臨床實驗

此試驗的目的是評估PF-07220060 與fulvestrant 併用相對於試驗主持人的治療選擇(investigator's choice of therapy, ICT) （ 即單獨使用fulvestrant, 或everolimus 併用exemestane) ， 在罹患荷爾蒙受體(hormone receptor, HR) 陽性、人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 陰性晚期或轉移性乳癌(metastatic breast cancer, mBC), 且在接受先前含細胞週期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6 抑制劑治療後病情惡化的參與者中， 是否可以改善臨床結果。

試驗主持人判定PFS ，定義為從隨機分配日期到首次記錄疾病惡化日期所經過的時間， 判定依據為試驗主持人根據實體瘤反應評估標準(Re spons e Evaluation Critena m Solid Tumors, RECIST) v l.l , 或在沒有疾病惡化(progre ssion of disease, PD) 的情況下因任何原因死亡，以先發生者為準

參與者必須符合下列主要納入條件， 才有資格參加本試驗：
• 篩選時年滿18 歲（或當地法規規定的最低同意年齡）。
• 乳癌的組纖學確認有局部晚期或轉移性疾病的證據， 且無法進行治癒目的之手術切除或放射療法。
1) 資料顯示為雌激素受體(ER) 和／或黃體素受體(PR) 陽性腫瘤
2) 資料顯示為HER2 陰性腫瘤
• 能夠提供足量有代表性的福馬林固定、石蠟包埋(formalin fixed, paraffin embedded, FFPE) 腫瘤組織檢體。
• 必須曾在以下三種清況之一接受先前CDK4/6i 加非類固醇芳香酶抑制劑(NSAI) 。在最後一劑CDK4/6i 期間或12 個月內必須有資料顯示為PD／復發。
1) 過去曾接受過一種A/mBC 全身性治療， 必須是CDK4/6i 加NSAI;
2) 過去曾接受過兩種A/mBC 全身性治療，一種必須是CDK4/6i 加NSAI, 另一種則是針對雌激素受體1 (ESRl) 、磷脂酰肌醇4 , 5 －二磷酸激酶催化亞基a (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha, PIK3CA) 、AKTl 、磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN) 或乳癌基因(BRCA) 突變的核准治療；
3) 過去未接受A/mBC 全身性治療， 但在最近的輔助治療接受過CDK4/6i加NSAI 。
• RECIST vl.1 定義的可測量疾病或不可測量的僅影響骨頭之疾病。
• 美國東岸癌症臨床硏究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(Performance Status, PS) :S2 。

有下列任一項關鍵特性／狀況的參與者將被排除在外：
• 任何可能增加試驗參與風險或使參與者不適合參與試驗的醫療或精神狀況。
• 處於器官轉移危急症狀中， 短期內有立即危及生命之併發症的風險。
• 已知有活動性無法控制或有症狀的中樞神經系統轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病。
• 曾使用以下任何一種治療：
1) Everolimus 或任何情況下的試驗性抗癌藥物
2) 晚期疾病中的先前使用化療
3) 隨機分配2 週內進行放療
• 目前正在使用或預期需要任何禁用食品、補充劑或併用藥品（即其他抗癌療法、其他內分泌療法、生長因子、慢性全身性皮質類固醇、強效細胞色素
P450 3A4/5 [cytochrome P450 3A4/5, CYP3A4/5] 或尿苷5' 二磷酸葡萄醣醛酸基轉移酶2B7 [uridine 5'diphosphate-glucuronosyltransferase 2B7, UGT2B7] 抑制劑和誘導劑、直接口服抗凝血劑、質子幫浦抑制劑） 。
• 腎功能不全、肝功能不全或血液學異常。

本試驗的目的，是為在 Pfizer 委託之 palbociclib 臨床試驗（主要試驗）中，由試驗主持人判定為因試驗治療持續獲得臨床效益的合格參與者，繼續提供治療並收集有限的安全性資料。

•導致永久中止試驗治療的不良事件 (AE)
•嚴重不良事件 (SAE)

參與者須符合以下關鍵納入條件，才有資格納入本試驗：
1.任何在 Pfizer 委託之 palbociclib 主要試驗中接受試驗治療、並由試驗主持人判定為獲得臨床效益的參與者。
2.參與者必須同意遵從生育條件。
3.願意且能配合所有排定回診、治療計畫及其他試驗流程的參與者。
4.能夠提供經簽署的受試者同意書 (ICD)，其中包括配合受試者同意書和本試驗計畫書中列出的要求和限制。

將排除具下列任何特徵／條件的參與者：
1.試驗主持人或試驗委託者認為會妨礙參與者納入試驗的任何醫療因素。

主要目的：
由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組）進行評估，比較MK-5684與標準照護（SOC）的無惡化存活期（PFS）。
次要目的：
(1) 針對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684與SOC的整體存活期（OS）。
(2) 由BICR根據RECIST 1.1對患有乳癌的受試者（A群組），評估MK-5684與SOC的臨床獲益率（CBR）。
(3) 由BICR根據RECIST 1.1對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684與SOC的客觀反應率（ORR）。
(4) 由BICR根據RECIST 1.1對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684的反應持續時間（DOR）。
(5) 對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組），評估MK-5684的安全性和耐受性。

由盲性獨立中央審查（BICR）根據實體腫瘤反應評估標準第1.1版（RECIST 1.1）對患有選定實體腫瘤的受試者（所有群組）進行評估，比較MK-5684與標準照護（SOC）的無惡化存活期（PFS）。

本試驗的對象為：
•年滿18歲
•患有以下病症之一：
o無法以手術切除的晚期荷爾蒙受體（HR）陽性／人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳癌
o晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌），於先前治療後復發
o已治療或尚未治療的晚期子宮內膜癌。試驗醫師將提供有關本試驗涉及的子宮內膜癌具體類型的更多資訊。

可能會有一些原因使受試者無法參加本試驗，試驗醫師或人員將與受試者討論這些原因。

主要
●識別 disitamab vedotin 與 tucatinib 合併給藥時的最大耐受劑量 (MTD) 及/或最佳劑量。
●探討 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的安全性和耐受性：
◦低 HER2 第二線 (2L) 或第三線 (3L) 晚期 BC
◦HER2+ 3L+ 晚期 BC
◦低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
◦HER2+ 2L 或 3L 晚期 GC/GEJC
●評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib，在以下情境中的抗腫瘤活性：
◦低 HER2 2L 或 3L 晚期 BC
◦HER2+ 3L+ 晚期 BC
◦低 HER2 2L 晚期 GC/GEJC
◦HER2+ 2L 或 3L 晚期 GC/GEJC
次要
●評估 disitamab vedotin 加上 tucatinib 的抗腫瘤活性
●探討 disitamab vedotin 加上 tucatinib、完整抗體和未接合 monomethyl auristatin E (MMAE) 的藥物動力學 (PK)
●探討 disitamab vedotin 的免疫原性

●劑量遞增期內劑量限制毒性 (DLT) 的發生率
●AE 的類型、發生率、嚴重度、嚴重性與相關性
●實驗室檢測結果異常的類型、發生率與嚴重度，以及相較於基準點的顯著變化
●AE 導致治療中斷、劑量減少和停用治療的頻率
●試驗主持人依據實體腫瘤治療反應評估標準版本 1.1 (RECIST v1.1) 評估的 ORR（確認的完全反應 [CR] 和確認的部分反應 [PR]）

參與者必須滿足以下關鍵納入條件，才有資格納入本試驗：
1.經組織學或細胞學確診乳癌或胃癌或胃食道交界腺癌
2.依據美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 和美國病理學會 (CAP) 評估 BC 中 HER2 以解釋 HER2 表現和擴增之指南的最新局部評估（IHC 1+ 或 IHC 2+/原位雜交 [ISH] 陰性）確定為低 HER2 狀態，或者必須具有依據 ASCO 和 CAP 評估胃癌 (GC) 中 HER2 以解釋 HER2 表現和擴增之指南的最新局部評估確定定義為 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性的低 HER2 表現。
-或-
3.依據 ASCO 和 CAP 評估 BC 或 GC/GEJC 中 HER2 之指南中最新局部評估（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+）確定 HER2+ 狀態
4.先前療法要求：
在低 HER2 乳癌參與者中：
a.先前未針對 LA/mBC 接受超過 3 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）。先前接受過（前置式）輔助細胞毒性化療治療且在治療 6 個月內復發的參與者，視為接受過 1 線 LA/mBC 細胞毒性療法。
b.帶有已知先天 BRCA 突變的參與者必須曾接受 PARP 抑制劑（如有），且未出現醫學禁忌症
c.在接受 trastuzumab deruxtecan (T-DXd)、sacituzumab govitecan 或其他 topoisomerase I 抑制劑療法（若基於當地標準照護療法提供）期間或之後出現惡化，或無法耐受
d.患有荷爾蒙受體陽性 (HR+) 腫瘤的參與者必須對內分泌療法無法耐受或患有內分泌療法難治性疾病：
i.針對 LA/mBC 接受 ≥2 線內分泌療法後惡化，並在輔助或轉移治療中曾接受 CDK4/6 抑制劑（若基於當地標準照護提供且未出現禁忌症），或
ii.針對 LA/mBC 接受 1 線內分泌療法後惡化，並在原發性腫瘤根治性手術後接受輔助內分泌療法期間復發，並在輔助治療期或晚期曾接受 CDK4/6 抑制劑（若基於當地標準照護提供且未出現禁忌症）
e.腫瘤為 HR+ 且 HER2 低的參與者必須在先前化療期間或之後惡化，或者對先前化療無法耐受。
f.腫瘤荷爾蒙受體 (HR) 陰性、HER2 低且細胞程式死亡受體配體 1 (PD-L1) 陽性（綜合陽性分數 [CPS] 在 10 分以上）的參與者必須接受過 pembrolizumab 和化療（若基於當地標準照護提供且未出現醫學禁忌症）。
在 HER2+ 乳癌參與者中：
a.先前接受過 trastuzumab、pertuzumab 和 taxane（若基於晚期疾病的當地標準照護療法提供）。
b.在接受 T-DXd 或其他 topoisomerase I 抑制劑療法期間或之後出現惡化或無法耐受
c.先前未曾針對 LA/mBC 接受超過 3 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）
5.全部參與者：
若患有低 HER2 胃癌或胃食道交界腺癌必須：
a.先前接受鉑、fluorouracil 或 taxane 全身療法，以治療局部晚期無法手術切除或轉移性疾病
b.最後一劑（前置式）輔助細胞毒性化療後 6 個月內惡化，視為 LA/mGC/GEJC 的 1 線全身療法
c.允許先前接受抗 PD-(L)1（細胞程式死亡受體 [PD1] 和 PD-L1 的合稱）療法
d.先前未曾針對 LA/mGC/GEJC 接受超過 2 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）
若患有 HER2+ LA/m 胃癌或胃食道交界腺癌必須：
a.先前接受 trastuzumab 加上 fluoropyrimidine 和含有鉑的化療（若未出現禁忌症）。
b.允許先前接受 T-DXd 治療
c.允許先前接受 PD1 抑制劑療法
d.先前未曾針對 LA/mGC/GEJC 接受超過 2 種全身性細胞毒性化療療程（包括 ADC）

參與者必須不符合以下關鍵排除條件，才有資格納入本試驗：
1.已知對 disitamab vedotin 或 tucatinib 藥物製劑中含有的任何賦形劑過敏
2.先前接受帶有 MMAE 有效載荷的 ADC 療法
3.先前接受 tucatinib 療法
4.參與者先前曾接受全身性抗癌治療（包括試驗藥劑），且距第一劑試驗治療不到 4 週或 5 個半衰期（以較短者為準）。
5.在第一劑試驗介入前 3 年內有其他侵襲性惡性腫瘤病史的參與者，或有任何先前確診之惡性腫瘤殘留疾病的證據。
6.在試驗治療開始前 2 週內曾接受放射療法的參與者

•檢測pembrolizumab併用化學療法的抗腫瘤細胞效果，以及其安全性是否足以做為乳房手術之前的治療。
•檢測pembrolizumab的抗腫瘤細胞效果，以及其在手術之後用於治療的安全性。

1. 局部晚期TNBC受試者接受確定性手術時，當地病理學家依據ypT0/Tis ypN0定義 (亦即，乳房或淋巴結無侵襲性組織殘留；可接受乳房部位的非侵襲性組織殘留)，評估病理完全緩解(pCR)的比例。
2. 針對局部晚期TNBC患者進行無事件存活期(EFS)評估。

您必須符合下列條件，方可參與本試驗：
1.願意且有能力簽署本試驗的受試者同意書。受試者亦可同意參與未來生物醫學研究。不過，即使不參與未來生物醫學研究，受試者仍可參與主試驗。
2.男性或女性受試者簽署受試者同意書當天已年滿18 歲。
3.依據最新版ASCO/CAP準則之定義，患有經中央實驗室確認之TNBC。
4.試驗主持人根據放射線影像評估和/或臨床評估，依據現行AJCC乳癌分期標準合併原發性腫瘤(T)和局部淋巴結(N)的分期定義(如下)，判定為患有先前未曾治療的局部晚期非轉移性(M0) TNBC：
-T1c，N1-N2
-T2，N0-N2
-T3，N0-N2
-T4a-d，N0-N2
註：可接受雙側腫瘤(亦即雙側乳房同時罹癌)和/或多病灶(亦即同一象限含2處獨立病灶) /多中心(亦即不同象限含2處獨立病灶)腫瘤，以及發炎性乳癌；且應以最晚期T分期的腫瘤評估其資格。如果受試者患有雙側或多病灶/多中心疾病，每個乳房/病灶皆需確認是否為TNBC。
5.需於篩選時提供1份粗針切片檢體給中央實驗室，自原發腫瘤提供至少兩份分別的腫瘤粗針切片檢體。
註：如果是在簽署受試者同意書當天超過30天前取得的FFPE腫瘤組織檢體或玻片，必須取得試驗委託者同意。
6.試驗治療開始前的10天內，執行美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1。
7.具有表1所定義的適當器官功能。所有篩選實驗室檢測應於試驗治療開始的10天內完成。
8.篩選時以心臟超音波(ECHO)或多時閘心室造影掃描(MUGA)評估，左心室射出率(LVEF) ≥ 50%或 ≥ 試驗中心正常值下限 (LLN)。
9.具生育能力的男性和女性受試者必須願意依據試驗計畫書第5.7.2節－避孕所述使用充份的避孕方法。接受cyclophosphamide的受試者需從試驗期間維持到最後一劑試驗藥物之後12個月，未接受cyclophosphamide的受試者則需維持到最後一劑試驗藥物之後6個月。
註：若符合受試者平日的生活方式且偏好避孕方法為禁慾，則可在接受之列。
10.(有生育能力的女性)接受第一劑試驗藥物前72小時內的尿液或血清懷孕檢測必須為陰性。若尿液檢測呈陽性或無法確認時，則將需要進行血清驗孕

您有可能因某些原因而無法參與本試驗。其中包括：
1.簽署受試者同意書之前≤5年內曾患侵襲性惡性腫瘤，不包括已充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌，或是子宮頸原位癌。
2.過去12個月內曾接受化學療法、標靶療法和放射療法。
3.曾接受包含抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2藥物的療法，或含有直接針對其他共同抑制之T細胞受體(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的藥物，或曾參與MK- 3475的臨床試驗。
4.正在參與，或於本試驗第一劑治療的4週內曾參與試驗中藥物或醫療器材的介入性臨床試驗。
註：如果受試者在過去12個月內接受具抗癌或抗增生目的的試驗用藥物，則應從本試驗排除。
5.於第一劑試驗治療30天之內曾接種活體疫苗。
註：注射型的季節性流感疫苗一般為去活化流感疫苗，可允許使用；然而鼻內流行性感冒疫苗(例如FluMist®)為減毒活體疫苗，不允許使用。
6.過去2年中，具活性自體免疫疾病，且需要接受全身性治療(即使用疾病調節藥物、皮質類固醇或免疫抑制藥物)。補充療法(例如：甲狀腺素、胰島素，或用以治療腎上腺或腦下垂體功能不足的生理皮質類固醇補充療法)不視為全身性治療。
7.接受第一劑試驗藥物之前7天內，經診斷為免疫缺乏或正接受全身性類固醇療法(例如每天超過10 mg劑量的prednisone或等效物)或任何其他形式的免疫抑制療法。
8.已知曾感染人類免疫不全病毒(HIV) (具有HIV第1型/第2型抗體)。
9.已知罹患活動性B型肝炎(例如B型肝炎表面抗原(HBsAg)為有反應性)或C型肝炎(例如可偵測到C型肝炎病毒(HCV) RNA [定性法])。
10.具有需要使用類固醇的(非感染性)肺炎病史，或目前感染肺炎。
11.罹患需接受全身性治療的活性感染。
12.患有重大的心血管疾病，例如：
- 過去6個月內有心肌梗塞、急性冠心症、或冠狀動脈成形術/支架置放/繞道手術病史
- 鬱血性心臟衰竭(CHF)紐約心臟學會(NYHA)第II-IV級，或具有CHF NYHA 第III或IV疾病史
13.曾經或目前有任何病況、療法、實驗室異常或其他狀況的跡象，可能讓患者參與本試驗時接觸風險、干擾本試驗結果、或使受試者無法全程參與本試驗。
14.已知罹患精神或物質濫用疾病，且可能導致受試者無法配合試驗之要求。
15.自篩選回診開始的試驗持續期間正在懷孕或哺乳，或預計懷孕。針對接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗治療後12個月；針對未接受cyclophosphamide之受試者，該期間需持續到接受最後一劑試驗藥物後6個月。
16.已知對本試驗療法的成分或類似物過敏。
17.已知曾患有活性結核病(TB) (結核桿菌)

試驗醫師或試驗人員將與您討論及檢視這些讓您無法參加本試驗的原因。