III或IV級的充血性心衰竭或嚴重非缺血性心肌病、不穩定或控制不佳的心絞痛、心肌梗塞或心室性心律不整等病史
8. 過去曾有間質性肺病(ILD)、藥物引發之ILD、需由類固醇治療的放射性肺炎，或有臨床上活動性ILD的任何證據等病史
9. 已知患有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的情況下，除非病患身體健康且罹患AIDS相關結果風險低
10. 已知有需要治療的活動性感染，或有B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)的病史。HBsAg檢測陽性，但HBV DNA濃度正常的病患符合資格參與試驗。在沒有相關病史的情況下，不需要進行檢測
11. 活動性胃腸道疾病(例如克隆氏症、潰瘍性結腸炎或短腸症候群)，或有其他吸收不良症候群可能會影響藥物的吸收能力
12. 試驗主持人認為，若受試者同時存在其他嚴重且未獲控制的醫療、心理或成癮情形，可能會對試驗計畫書的遵從性產生影響，甚至可能會禁止受試者參與試驗

主要目的：
-由盲性獨立中央審查委員會（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準1.1版（RECIST 1.1）評估，針對belzutifan併用fulvestrant相較於everolimus併用ETPC的無惡化存活期（PFS）進行評估。

本試驗的對象為：
• 經診斷為ER+／HER2- 乳癌，其無法透過手術切除、已復發或已擴散到您身體其他部位，以及在接受荷爾蒙阻斷治療期間或之後已經增長
• 年滿18歲
約120人將參加本試驗。

即使您符合以上基本要求，也可能有原因會使您無法參加本試驗。試驗醫師或人員將與您討論這些原因。