臨床實驗

這項開放標記、多中心、第IIIb 期單組試驗，目的為探討ribociclib 合併標準輔助內分泌療法(ET)，用於更接近臨床實務之HR 陽性(HR+)、HER2 陰性(HER2－)，解剖學分期組別III、IIB 期及IIA 期亞群(如納入條件12 定義) 的早期乳癌(EBC) 患者族群，對於無侵襲性乳癌存活期(iBCFS) 的療效及安全性。

iBCFS 使用STEEP 第2.0 版標準(乳癌輔助治療臨床試驗療效指標的標準化定義)，依試驗主持人評估
 

試驗的主要納入條件包括：
1. 參與者簽署受試者同意書(ICF) 時，必須為年滿18 歲的成人男性或女性。
2. 納入試驗前，參與者由當地實驗室使用最近分析的組織檢體，經組織學及/或細胞學檢
驗，確診為雌激素受體陽性及/或黃體酮受體陽性乳癌(BC)。
3. 罹患HER2− BC 參與者，定義為原位雜交檢驗結果陰性，或免疫組織化學染色法(IHC)狀態為0、1+ 或2+。若IHC 為2+，則由當地實驗室依據最近分析的組織檢體，原位雜交(FISH、CISH 或SISH) 檢驗結果須為陰性。
4. 參與者簽署受試者同意書時，可能已接受過任何標準術前輔助及/或輔助ET，包括tamoxifen 或toremifene，但應在先前ET 開始日期起的36 個月內參加試驗，且參與者剩餘的內分泌輔助治療至少應有3 年。
a. 對於先前接受過ET 治療>12 個月的參與者，強烈建議重新分期(除非與當地法規抵觸)，在納入前排除疾病復發。
b. 先前接受過ET 治療12 至36 個月的參與者，上限為30%。此上限不適用於黑人或非裔美國籍參與者。
5. 參與者沒有本試驗中接受輔助ET 的禁忌症。
6. 參與者在接受手術完全切除腫瘤後，最終手術檢體在顯微鏡下的組織邊緣無腫瘤，且可歸類為以下其中一個類別：
• 解剖學分期組別III，或
• 解剖學分期組別IIB，或
• 解剖學分期組別IIA，符合下列任一項：
• N1，或
• N0，以及：
• 第3 級，或
• 第2 級，且符合下列任一項條件：
• Ki-67 ≥ 20%，或
• Oncotype DX 乳癌復發分數≥ 26 (停經前/更年期參與者的復發分數≥21，Sparano et al 2022) 或
• Prosigna/PAM50 分類為高風險，或
• MammaPrint 分類為高風險，或
• EndoPredict EPclin 風險分數分類為高風險。
7. 參與者的美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG) 體能狀態分數為0、1 或2 分。
8. 參與者有足夠的骨髓及器官功能。
9. 使用KardiaMobile-6L 裝置或標準12 導程心電圖(若無法使用KardiaMobile-6L，依當地試驗主持人決定)，評估的心電圖數值符合以下條件：
• 篩選時QTcF 間期< 450 msec (使用Fridericia 校正法的QT 間期)。
• 平均休息心跳速率每分鐘50-99 下(依心電圖決定)。

試驗的主要排除條件包括：
1. 參與者在接受治癒性手術後，有區域性淋巴結外的BC 遠端轉移(依AJCC 第8 版判定
為第IV 期) 及/或復發的證據。
2. 除了輔助ET 以外，參與者同時接受其他的抗腫瘤治療。
3. 參與者同時患有其他嚴重或控制不良的醫療病症，依試驗主持人判斷可能導致無法接受
的安全性風險，參與者不適合參加臨床試驗，或無法配合試驗計畫書，或預期壽命≤5
年。
4. 具臨床意義、控制不良的心臟疾病及/或心臟再極化異常。
5. 懷孕或哺乳(授乳) 的女性，或計畫在試驗期間懷孕或哺乳的女性。
6. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到停止
治療後21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。

這是一項第 3 期、開放性、隨機分配、兩部分臨床試驗，目的是評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和fulvestrant 的療效和安全性。本試驗包括兩項根據 PIK3CA 突變狀態區分的試驗。PIK3CA 突變狀態將使用 Therascreen (R) PIK3CA RGQ 聚合酶連鎖反應(PCR)檢測評估。根據經確認的 PIK3CA 突變狀態，受試者將被人工分配到試驗 1 (PIK3CA WT)或試驗 2 (PIK3CA MT)。這兩項試驗將分開進行隨機分配。試驗 1 預期於試驗 2 前完成納入。一旦完成試驗 1 的納入，僅患有 PIK3CA MT 疾病的患者能納入試驗 2。
試驗 1 的主要目的，是在曾接受 CDK4/6 抑制劑併用非類固醇 AI 療法的 HR+/HER2-/PIK3CA WT 晚期乳癌患者中，評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和 fulvestrant 以及 gedatolisib 併用 fulvestrant，是否相較於fulvestrant 帶來較佳的整體 PFS。試驗 1 還將評估 gedatolisib 併用 fulvestrant，以描述 gedatolisib 和palbociclib 促成效果的特性。將招募約 351 名受試者、以 1：1：1 的比例隨機分配到 A 組、B 組或 C組，同時根據是否存在臟器轉移(肺/肝) (是/否)、接受前一項療法期間放射學疾病惡化前所經時間(<=或>6個月)和地理區域(北美或世界其他地區)進行分層。
對於試驗 1 中隨機分配到 C 組的受試者，在根據試驗主持人評估發生經放射影像證實的疾病惡化後，將有機會根據主要試驗主持人的選擇換組至試驗 A 組或 B 組(選擇性)。放射學疾病惡化的日期將視為新的基準期。換組治療應於經放射影像證實的疾病惡化後 4 週內開始進行，且所有評估將從 C1D1 開始根據試驗計畫書載明的評估時程表繼續進行(例如：反應評估將從 A 組或 B 組的第一劑日期開始在最初 12 個月內繼續每 8 週進行一次，之後每 12 週進行一次)。換組後，受試者應繼續符合再治療的條件。換組至A 組和 B 組的受試者其所有療法和回診時程，皆須遵照試驗計畫書表 2 的治療時程表。
試驗 2 的主要目的，是在曾接受 CDK4/6 抑制劑併用非類固醇 AI 療法的 HR+/HER2-/PIK3CA MT 晚期乳癌患者中，評估 gedatolisib 併用 palbociclib 和 fulvestrant，是否相較於 alpelisib 併用 fulvestrant 帶來較佳的整體 PFS。將招募 350 名受試者、以 3：3：1 的比例隨機分配到 D 組、E 組或 F 組，同時根據是否存在臟器轉移(肺/肝) (是/否)、接受前一項療法期間放射學疾病惡化前所經時間(<=或>6 個月)和地理(北美或世界其他地區)進行分層。

試驗1 (PIK3CA野生型)
主要:
- 使用Kaplan-Meier (KM)方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據盲性獨立中央審查(BICR)判定，並以實體腫瘤反應評估標準(RECIST)第1.1版標準確認)所經過的時間

試驗2 (PIK3CA突變)
主要:
- 使用KM方法的整體PFS曲線，其中PFS定義為從隨機分配到死亡或首次證實之放射學疾病惡化(以先發生者為準；根據BICR判定，並以RECIST第1.1版標準確認)所經過的時間

1.＞= 18歲且符合下列其中一項條件的成人：
a.已停經的女性，定義為下列其中一項：
i.(在同意當時)年齡為18-59歲、至少連續12個月停止規律月經、無其他病理或生理成因，並且血清雌二醇和濾泡刺激素(FSH)濃度落在停經後女性之實驗室參考值範圍內的女性
ii.(在同意當時)年齡＞= 60歲，且至少連續12個月停止月經的女性
iii.有接受雙側卵巢切除術的紀錄
iv.醫學方法確認過的卵巢衰竭
b.因接受黃體生成素釋放激素(LHRH)促效劑goserelin、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑leuprolide (Lupron Depot)或誘導化學停經的等效藥物治療，達成藥物誘發性停經的更年期前/近更年期女性
c.男性受試者必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後(參閱附錄I))
2.具有生育能力的女性，驗孕結果為陰性。具有生育能力的女性受試者，必須從篩選開始使用有效和/或可接受的避孕方法，直到最後一劑試驗治療的1年後(fulvestrant則為2年後) (參閱附錄I)
3.經組織學或細胞學方法證實，確診患有轉移性或局部晚期乳癌
4.根據美國臨床腫瘤醫學會/美國病理學家學會(ASCO-CAP)指引(2020)，以使用符合當地標準的檢測方法進行的最新腫瘤切片，確診為雌激素受體陽性和/或黃體素受體陽性
5.根據ASCO-CAP 2018年指引(Wolff 2018)，有紀錄顯示HER2免疫組織化學(IHC)陰性；如果IHC的結果是+2 (不明確)，則必須進行原位雜合檢測
6.有足夠的庫存或新腫瘤組織可利用Therascreen® PIK3CA RGQ PCR檢測分析PIK3CA突變狀態，且已確認PIK3CA狀態(突變型或非突變型)
a.如果沒有庫存組織可用且無法進行腫瘤切片，則將在與試驗委託者的醫療監測者或指派人員討論後，使用液態切片
b.確認為PIK3CA MT的患者有資格接受alpelisib併用fulvestrant治療(根據PIQRAY® 美國版仿單[USPI]、產品特性摘要[SmPC])，且將分配至試驗2
c.所有其他未確認PIK3CA MT的患者，將分配至試驗1 (除非試驗 1 的納入已完成)
7.受試者必須有在先前最後一項治療期間或之後發生放射學疾病惡化的紀錄，而且根據當地評估，還發生RECIST第1.1版定義的可測量疾病
a.針對僅有骨骼疾病：
i.受試者必須具有至少一種溶解性骨骼病灶或混合型溶解性/生長性骨骼病灶，且有可評估大小變化之可識別軟組織成分
ii.僅有生長性骨骼病灶但沒有軟組織成分的受試者不符合納入資格
b.在隨機分配前＜= 3個月期間，如有使用放射療法，反應評估所選的病灶必須在先前放射療法的照野之外，或有紀錄顯示在放射療法後惡化
8.根據美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態評估為0 - 1。
9.預期壽命至少3個月
10.在CDK4/6抑制劑與非類固醇芳香環酶抑制劑(AI)併用治療期間或之後發生惡化
11.與先前治療或手術程序相關的所有毒性，均緩解至NCI CTCAE第5.0版定義的＜=第1級(掉髮除外)
12.基準期時左心室射出分率＞= 50%
13.在標靶療法、荷爾蒙療法或重大手術治療後已經過至少2週、在免疫療法和/或放射療法後已經過至少3週，且在隨機分配前已從所有急性毒性中康復(先前抗癌藥物引起的不良事件[AE]恢復至＜=第1級或更低；掉髮除外)
14.有充足的骨髓、肝臟、腎臟和凝血功能，定義如下：
a.絕對嗜中性白血球計數＞= 1.5 x 109/L (在C1D1的7天內，沒有生長因子支持下仍可維持)
b.血紅素＞= 9.0 g/dL (90 g/L) (在C1D1的7天內，沒有輸血支持下仍可維持)
c.血小板＞= 100 x 109/L
d.糖化血色素(HbA1c) ＜= 6.4%且空腹血糖(FPG) ＜= 140 mg/dL
e.鉀在正常範圍內，或用補充劑矯治
f.鈣(針對血清白蛋白校正後)和鎂落在正常範圍內，或者＜=第1級，前提是試驗主持人判斷無臨床意義
g.天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ＜= 2.5倍正常值上限(ULN) (如果沒有肝臟轉移)；如果肝臟受腫瘤侵犯，則AST和ALT ＜= 5倍ULN
h.總膽紅素＜= 1.5倍ULN (若為吉伯特氏症候群患者，則總膽紅素＜= 3.0倍ULN且直接膽紅素＜= 1.5倍ULN)
i.血清澱粉酶＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
j.血清脂酶＜= 1.5倍ULN (如果沒有胰臟炎的臨床和放射學徵象，則可以允許數值＞ 1.5倍ULN的受試者)
k.如果並未使用抗凝血劑，則凝血酶原時間(PT)/國際標準化比值(INR) ＜= 1.5倍ULN
l.使用Cockcroft和Gault公式計算的肌酸酐清除率(CrCL) ＞ 50 mL/min：

CrCL = {[(140 - 年齡) x (體重，單位為kg)] / [72 x (血清肌酸酐，單位為mg/dL)]} x (0.85，若為女性)

15.必須願意且能夠配合試驗計畫書載明的評估時程表、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序
16.能夠理解試驗的研究性質並簽署受試者同意書

1.有惡性腫瘤的病史，但不包括經過充分治療的非黑色素瘤皮膚癌、已接受治癒性療法的子宮頸原位癌，或其他已接受治癒性療法且已有＞= 3年無罹病證據之實體腫瘤
2.先前接受磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白激酶B (Akt)抑制劑或雷帕黴素機轉標的(mTOR)抑制劑的治療
3.不允許曾以化療和抗體藥物複合體(例如Enhertu®)治療晚期疾病(允許先前進行輔助性或前導性化療)。對於在完成輔助性或前導性療法後6個月內惡化為轉移性或晚期疾病的受試者，將視為已接受化療治療晚期疾病。
4.先前接受超過第2線的內分泌療法治療轉移性或局部晚期乳癌
5.僅含生長性細胞且無軟組織成分的骨骼疾病
6.患有第1型糖尿病或未受控制之第2型糖尿病的受試者
7.活動性人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。
a.如果CD4+T細胞(CD4+)計數 ＞ 350 cells/μL，則可以允許罹患控制良好之HIV感染的受試者
b.受試者若無可定義後天免疫缺陷症候群(AIDS)之伺機性感染病史，則具有納入資格
8.已知B型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性病毒感染
a.B型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性
b.HBsAg陰性、B型肝炎表面抗體(anti-HBs)陽性和/或B型肝炎核心抗體(anti-HBc)陽性，且可透過PCR檢測到病毒去氧核糖核酸(DNA)
[注意：HBsAg陰性且病毒DNA PCR陰性的受試者具有受試資格。]
9.已知C型肝炎病毒血清反應陽性，或有其活動性感染
a.C型肝炎病毒(HCV)抗體陽性的受試者，若HCV PCR檢測結果為陰性，則具有受試資格
10.已知患有未經治療的，或有活動性腦或軟腦膜轉移
a.患有曾接受治療之中樞神經系統(CNS)轉移的受試者，如果符合以下條件，則可以納入試驗：不需要使用類固醇進行支持性治療；沒有癲癇發作，也沒有表現出未受控制的神經學症狀；納入前至少4週內透過放射影像評估確認病情穩定
11.發生晚期、有症狀之臟器擴散，且短期內有危及生命的併發症風險的患者
12.具有臨床意義的心血管異常病史，例如：
a.進入試驗前的6個月內發生鬱血性心臟衰竭(紐約心臟協會(NYHA)分類 ＞=第II級[NYHA 1994])
b.進入試驗前的12個月內有發生心肌梗塞
c.在過去12個月內有下列疾病的病史：任何未受控制(或未經治療)且有臨床意義的心律不整(如心室性心搏過速)、完全性左束支傳導阻滯、高度房室(AV)傳導阻滯(如雙分支傳導阻滯、Mobitz第II型和第三級AV傳導阻滯)、心室上、結性心律不整，或傳導異常
d.未受控制的高血壓，定義為收縮壓(SBP) ＞= 160 mmHg和/或舒張壓(DBP) ＞= 100 mmHg，使用或未使用抗高血壓藥物(允許在篩選前開始使用或調整抗高血壓藥物)
e.長QT症候群、特發性猝死或先天性長QT症候群的家族病史，或下列任何一項：
i.多型性心室性心搏過速(TdP)的危險因子，包括未矯治的低鉀血症或低鎂血症，或有臨床意義/症狀性心搏過緩的病史
ii.在篩選時，無法測定心電圖(ECG)上以Fridericia公式校正的QT間期(QTcF) (即無法讀取或無法判讀)，或QTcF ＞ 480 msec (透過篩選時連續三次ECG判定)
13.導致無法吸收口服藥物的胃腸道疾病
14.有篩選前的12個月內發生急性胰臟炎的病史，或有慢性胰臟炎的過往病史
15.無法吞嚥口服藥物錠劑/膠囊
16.已知對試驗藥物或其成分過敏
17.在過去6個月內曾診斷和/或治療肺栓塞或深層靜脈血栓的病史
18.藥物誘發性肺炎或間質性肺病的病史
19.受試者經試驗主持人認定無法進行試驗治療或配合試驗要求
a.目前有未受控制的醫療、心理或社會狀況，可能影響患者參與試驗或試驗結果的評估
b.於國家法規適用的情況下，受試者目前不得因司法或行政機關所發布之命令而須安置於精神療養院、康復中心或監獄等類似機構
20.懷孕或哺乳的女性
21.同時參與另一項介入性臨床試驗
a.受試者必須同意在參與VIKTORIA-1期間以及停止試驗治療前，不參與另一項臨床試驗(觀察性試驗除外)
22.有本試驗之試驗藥物(alpelisib)禁忌之病史或併發情況
a.先前接受或併用bisphosphonates/denosumab治療導致目前有頜骨壞死
b.具有嚴重皮膚反應(例如史蒂芬強生症候群)之病史

主要目的：
•比較 sacituzumab govitecan (SG) 和 pembrolizumab，與醫師選擇的治療 (TPC) 和 pembrolizumab 之間，由盲性獨立中央審查 (BICR) 評估的無惡化存活期 (PFS)
次要目的：
•比較 2 組之間的整體存活期 (OS)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的客觀反應率 (ORR)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的反應持續時間 (DOR)
•比較 2 組之間，由 BICR 評估的反應發生時間 (TTR)
•比較 2 組之間的安全性和耐受性
•比較 2 組之間，以歐洲癌症研究治療組織生活品質問卷 (EORTC QLQ-C30 [第 3.0 版])，所測量的整體健康狀態/生活品質 (QOL)、疼痛和倦怠的惡化時間
探索性目的：
•評估滋養層細胞表面抗原-2 (Trop-2) 的腫瘤表現，做為對 SG 加上 pembrolizumab 之反應的可能生物標記
•探索可能與 SG 加上 pembrolizumab 反應相關的血液和腫瘤生物標記
•探索不良事件 (AE) 與二磷酸尿核苷葡萄糖醛酸轉移酶 1A1 (UGT1A1) 狀態的關係
•描繪 SG 的藥物動力學 (PK) 和免疫原性特性
•比較 2 組之間，以 5 等級 EuroQoL (EQ-5D-5L)、歐洲癌症研究治療組織乳癌單元 (EORTC QLQ-BR23)、EORTC QLQ-C30、和 FACT-GP5 測量的額外 QOL 結果。

主要評估指標：
•PFS 定義為，從隨機分配日期起，到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的客觀疾病進展 (PD) 日期，或死亡的時間 (以先發生者為準)。

主要納入條件：
病患必須符合下列所有納入條件，才可符合參加本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1)年滿 18 歲、能夠理解並提供的女性或男性病患（不拘種族和／或族裔）（台灣只會納入年滿 20 歲的受試者）。
2)罹患局部晚期、無法手術或轉移性 TNBC，其晚期疾病先前未接受過全身性療法，且篩選時腫瘤為 PD-L1 陽性的病患。
a)病患必須已完成第 I 至 III 期乳癌的治療（若適用），且從根治性意圖治療完成（例如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療 [包括抗 PD-(L)1 治療] 的日期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間，必須經過 ≥ 6 個月。術後放射療法的日期不列入此計算。允許在先前根治性 TNBC 環境中使用抗 PD(L)1 藥物。
b)就診時新發生轉移性 TNBC 的病患，符合本試驗資格。
c)將由中央實驗室根據近期或留存腫瘤檢體確認 TNBC 狀態和腫瘤 PD-L1 綜合陽性分數 (CPS)。
病患必須具有組織學或細胞學紀錄證實之 TNBC，其定義為依據現行美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 或美國病理科醫師學會 (CAP) 準則，雌激素受體 (ER)、黃體素受體和第 2 型人類表皮生長激素受體 (HER2) 陰性。初期診斷為荷爾蒙受體陽性或 HER2 陽性乳癌的病患，必須在進入試驗前經中央實驗室以局部復發或遠端轉移所獲腫瘤組織切片確認為 TNBC。
需使用 PD-L1 免疫組織化學染色 (IHC) 22C3 測定分析評估腫瘤 CPS ≥ 10 始符合資格。
d)病患必須具有當地實驗室依實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版條件評估，能夠以電腦斷層 (CT) 或核振造影 (MRI) 掃描量測得出的疾病。位於先前照射區域的腫瘤病灶，如果該病灶自放射治療後紀錄顯示有明顯惡化，則視為可測量疾病。
4)已提供具代表性的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 蠟塊（首選）腫瘤檢體，或是具有來自新採集組織切片或留存組織塊的至少 20 至 25 片新切未染色玻片，以對 ER、黃體素受體、HER2、PD-L1、Trop-2 進行中央實驗室檢測與其他生物標記檢測。若無法取得留存組織則需要在基準期採集組織切片，並需在病患提交書面知情同意後，以及首劑試驗治療之前進行此程序。細針抽吸穿刺與骨骼切片並非適當檢體。
備註：腫瘤組織的品質必須由中央實驗室確認。若提供的檢體不足以供應評估需求，可能需提交另一份腫瘤檢體。
3)美國東岸癌症研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數 0 或 1。
4)預期壽命 ≥ 3 個月。
5)從重大手術中復原 ≥ 2 週。
6)開始試驗治療的 2 週內，無輸血或生長因子支持之下有足夠的血液計數（血紅素 ≥ 9 g/dL、嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3，以及血小板 ≥ 100,000/μL）。
7)具有足夠的肝功能（膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) 與丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，或若已知有肝轉移則 ≤ 5 倍 ULN，以及血清白蛋白 ＞ 3 g/dL）。
8)依據 Cockcroft-Gault 公式評估的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min。
9)國際標準化凝血時間比 (INR)／凝血酶原時間 (PT) 與活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN，目前正接受治療性抗凝血療法的病患除外。
10)具生育能力且有異性性行為的男女性病患，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
11)感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病患必須接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，且 HIV 感染／疾病如下定義獲得良好控制：
a)接受 ART 的病患在篩選時 CD4+ T 細胞計數必須 ≥ 350 cells/mm3。
b)接受 ART 的病患必須已達到且維持病毒抑制，定義為篩選時以當地可用測定確認 HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定性下限（低於檢出限值），並在篩選前持續至少 12 週。
c)接受 ART 的病患必須維持藥物無變更或劑量未調整的穩定療程，並在進入試驗（第 1 天）前持續至少 4 週。
d)合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療

主要排除條件：
符合下列任一排除條件的病患，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1)血清驗孕陽性或哺乳期女性。
2)已知對於 SG、Pembrolizumab 和／或醫師選擇治療 (TPC) 組化療方案選項（例如：Nab-paclitaxel、Paclitaxel、Gemcitabine 或 Carboplatin）、其代謝物或劑型賦形劑過度敏感或過敏，或有嚴重（≥ 第 3 級）過度敏感或過敏。
3)先前曾接受以其他刺激性或共抑制性 T 細胞受體（例如：CTLA-4、OX-40、CD137）為導向的藥物療法
4)需要持續接受任何禁止的藥物治療，或先前曾使用任何禁止的藥物治療。
5)病患過去 6 個月內不可曾接受全身性抗癌治療，或者納入前 2 週內不可曾接受放射療法。病患如因先前施用的藥物而出現不良事件 (AE)，進入試驗時必須已恢復至 ≤ 第 1 級或基準值。
•備註：具有 ≤ 第 2 級神經病變或任何級別掉髮的病患不適用此條件，將可符合試驗資格。具有內分泌相關 ≤ 第 2 級 AE 而需要治療或荷爾蒙替代治療的病患可符合資格。
•備註：病患若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性和／或併發症必須已充分復原。
6)病患在隨機分配前 4 週內，不得參加使用研究性藥物或研究性醫材的試驗。病患如參加觀察性質的試驗，則可符合資格。
7)先前曾接受過 Topoisomerase 1 抑制劑或含有 Topoisomerase 抑制劑的抗體藥物複合體。
8)患有第二個活動性惡性腫瘤。
備註：病患的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，或病患的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完全切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
9)已知有進行性中樞神經系統 (CNS) 轉移和／或癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治療的病患，如 CNS 病情在納入前至少 4 週維持穩定（定義為治療後至少 2 次腦部影像評估顯示放射影像穩定；其中一次在篩選期間進行）且所有神經學症狀皆已恢復至基準值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證據，且用藥為 ≤ 10 mg/day 的 prednisone 或同等用藥可維持至少 2 週臨床穩定，則可參加（接受化學治療者除外）。所有患癌性腦膜炎的病患，不論臨床穩定與否皆予排除。
10)已接受異體組織或臟器器官移植。
11)符合下列任一心臟疾病的條件：
a)納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b)具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度房室傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c)紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
12)患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入的 6 個月內發生胃腸道 (GI) 穿孔。
13)患有需要使用抗生素的活動性嚴重感染。
14)病患為 HIV-1 或 2 陽性以及有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
15)患有活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測陽性）或 C 型肝炎病毒 (HCV)。
a)對於有 HBV 感染病史的病患，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現陽性，將進行 B 型肝炎去氧核糖核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則病患可符合資格。
b)HCV 抗體呈陽性但未檢出 HCV 病毒量的病患可符合資格。
16)具有其他根據試驗主持人意見，可能混淆試驗判讀或有礙完成試驗程序與追蹤檢查的其他並存神經或精神病況。
17)經診斷患有免疫缺乏症，或隨機分配前 14 天內正接受高於生理劑量（每日 ≥ 10 mg 的 prednisone 或同等用藥）的全身性皮質類固醇療法，或其他任何形式的免疫抑制療法。
18)隨機分配前 30 天內已接受活化或活性減毒疫苗。可允許施打死毒疫苗。
19)過去 2 年內患有需要全身性治療（例如：使用疾病修飾性藥物、皮質類固醇，或是免疫抑制藥物）的活動性自體免疫疾病。替代療法（例如：甲狀腺素、胰島素、生理性皮質類固醇替代療法，用於腎上腺或腦下垂體功能不足）並不視為一種全身性治療，可允許使用。
20)具有（非感染性）肺炎／間質性肺病的病史而需使用類固醇，或目前有肺炎／間質性肺病。具有已知的活動性結核病史。
21)開始試驗介入程序的 2 週內曾接受放射療法。病患必須已從所有放射相關毒性中復原，不需要使用皮質類固醇，並且未曾患有放射性肺炎。對於非 CNS 疾病採取的緩和性放療（為期 2 週放射療法），可允許 1 週清除期。

主要目標：
透過評估全分析集 (FAS) 中所有受試者的無惡化存活期 (PFS)，證明 AZD9833+ palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。

次要目標：
(1)透過評估 FAS 中的整體存活期 (OS)，證明 AZD9833 + palbociclib 較優於 anastrozole + palbociclib。
(2)透過評估 FAS 中的下一線治療之無惡化存活期 (PFS2)，證明 AZD9833 + palbociclib較優於 anastrozole + palbociclib。
(3)透過評估FAS與在FAS中具可測量疾病之患者子群體中的客觀反應率(ORR)，證明AZD9833 + palbociclib較優於anastrozole + palbociclib。
(4)透過評估評估 FAS 中所有受試者的反應持續時間 (DoR)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於anastrozole + palbociclib 的療效。
(5)透過評估 FAS 中所有受試者的 24 週臨床受益率 (CBR24)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(6)透過評估 FAS 中所有受試者開始化療時間 (Time to chemotherapy)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(7)透過評估 FAS 中所有受試者的開始第一項後續療法或死亡時間 (TFST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(8)透過評估FAS中所有受試者的開始第二項後續療法或死亡時間 (TSST)，比較 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 的療效。
(9)依試驗計畫書服用至少一次 AZD9833、且可提供至少一份可偵測藥物動力學 (PK) 濃度的所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib穩定狀態時的 PK 值。
(10)使用歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 - 核心問卷 (EORTC QLQ-C30) 和歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷 – 乳癌單元 (EORTC QLQ-BR45) 問卷，針對 FAS 中所有受試者，評估 AZD9833 + palbociclib 相較於 anastrozole + palbociclib 治療受試者的疾病相關症狀、功能和健康相關生活品質。

PFS 的危險比 (HR)。PFS 的定義為：自隨機分配起，直到由當地試驗中心的試驗主持人依照 RECIST 版本 1.1 評估為惡化或因任何原因死亡所經過的時間。

納入條件
只有在符合以下所有條件時，患者才有資格納入本試驗：
知情同意
1.能夠按試驗計畫書提供已簽署的受試者同意書，其中包含能遵從本受試者同意書(ICF) 及試驗計畫書所列的要求與限制。
2.在進行任何試驗特定活動之前，有親自簽署並註明日期的知情同意文件依據，說明患者（或法定代理人）已獲知試驗的所有相關事項。
3.在採集用於支持基因體計畫（依據當地法規的允許）的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書 (臺灣不參加)。
年齡與性別
4.在篩選時年齡 ? 18歲的男性或女性。(台灣為 ? 20歲)
患者類型與疾病特徵
5.根據當地實驗室檢測結果，組織學或細胞學檢查確認患有雌激素受體陽性(ER+)、HER2陰性(HER2-)且經確認無法由手術切除或放射療法治癒之乳癌。
(a)依據ASCO CAP 2020準則的檢測法(Allison et al 2020)，最近一次腫瘤切片（除非是僅患有骨骼疾病或若組織無法取得，如下第七條所述）記錄其雌激素受體為陽性（&amp;amp;gt; 10%的陽性染色細胞）之腫瘤，可忽略黃體素受體(PgR)之狀態。如果僅有Allred或H分數可用，請參閱附錄K。
(b)依據ASCO CAP 2018準則的檢測法(ASCO CAP 2018)，當地檢測最近一次腫瘤切片記錄HER2陰性之腫瘤(HER2陰性腫瘤的確認方法為：免疫組織化學(IHC)分數 0/1+；或原位雜合檢測（螢光原位雜合[FISH]/顯色原位雜合[CISH]/銀增強原位雜合[SISH]/雙色素原位雜合[DISH]）結果呈陰性，其定義為HER2/CEP17比例 &amp;amp;lt; 2、或單次探針評估時，HER2拷貝數 &amp;amp;lt; 4)。
6.先前未曾接受全身性抗癌療法之局部區域性復發或轉移性ER+疾病。
7.患者必須：
(a)至少有一個病灶未曾接受放射性療法，其在基準期時可依據電腦斷層(CT)或核磁共振掃描(MRI)正確測量且最長直徑 ? 10毫米（但淋巴結為例外，其短軸必須 ? 15毫米），且適合進行重複測量。
(b)或者，若無上述定義可測量的病灶，則必須至少有一個可透過CT或MRI評估的帶有軟組織成分的溶骨性或混合性（溶骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量病灶的情況下，若僅有骨硬化型/或骨髓性骨骼病灶的患者不符合資格。
8.原發性第4期疾病，或已接受至少24個月的標準輔助性內分泌療法後早期乳癌復發患者。請注意，患者距其接受最後一劑AI輔助性治療須已經過至少12個月，且治療期間無疾病惡化。請注意，最後一次服用tamoxifen後至少需2週的藥物洗除期，才可隨機分派。
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
10.具有適當的器官和骨髓功能，定義如下：
(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1500/mm3 (1.5 &amp;amp;#215; 109/L)。
(b)血小板 ? 100000/mm3 (100 &amp;amp;#215; 109/L)。
(c)血紅素 ? 9 g/dL (90 g/L)。
(d)血清肌酸酐 ? 1.5 &amp;amp;#215; 正常值上限(ULN)，或使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率估計值 ? 30 mL/min。
(e)血清總膽紅素 ? 1.5 &amp;amp;#215; ULN（若患有吉伯特氏症[未結合型高膽紅素血症]，則為 ? 3.0 &amp;amp;#215; ULN）。
(f)天門冬胺酸轉胺?(AST)和/或丙胺酸轉胺?(ALT) ? 3.0 &amp;amp;#215; ULN（若有肝轉移，則為 ? 5.0 &amp;amp;#215; ULN）。
(g)鹼性磷酸? ? 2.5 &amp;amp;#215; ULN（若有骨骼或肝臟轉移時，則為 ? 5.0 &amp;amp;#215; ULN）。
11.體重最少為35 kg。
生殖
12.針對未禁慾（符合患者偏好和平常的生活型態選擇），且有意有異性間性行為的女性或男性患者：女性患者必須從篩選時開始至停止試驗治療之後4週內使用高度有效的避孕措施，且在試驗治療給藥前必須有陰性血清驗孕結果(檢測靈敏度須至少為25 mIU/mL)；否則在篩選時必須有符合下列其中一項無生育能力條件的證據：
-停經後，定義為連續停止規律月經至少12個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經的女性：
o年齡 ? 60歲
o年齡 &amp;amp;lt; 60歲，且血清雌二醇(estradiol)和促濾泡成熟激素(FSH)濃度落在停經後的實驗檢測參考值範圍
o曾接受雙側卵巢切除術
o醫學上已確診為卵巢衰竭
或
-尚未停經/停經中期，即：不符合停經後的條件：
o若適合接受每月一次促黃體素釋放激素(LHRH)致效劑（goserelin或leuprorelin [也稱為leuprolide]）治療，則可納入尚未停經/停經中期的女性。患者必須在接受第一劑試驗治療之前或當天開始同時接受一次LHRH致效劑（goserelin或leuprorelin [leuprolide]）合併治療，且必須願意在試驗期間繼續進行該治療。
若具生育能力之女性患者之男性伴侶尚未絕育，則必須在整個期間使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未受核准的國家，則單獨使用保險套）（請參見附錄G完整的高度有效避孕措施）。
對於尚未絕育且意圖與具生育能力之女性伴侶發生性行為的男性患者，必須經手術絕育，或自篩選起自整個試驗期間以及藥物洗除期間（最後一劑試驗介入後6個月）使用可接受的避孕方法（請參見附錄G），以避免其伴侶懷孕。男性患者在相同的期間內不可捐精或儲存精子。
13.若適合接受每月一次LHRH致效劑（goserelin或leuprorelin [也稱為leuprolide]）治療之男性患者，或有明確的睪丸切除病史，可予以納入。
14.願意在試驗期間使用2種非荷爾蒙為主的避孕方法。更更多資訊，請參閱試驗計畫書附錄G。
腫瘤檢體要求
15.所有患者均須同意提供並取得發生復發性或轉移性疾病時的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊或切片檢體。若無法取得發生復發性/轉移性疾病時採集的庫存組織，則需要重新進行切片。在僅有骨骼疾病的特殊情況下，可提交庫存的原發性乳癌檢體；或在與AstraZeneca試驗醫師討論後，如果無法獲得組織（例如，難以取得或患者安全性考量），此亦適用。
16.患者均必須同意提供腫瘤組織予中央實驗室，以進行ER狀態的回溯性確認，並在與ER途徑相關之基因、蛋白質與RNA和對試驗性藥物之敏感性/抗藥性間評估相關性。
其他
17.患者願意且能夠遵從定期訪視、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
18.最低預期壽命為 6 個月。排除條件
患者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.患有晚期、症狀性的臟器擴散，在短期內有發生危及生命併發症的風險（包括有大量無法控制之體內積液 [如:肋膜、心包膜、腹膜]和肺部淋巴管炎）。
2.已知患有活動性且無法控制/或症狀性中樞神經系統(CNS)之轉移、癌性腦膜炎/或依據臨床症狀、腦水腫和/或惡化的軟腦膜疾病。若有腦部或其他CNS轉移或脊髓壓迫病史的患者若已經接受局部療法（例如：放射療法、立體定位手術）並在隨機分配前已停用抗痙攣藥和類固醇至少4週且臨床上穩定，則可符合資格。
3.有其他原發性惡性腫瘤病史，以下例外：
‧惡性腫瘤已接受治癒性療法、且在第一劑給藥前 ? 3年無已知的活動性疾病，且潛在復發風險非常低者。
‧經適當治療且無疾病證據顯示之非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣(lentigo malignancy)。
‧其他例外包括已接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
4.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如重度或未獲控制的全身性疾病，包括腎臟移植和活動性出血疾病），而由試驗主持人判定患者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
5.活動性感染包括結核病（臨床評估包括臨床病史、身體檢查和影像學檢查結果，以及符合當地實務的結核病檢測）、HBV（已知的HBsAg 陽性結果）和 HCV（HCV RNA PCR 陽性）。具有病史或已治癒之HBV 感染（定義為有B型肝炎核心抗體 [抗-HBc] 且無 HBsAg 或 PCR 陰性）的患者符合資格條件。不需要進行慢性疾病篩選。
已知已檢測出 HIV 陽性。若HIV感染之患者符合 FDA 和 ASCO 指引(FDA Guidance 2020, Uldrick et al 2017) 的條件，則可被納入：
(i)CD4+ T 細胞 (CD4+) 數量 ? 350 cells/μL，並且
(ii)在過去 12 個月內沒有定義為 AIDS 的機會性感染病史（如果沒有藥物-藥物相互作用或重疊毒性，則允許使用預防性抗微生物藥物），並且
(iii)接受已實證療效之抗反轉錄病毒治療至少 4 週，並且在納入前 HIV 病毒負荷量低於 400 copies/mL。 有效的抗反轉錄病毒治療定義為與病毒負荷量之減少和控制相關的藥物、劑量和給藥時程安排。
6.因之前抗癌療法引起持續性毒性（CTCAE &amp;amp;gt; 第2級），不包括掉髮。若患者具有預期不會因本試驗治療而惡化的不可逆毒性症狀（例如：聽力喪失），可能可以納入。
7.連續3次休息狀態心電圖(ECG)的平均校正後QT間隔(QTc)平均為 &amp;amp;gt; 480毫秒。
8.先天性長QT症候群、直系血親有長QT症候群或 &amp;amp;lt; 40歲時不明原因猝死的病史。可能具有QT延長作用之未經治療的電解質異常，包括血清／血漿鉀*、鎂*與鈣*低於正常值下限[LLN]。*篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
9.二度和三度心臟傳導阻滯、竇房傳導阻滯或臨床上顯著的竇性停止。可納入裝有心律調節器或其心房顫動已獲醫療控制的患者。
10.休息狀態心率每分鐘 &amp;amp;lt; 55下(bpm)。在篩選期間允許重複測量。
11.過去6個月內曾有任何以下程序或病症的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、任何其他結構性心臟疾病之介入治療措施（例如，心臟瓣膜修復或置換手術或經導管瓣膜介入治療）、嚴重的主動脈瓣閉鎖不全（3級或4級）、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管事件或短暫性腦缺血發作。
12.左心室射出分率&amp;amp;lt;50%之紐約心臟協會?2級心臟衰竭。
13.高血壓（收縮壓 &amp;amp;gt; 160和舒張壓 &amp;amp;gt; 90毫米汞柱）。高血壓患者血壓在基準期控制得當可納入試驗。
14.原因不明的暈厥、症狀性低血壓或無症狀之低血壓 (收縮壓 &amp;amp;lt; 90毫米汞柱)。
15.[此項條件已刪除]
16.反覆性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大胃部/腸道切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除AZD9833、palbociclib或anastrozole。
17.目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
先前/併用治療
18.曾接受AI治療和/或CDK4/6i的前導性或輔助性治療，且在治療期間或完成治療後12個月內疾病復發。
19.有任何併用的抗癌治療。
20.在第一劑試驗治療前2週內，曾接受小範圍的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗治療前4週內，曾接受大範圍的放射療法，或對超過30%的骨髓進行放射療法。
21.患者曾接受：
(a)在隨機分配前2週內曾接受已知為CYP3A4/5強效抑制劑/誘導劑、敏感性CYP2B6及CYP2C9和/或CYP2C19受質，且治療指數狹窄的藥物或草藥補充劑，如：warfarin（和其他香豆素衍生之維生素K拮抗之抗凝血劑）和phenytoin。
(b)在計畫書表I 18所示的時間範圍內使用已知會延長QT間期、且已知有尖端扭轉型室速(TdP)風險的藥物，如計畫書附錄I 1.3所示的藥物。
22.在第一次服用試驗藥物治療前4週內，曾接受重大手術或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術和/或任何需要全身麻醉的手術。
例外：恢復期少於 4 週的手術程序。
23.曾接受AZD9833治療。
先前/同時進行臨床試驗經驗
24.參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於試驗的追蹤期。
其他排除條件
25.已知對anastrozole或其任何賦形劑過敏，或有對於AZD9833/安慰劑或其賦形劑、或對於與AZD9833具有相似結構或類別之藥物過敏的病史，或已知對於palbociclib及其賦形劑過敏。對於停經前或停經中期的女性與男性患者，已知對LHRH致效劑或其任何賦形劑過敏，因而妨礙其接受任何LHRH致效劑治療。
(a)需要同時每月接受一次LHRH致效劑治療的患者注意事項
(i)有未經診斷之陰道出血的女性患者
(ii)使用抗凝血劑（INR&amp;amp;gt; 2）且血管損傷和隨後出血風險較高的患者
26.參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗醫院人員）。
27.若患者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則不應參與試驗。

納入條件
只有在符合以下所有條件時，患者才有資格納入本試驗：
知情同意
1.能夠按試驗計畫書提供已簽署的受試者同意書，其中包含能遵從本受試者同意書(ICF) 及試驗計畫書所列的要求與限制。
2.在進行任何試驗特定活動之前，有親自簽署並註明日期的知情同意文件依據，說明患者（或法定代理人）已獲知試驗的所有相關事項。
3.在採集用於支持基因體計畫（依據當地法規的允許）的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊知情同意書 (臺灣不參加)。
年齡與性別
4.在篩選時年齡 ? 18歲的男性或女性。(台灣為 ? 20歲)
患者類型與疾病特徵
5.根據當地實驗室檢測結果，組織學或細胞學檢查確認患有雌激素受體陽性(ER+)、HER2陰性(HER2-)且經確認無法由手術切除或放射療法治癒之乳癌。
(a)依據ASCO CAP 2020準則的檢測法(Allison et al 2020)，最近一次腫瘤切片（除非是僅患有骨骼疾病或若組織無法取得，如下第七條所述）記錄其雌激素受體為陽性（&amp;amp;gt; 10%的陽性染色細胞）之腫瘤，可忽略黃體素受體(PgR)之狀態。如果僅有Allred或H分數可用，請參閱附錄K。
(b)依據ASCO CAP 2018準則的檢測法(ASCO CAP 2018)，當地檢測最近一次腫瘤切片記錄HER2陰性之腫瘤(HER2陰性腫瘤的確認方法為：免疫組織化學(IHC)分數 0/1+；或原位雜合檢測（螢光原位雜合[FISH]/顯色原位雜合[CISH]/銀增強原位雜合[SISH]/雙色素原位雜合[DISH]）結果呈陰性，其定義為HER2/CEP17比例 &amp;amp;lt; 2、或單次探針評估時，HER2拷貝數 &amp;amp;lt; 4)。
6.先前未曾接受全身性抗癌療法之局部區域性復發或轉移性ER+疾病。
7.患者必須：
(a)至少有一個病灶未曾接受放射性療法，其在基準期時可依據電腦斷層(CT)或核磁共振掃描(MRI)正確測量且最長直徑 ? 10毫米（但淋巴結為例外，其短軸必須 ? 15毫米），且適合進行重複測量。
(b)或者，若無上述定義可測量的病灶，則必須至少有一個可透過CT或MRI評估的帶有軟組織成分的溶骨性或混合性（溶骨性 + 骨硬化性）骨骼病灶；在沒有可測量病灶的情況下，若僅有骨硬化型/或骨髓性骨骼病灶的患者不符合資格。
8.原發性第4期疾病，或已接受至少24個月的標準輔助性內分泌療法後早期乳癌復發患者。請注意，患者距其接受最後一劑AI輔助性治療須已經過至少12個月，且治療期間無疾病惡化。請注意，最後一次服用tamoxifen後至少需2週的藥物洗除期，才可隨機分派。
9.美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態分數為0或1。
10.具有適當的器官和骨髓功能，定義如下：
(a)絕對嗜中性白血球計數(ANC) ? 1500/mm3 (1.5 &amp;amp;#215; 109/L)。
(b)血小板 ? 100000/mm3 (100 &amp;amp;#215; 109/L)。
(c)血紅素 ? 9 g/dL (90 g/L)。
(d)血清肌酸酐 ? 1.5 &amp;amp;#215; 正常值上限(ULN)，或使用Cockcroft-Gault公式計算的肌酸酐清除率估計值 ? 30 mL/min。
(e)血清總膽紅素 ? 1.5 &amp;amp;#215; ULN（若患有吉伯特氏症[未結合型高膽紅素血症]，則為 ? 3.0 &amp;amp;#215; ULN）。
(f)天門冬胺酸轉胺?(AST)和/或丙胺酸轉胺?(ALT) ? 3.0 &amp;amp;#215; ULN（若有肝轉移，則為 ? 5.0 &amp;amp;#215; ULN）。
(g)鹼性磷酸? ? 2.5 &amp;amp;#215; ULN（若有骨骼或肝臟轉移時，則為 ? 5.0 &amp;amp;#215; ULN）。
11.體重最少為35 kg。
生殖
12.針對未禁慾（符合患者偏好和平常的生活型態選擇），且有意有異性間性行為的女性或男性患者：女性患者必須從篩選時開始至停止試驗治療之後4週內使用高度有效的避孕措施，且在試驗治療給藥前必須有陰性血清驗孕結果(檢測靈敏度須至少為25 mIU/mL)；否則在篩選時必須有符合下列其中一項無生育能力條件的證據：
-停經後，定義為連續停止規律月經至少12個月，且無其他病理或生理方面的原因導致停經的女性：
o年齡 ? 60歲
o年齡 &amp;amp;lt; 60歲，且血清雌二醇(estradiol)和促濾泡成熟激素(FSH)濃度落在停經後的實驗檢測參考值範圍
o曾接受雙側卵巢切除術
o醫學上已確診為卵巢衰竭
或
-尚未停經/停經中期，即：不符合停經後的條件：
o若適合接受每月一次促黃體素釋放激素(LHRH)致效劑（goserelin或leuprorelin [也稱為leuprolide]）治療，則可納入尚未停經/停經中期的女性。患者必須在接受第一劑試驗治療之前或當天開始同時接受一次LHRH致效劑（goserelin或leuprorelin [leuprolide]）合併治療，且必須願意在試驗期間繼續進行該治療。
若具生育能力之女性患者之男性伴侶尚未絕育，則必須在整個期間使用男性保險套加上殺精劑（在殺精劑未受核准的國家，則單獨使用保險套）（請參見附錄G完整的高度有效避孕措施）。
對於尚未絕育且意圖與具生育能力之女性伴侶發生性行為的男性患者，必須經手術絕育，或自篩選起自整個試驗期間以及藥物洗除期間（最後一劑試驗介入後6個月）使用可接受的避孕方法（請參見附錄G），以避免其伴侶懷孕。男性患者在相同的期間內不可捐精或儲存精子。
13.若適合接受每月一次LHRH致效劑（goserelin或leuprorelin [也稱為leuprolide]）治療之男性患者，或有明確的睪丸切除病史，可予以納入。
14.願意在試驗期間使用2種非荷爾蒙為主的避孕方法。更更多資訊，請參閱試驗計畫書附錄G。
腫瘤檢體要求
15.所有患者均須同意提供並取得發生復發性或轉移性疾病時的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)組織塊或切片檢體。若無法取得發生復發性/轉移性疾病時採集的庫存組織，則需要重新進行切片。在僅有骨骼疾病的特殊情況下，可提交庫存的原發性乳癌檢體；或在與AstraZeneca試驗醫師討論後，如果無法獲得組織（例如，難以取得或患者安全性考量），此亦適用。
16.患者均必須同意提供腫瘤組織予中央實驗室，以進行ER狀態的回溯性確認，並在與ER途徑相關之基因、蛋白質與RNA和對試驗性藥物之敏感性/抗藥性間評估相關性。
其他
17.患者願意且能夠遵從定期訪視、治療計畫、實驗室檢測及其他試驗程序。
18.最低預期壽命為 6 個月。排除條件
患者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.患有晚期、症狀性的臟器擴散，在短期內有發生危及生命併發症的風險（包括有大量無法控制之體內積液 [如:肋膜、心包膜、腹膜]和肺部淋巴管炎）。
2.已知患有活動性且無法控制/或症狀性中樞神經系統(CNS)之轉移、癌性腦膜炎/或依據臨床症狀、腦水腫和/或惡化的軟腦膜疾病。若有腦部或其他CNS轉移或脊髓壓迫病史的患者若已經接受局部療法（例如：放射療法、立體定位手術）並在隨機分配前已停用抗痙攣藥和類固醇至少4週且臨床上穩定，則可符合資格。
3.有其他原發性惡性腫瘤病史，以下例外：
‧惡性腫瘤已接受治癒性療法、且在第一劑給藥前 ? 3年無已知的活動性疾病，且潛在復發風險非常低者。
‧經適當治療且無疾病證據顯示之非黑色素瘤皮膚癌或惡性雀斑樣痣(lentigo malignancy)。
‧其他例外包括已接受潛在治癒性療法的皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌或子宮頸原位癌。
4.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如重度或未獲控制的全身性疾病，包括腎臟移植和活動性出血疾病），而由試驗主持人判定患者不適合參與試驗，或者將影響對試驗計畫書的遵從度。
5.活動性感染包括結核病（臨床評估包括臨床病史、身體檢查和影像學檢查結果，以及符合當地實務的結核病檢測）、HBV（已知的HBsAg 陽性結果）和 HCV（HCV RNA PCR 陽性）。具有病史或已治癒之HBV 感染（定義為有B型肝炎核心抗體 [抗-HBc] 且無 HBsAg 或 PCR 陰性）的患者符合資格條件。不需要進行慢性疾病篩選。
已知已檢測出 HIV 陽性。若HIV感染之患者符合 FDA 和 ASCO 指引(FDA Guidance 2020, Uldrick et al 2017) 的條件，則可被納入：
(i)CD4+ T 細胞 (CD4+) 數量 ? 350 cells/μL，並且
(ii)在過去 12 個月內沒有定義為 AIDS 的機會性感染病史（如果沒有藥物-藥物相互作用或重疊毒性，則允許使用預防性抗微生物藥物），並且
(iii)接受已實證療效之抗反轉錄病毒治療至少 4 週，並且在納入前 HIV 病毒負荷量低於 400 copies/mL。 有效的抗反轉錄病毒治療定義為與病毒負荷量之減少和控制相關的藥物、劑量和給藥時程安排。
6.因之前抗癌療法引起持續性毒性（CTCAE &amp;amp;gt; 第2級），不包括掉髮。若患者具有預期不會因本試驗治療而惡化的不可逆毒性症狀（例如：聽力喪失），可能可以納入。
7.連續3次休息狀態心電圖(ECG)的平均校正後QT間隔(QTc)平均為 &amp;amp;gt; 480毫秒。
8.先天性長QT症候群、直系血親有長QT症候群或 &amp;amp;lt; 40歲時不明原因猝死的病史。可能具有QT延長作用之未經治療的電解質異常，包括血清／血漿鉀*、鎂*與鈣*低於正常值下限[LLN]。*篩選期間可將電解質異常校正至正常範圍內。
9.二度和三度心臟傳導阻滯、竇房傳導阻滯或臨床上顯著的竇性停止。可納入裝有心律調節器或其心房顫動已獲醫療控制的患者。
10.休息狀態心率每分鐘 &amp;amp;lt; 55下(bpm)。在篩選期間允許重複測量。
11.過去6個月內曾有任何以下程序或病症的經驗：冠狀動脈繞道手術、血管成形術、血管支架、任何其他結構性心臟疾病之介入治療措施（例如，心臟瓣膜修復或置換手術或經導管瓣膜介入治療）、嚴重的主動脈瓣閉鎖不全（3級或4級）、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、腦血管事件或短暫性腦缺血發作。
12.左心室射出分率&amp;amp;lt;50%之紐約心臟協會?2級心臟衰竭。
13.高血壓（收縮壓 &amp;amp;gt; 160和舒張壓 &amp;amp;gt; 90毫米汞柱）。高血壓患者血壓在基準期控制得當可納入試驗。
14.原因不明的暈厥、症狀性低血壓或無症狀之低血壓 (收縮壓 &amp;amp;lt; 90毫米汞柱)。
15.[此項條件已刪除]
16.反覆性噁心和嘔吐、慢性胃腸道疾病、無法吞嚥配方藥品，或先前曾接受重大胃部/腸道切除術而可能無法充分吸收、分佈、代謝或排除AZD9833、palbociclib或anastrozole。
17.目前懷孕（驗孕結果確認為陽性）或哺乳中。
先前/併用治療
18.曾接受AI治療和/或CDK4/6i的前導性或輔助性治療，且在治療期間或完成治療後12個月內疾病復發。
19.有任何併用的抗癌治療。
20.在第一劑試驗治療前2週內，曾接受小範圍的緩和性放射療法，或者在第一劑試驗治療前4週內，曾接受大範圍的放射療法，或對超過30%的骨髓進行放射療法。
21.患者曾接受：
(a)在隨機分配前2週內曾接受已知為CYP3A4/5強效抑制劑/誘導劑、敏感性CYP2B6及CYP2C9和/或CYP2C19受質，且治療指數狹窄的藥物或草藥補充劑，如：warfarin（和其他香豆素衍生之維生素K拮抗之抗凝血劑）和phenytoin。
(b)在計畫書表I 18所示的時間範圍內使用已知會延長QT間期、且已知有尖端扭轉型室速(TdP)風險的藥物，如計畫書附錄I 1.3所示的藥物。
22.在第一次服用試驗藥物治療前4週內，曾接受重大手術或發生重大創傷，或預期需要在試驗期間接受大手術和/或任何需要全身麻醉的手術。
例外：恢復期少於 4 週的手術程序。
23.曾接受AZD9833治療。
先前/同時進行臨床試驗經驗
24.參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材，或同時納入至另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於試驗的追蹤期。
其他排除條件
25.已知對anastrozole或其任何賦形劑過敏，或有對於AZD9833/安慰劑或其賦形劑、或對於與AZD9833具有相似結構或類別之藥物過敏的病史，或已知對於palbociclib及其賦形劑過敏。對於停經前或停經中期的女性與男性患者，已知對LHRH致效劑或其任何賦形劑過敏，因而妨礙其接受任何LHRH致效劑治療。
(a)需要同時每月接受一次LHRH致效劑治療的患者注意事項
(i)有未經診斷之陰道出血的女性患者
(ii)使用抗凝血劑（INR&amp;amp;gt; 2）且血管損傷和隨後出血風險較高的患者
26.參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗醫院人員）。
27.若患者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則不應參與試驗。

評估datopotamab deruxtecan（也稱為Dato-DXd）的試驗性藥物單獨使用或合併另一種稱為durvalumab的試驗性藥物時，是否可有效且安全地治療三陰性乳癌。

在罹患第I至III期TNBC且在前導性療法後於手術切除時有殘餘侵入性疾病的受試者中，藉由評估iDFS，證明Dato-DXd併用durvalumab相對於ICT的優越性。

只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1.受試者在篩選時必須大於等於18歲。（在台灣納入的受試者須大於等於20歲，2023年1月1日起為年齡大於等於18歲）
受試者類型與疾病特性
2.組織學證實的侵入性TNBC。
TNBC根據美國臨床腫瘤學會與美國病理學會(ASCO/CAP)指引(Allison et al 2020; Wolff et al 2018)之定義為：
(a)雌激素受體(ER)陰性，腫瘤細胞經免疫組織化學(IHC)檢測結果為 ＜ 1%的ER陽性表現量；以及
(b)黃體素受體(PR)陰性，腫瘤細胞經IHC檢測結果為 ＜ 1%的PR陽性表現量；以及
(c)第二型人類表皮生長因子受體(HER2) IHC檢測結果為陰性且強度為0或1+，或IHC強度為2+且原位雜合反應上沒有擴增的證據(ISH (-))。
註：診斷性組織切片的組織學型態必須是TNBC（根據此定義）且預期在前導性療法後切除時確認（如可行）。診斷性組織切片時IHC的ER為1-10%且/或PR為1-10%，且在手術前為TNBC接受前導性療法的受試者將符合資格，前提是在手術切除時的組織學符合此上述根據ASCO/CAP指引的TNBC定義。
3.前導性療法後於手術切除時乳房和/或腋下淋巴結有殘餘侵入性疾病。
註：殘餘侵入性疾病定義為大於等於ypT1mi和/或大於等於ypN1mi。
4.已完成至少6個週期且含一種?環類和/或一種紫杉醇類藥物的前導性療法，併用或未併用含鉑療法，併用或未併用pembrolizumab。
註：所有前導性療法必須在手術前完成。
5.沒有局部區域或遠端復發的證據。治療前的影像學掃描並非必要項目，而應根據當地機構實務進行。
6.手術切除乳房和淋巴結中所有臨床上明顯的疾病，定義為：
(a)乳房手術：切除邊緣無巨觀可見殘餘疾病的全乳切除術，或切除邊緣呈組織學陰性的乳房保留手術。
(i)對於接受乳房保留手術的受試者，切除檢體的邊緣必須在組織學上沒有侵入性腫瘤和乳管原位癌（由當地病理科醫師確定）。如果病理檢查顯示切除線有腫瘤，可能進行額外手術程序以取得無腫瘤的邊緣。如果再次切除後切除邊緣仍有腫瘤，則受試者必須接受全乳房切除術才符合資格。邊緣為傳統乳小葉原位癌陽性的受試者，不需額外切除即符合資格。
(ii)接受乳房保留術或乳房切除術且深層邊緣鄰近胸大肌筋膜的受試者，只要針對胸壁的放射療法是在進入試驗前施予，則可接受顯微鏡下呈陽性邊緣。若沒有殘餘明顯疾病（根據當地指引的放射療法），則具有前側（真皮）陽性邊緣的受試者可能符合資格。
(b)淋巴結手術：
(i)所有受試者都應在最終手術時進行腋下分期（前哨淋巴結切片或腋下淋巴結廓清[ALND]）。
(ii)前導性療法後組織學證實淋巴結陽性的受試者，應接受ALND。
7.ECOG體能狀態為0或1，且在隨機分配前2週內無惡化現象。
8.所有受試者必須提供取自手術時殘餘侵入性疾病的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體，以供進行組織為基礎的分析（包括但不限於進行滋養層細胞表面蛋白2 (TROP2)表現和其他預測性生物標記中央判定的IHC染色法，以及腫瘤突變分析）。
註：如果殘餘侵入性疾病手術檢體中可用的組織不夠，則待全球試驗團隊核准後，可以從診斷性組織切片中提交組織。
9.無輔助性全身性療法。
10.在試驗治療開始之前進行放射療法（如有必要）。如果給予，應根據當地指引進行放射療法。
11.如果給予術後放射療法，放射療法完成與隨機分配日期之間的間隔不得超過6週（放射療法可以在篩選期間完成）。如果未給予術後放射療法，則乳房手術日期和隨機分配日期之間的間隔不得超過16週。
12.隨機分配前28天內透過心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影(MUGA)掃描顯示左心室射出分率(LVEF)大於等於50%。
13.根據試驗主持人評估，符合資格可接受試驗主持人選定之療法的治療選項之一。
14.沒有已知的生殖細胞BRCA1或BRCA2病理性突變。
15.隨機分配前7天內有充分的骨髓和器官功能，定義如下：
-血紅素大於等於9.0 g/dL（不允許在篩選評估前1週內接受紅血球/血漿輸注）。
-絕對嗜中性白血球計數大於等於1.5 &#215; 109/L（不允許在篩選評估前1週內使用顆粒性白血球群落刺激因子[G-CSF]）。
-血小板計數 ? 100 × 10^9/L（不允許在篩選評估前1週內接受血小板輸注）。
-總膽紅素(TBL) ? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症），則為 ? 3 × ULN。
-除HBV情況外，丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2.5 × ULN。請參閱排除條件9有關HBV情況下的要求。
-依據Cockcroft Gault公式判定之計算肌酸酐清除率(CrCL) ? 30 mL/min（使用實際體重）。
性別
16.男性和女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規且符合納入條件18和19所述的要求。
17.具生育能力女性（血清）驗孕結果為陰性。
18.女性受試者必須已停經1年、已透過手術絕育，或正在使用1種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到1%的失敗率）。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用1種高度有效的避孕方法。他們應該在篩選期間開始使用其所選的避孕方法，並在整個藥物治療期間和藥物清除期持續使用。
19.有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、在整個試驗期間和藥物清除期使用高度有效的避孕方法，以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
知情同意
20.有能力提供已簽署的受試者同意書，其中包含遵從受試者同意書(ICF)及本試驗計畫書所列的要求與限制。
21.在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊受試者同意書。（台灣不適用）受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.第IV期（轉移性）TNBC。
2.有先前罹患侵入性乳癌的病史，或術前治療和手術後疾病復發的證據。
3.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如：重度或未受控制的全身性疾病，包括異體器官移植的病史和活動性出血疾病、持續或活動性感染、與腹瀉相關的嚴重慢性胃腸道疾病、慢性憩室炎或先前有併發症的憩室炎），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
4.有其他原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、已接受潛在治癒性療法的原位疾病（包括乳腺管原位癌），或已接受治癒性療法在隨機分配前5年內無已知活動性疾病且為低潛在復發風險的其他實質惡性腫瘤。
5.先前抗癌療法引起的持續性毒性（不包括掉髮），尚未緩解至小於等於第1級或基準期。註：可納入患有試驗主持人認定與先前抗癌療法相關的部分慢性、穩定第2級毒性（定義為隨機分配前至少3個月未惡化至 ＞ 第2級，且以SoC治療管理）的受試者，這類毒性包括（但不限於）疲倦。
受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失）。
6.先前曾接受pembrolizumab的受試者：
-不可發生過評估為與先前pembrolizumab有因果關係且導致先前免疫療法永久中止的毒性。
-在為了本試驗接受篩選之前，接受先前pembrolizumab期間發生且評估為與先前pembrolizumab有因果關係的所有不良事件(AE)，必須已完全緩解或緩解至基準期狀態，除非為以下所述的內分泌AE。
-在接受先前的免疫療法時，不可發生過大於等於第3級免疫相關AE或任何級別的免疫相關神經或眼部AE。註：發生小於等於第2級內分泌AE的受試者，如果穩定接受適當的替代療法且無症狀，則允許納入試驗中。
-不可需要使用皮質類固醇以外的其他免疫抑制劑來控制AE、不可在重新嘗試用藥時AE復發，且目前不得需要每天使用 ＞ 10 mg prednisone或等效藥物的維持劑量。
7.患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病[例如：結腸炎或克隆氏症]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
-有白斑或禿髮的受試者。
-甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
-任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
-可接受最近5年內未有活動性疾病的受試者。
-僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
8.有臨床意義的角膜疾病。
9.有活動性或未受控制的B型或C型肝炎病毒感染。
-受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a)如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對C型肝炎病毒(HCV)感染接受治癒性療法。
(b)已接種B型肝炎病毒(HBV)疫苗且僅抗B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c)為B肝表面抗原(HBsAg)陰性和抗B肝核心抗體(anti-HBc)陽性（即感染後已清除HBV者）並符合以下條件第i-iii項：
(d)為HBsAg陽性且患有慢性HBV感染（持續6個月或更長時間）並符合以下條件第i-iii項：
i.HBV DNA 病毒量 ＜ 2000 IU/mL
ii.轉胺?數值正常
iii.如果根據試驗主持人判斷在臨床上有必要，開始或維持使用抗病毒治療。
10.未受控制的感染需要透過靜脈內輸注抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者符合資格）。
11.已知的人類免疫不全病毒(HIV)感染控制不良。需要符合所有以下條件以定義控制良好的HIV感染：無法偵測的病毒RNA、CD4+計數 ? 350、過去12個月內未有定義為人類免疫不全症候群(AIDS)的伺機性感染病史，且穩定接受相同的抗HIV藥物至少4週（代表這段時間不預期進一步改變療程內的抗反轉錄病毒藥物數量或種類）。若HIV感染符合上述條件，建議監測病毒RNA載量和CD4+計數。若當地法規或IRB/EC可接受，則受試者必須在篩選期間接受HIV檢測。
12.已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
13.篩選時進行連續三次12導程心電圖(ECG)檢查所取得，平均休息狀態的校正後QT間期(QTcF)為 ＞ 470毫秒（不區分性別）。
14.未受控制或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
-隨機分配前6個月內發生心肌梗塞或未受控制/不穩定的心絞痛。
-鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級II至IV）。
-未受控制的心律不整。
-未受控制的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。
15.具有需要使用類固醇之非感染性間質性肺病(ILD)/肺炎病史，包括放射性肺炎、目前患有ILD/肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似ILD/肺炎。
16.具有重度肺功能不全。
17.任何已知的活動性肝臟疾病。
18.任何成因引起的大於等於第2級周邊神經病變。
先前/併用療法
19.先前曾使用chloroquine/hydroxychloroquine，且隨機分配前沒有足夠的治療清除期( ＞ 14天)。
20.在第一劑試驗治療前30天內曾接種過活性減毒疫苗。
21.先前使用下列抗癌療法，且在隨機分配前沒有足夠的治療清除期：
-化療、放療、內分泌療法、免疫療法（非抗體療法）、類視色素療法、標靶療法：大於等於2週或5倍治療藥劑的終末排除半衰期(T&#189;)，以較長者為準；對於nitrosoureas或mitomycin C為大於等於6週。
-含抗體抗癌療法：大於等於4週。
22.之前曾使用除pembrolizumab以外的PD-1/PD-L1抑制劑。
23.同時進行任何抗癌治療。
24.同時使用全身性荷爾蒙替代療法（荷爾蒙替代療法(HRT)；例如雌激素和/或黃體素）或荷爾蒙避孕法。不過，可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙（例如：以胰島素治療糖尿病）。
25.目前正在使用、或先前在隨機分配前14天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a)鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b)全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過10 mg prednisone或其等效藥物。
(c)類固醇作為過敏反應前的用藥或作為止吐藥（例如：CT掃描前用藥）。
26.在第1週期第1天的小於等於4週內曾接受過重大手術或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
27.之前曾接受以下治療：
(a)任何含有以第I型拓撲異構?(topoisomerase I)為標靶之化療藥物的藥物，包括抗體藥物複合體(ADC)。
(b)TROP2標靶療法。
28.已知對Dato-DXd或這些藥品中的任何賦形劑（包括但不限於polysorbate 80）或其他單株抗體嚴重過敏的受試者。
29.已知對PD-1/PD-L1抑制劑嚴重過敏的受試者。
先前/同時的臨床試驗經驗
30.先前曾被隨機分配至本試驗。
31.參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前最後4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、曾在先前Dato-DXd、T-DXd或durvalumab試驗中接受隨機分配（無論治療分配為何），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
其他排除條件
32.參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗中心人員）。
33.若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
34.目前懷孕中（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。

只有在符合以下所有條件時，受試者才有資格納入本試驗：
年齡
1.受試者在篩選時必須大於等於18歲。（在台灣納入的受試者須大於等於20歲，2023年1月1日起為年齡大於等於18歲）
受試者類型與疾病特性
2.組織學證實的侵入性TNBC。
TNBC根據美國臨床腫瘤學會與美國病理學會(ASCO/CAP)指引(Allison et al 2020; Wolff et al 2018)之定義為：
(a)雌激素受體(ER)陰性，腫瘤細胞經免疫組織化學(IHC)檢測結果為 ＜ 1%的ER陽性表現量；以及
(b)黃體素受體(PR)陰性，腫瘤細胞經IHC檢測結果為 ＜ 1%的PR陽性表現量；以及
(c)第二型人類表皮生長因子受體(HER2) IHC檢測結果為陰性且強度為0或1+，或IHC強度為2+且原位雜合反應上沒有擴增的證據(ISH (-))。
註：診斷性組織切片的組織學型態必須是TNBC（根據此定義）且預期在前導性療法後切除時確認（如可行）。診斷性組織切片時IHC的ER為1-10%且/或PR為1-10%，且在手術前為TNBC接受前導性療法的受試者將符合資格，前提是在手術切除時的組織學符合此上述根據ASCO/CAP指引的TNBC定義。
3.前導性療法後於手術切除時乳房和/或腋下淋巴結有殘餘侵入性疾病。
註：殘餘侵入性疾病定義為大於等於ypT1mi和/或大於等於ypN1mi。
4.已完成至少6個週期且含一種?環類和/或一種紫杉醇類藥物的前導性療法，併用或未併用含鉑療法，併用或未併用pembrolizumab。
註：所有前導性療法必須在手術前完成。
5.沒有局部區域或遠端復發的證據。治療前的影像學掃描並非必要項目，而應根據當地機構實務進行。
6.手術切除乳房和淋巴結中所有臨床上明顯的疾病，定義為：
(a)乳房手術：切除邊緣無巨觀可見殘餘疾病的全乳切除術，或切除邊緣呈組織學陰性的乳房保留手術。
(i)對於接受乳房保留手術的受試者，切除檢體的邊緣必須在組織學上沒有侵入性腫瘤和乳管原位癌（由當地病理科醫師確定）。如果病理檢查顯示切除線有腫瘤，可能進行額外手術程序以取得無腫瘤的邊緣。如果再次切除後切除邊緣仍有腫瘤，則受試者必須接受全乳房切除術才符合資格。邊緣為傳統乳小葉原位癌陽性的受試者，不需額外切除即符合資格。
(ii)接受乳房保留術或乳房切除術且深層邊緣鄰近胸大肌筋膜的受試者，只要針對胸壁的放射療法是在進入試驗前施予，則可接受顯微鏡下呈陽性邊緣。若沒有殘餘明顯疾病（根據當地指引的放射療法），則具有前側（真皮）陽性邊緣的受試者可能符合資格。
(b)淋巴結手術：
(i)所有受試者都應在最終手術時進行腋下分期（前哨淋巴結切片或腋下淋巴結廓清[ALND]）。
(ii)前導性療法後組織學證實淋巴結陽性的受試者，應接受ALND。
7.ECOG體能狀態為0或1，且在隨機分配前2週內無惡化現象。
8.所有受試者必須提供取自手術時殘餘侵入性疾病的福馬林固定石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體，以供進行組織為基礎的分析（包括但不限於進行滋養層細胞表面蛋白2 (TROP2)表現和其他預測性生物標記中央判定的IHC染色法，以及腫瘤突變分析）。
註：如果殘餘侵入性疾病手術檢體中可用的組織不夠，則待全球試驗團隊核准後，可以從診斷性組織切片中提交組織。
9.無輔助性全身性療法。
10.在試驗治療開始之前進行放射療法（如有必要）。如果給予，應根據當地指引進行放射療法。
11.如果給予術後放射療法，放射療法完成與隨機分配日期之間的間隔不得超過6週（放射療法可以在篩選期間完成）。如果未給予術後放射療法，則乳房手術日期和隨機分配日期之間的間隔不得超過16週。
12.隨機分配前28天內透過心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影(MUGA)掃描顯示左心室射出分率(LVEF)大於等於50%。
13.根據試驗主持人評估，符合資格可接受試驗主持人選定之療法的治療選項之一。
14.沒有已知的生殖細胞BRCA1或BRCA2病理性突變。
15.隨機分配前7天內有充分的骨髓和器官功能，定義如下：
-血紅素大於等於9.0 g/dL（不允許在篩選評估前1週內接受紅血球/血漿輸注）。
-絕對嗜中性白血球計數大於等於1.5 &#215; 109/L（不允許在篩選評估前1週內使用顆粒性白血球群落刺激因子[G-CSF]）。
-血小板計數 ? 100 × 10^9/L（不允許在篩選評估前1週內接受血小板輸注）。
-總膽紅素(TBL) ? 1.5 × ULN；或若證實患有吉伯特氏症候群（非結合性高膽紅素血症），則為 ? 3 × ULN。
-除HBV情況外，丙胺酸轉胺?(ALT)和天門冬胺酸轉胺?(AST) ? 2.5 × ULN。請參閱排除條件9有關HBV情況下的要求。
-依據Cockcroft Gault公式判定之計算肌酸酐清除率(CrCL) ? 30 mL/min（使用實際體重）。
性別
16.男性和女性。
男性或女性所使用的避孕方法，應符合有關臨床試驗受試者避孕方法的當地法規且符合納入條件18和19所述的要求。
17.具生育能力女性（血清）驗孕結果為陰性。
18.女性受試者必須已停經1年、已透過手術絕育，或正在使用1種高度有效的避孕方法（高度有效的避孕方法定義為：持續且正確使用時可達到每年不到1%的失敗率）。與未絕育男性伴侶有性生活的具生育能力女性，必須同意使用1種高度有效的避孕方法。他們應該在篩選期間開始使用其所選的避孕方法，並在整個藥物治療期間和藥物清除期持續使用。
19.有意與具生育能力的女性伴侶有性生活的男性受試者，必須已透過手術絕育，或者從篩選時開始、在整個試驗期間和藥物清除期使用高度有效的避孕方法，以防止伴侶懷孕。男性受試者在此同一期間不得捐贈或留存精子。
知情同意
20.有能力提供已簽署的受試者同意書，其中包含遵從受試者同意書(ICF)及本試驗計畫書所列的要求與限制。
21.在採集用於支持基因體計畫的選擇性基因研究檢體之前，提供已簽署且註明日期的選擇性基因研究資訊受試者同意書。（台灣不適用）受試者若符合下列任何條件，則不得參與試驗：
醫療病況
1.第IV期（轉移性）TNBC。
2.有先前罹患侵入性乳癌的病史，或術前治療和手術後疾病復發的證據。
3.依據試驗主持人判定，有任何疾病證據（例如：重度或未受控制的全身性疾病，包括異體器官移植的病史和活動性出血疾病、持續或活動性感染、與腹瀉相關的嚴重慢性胃腸道疾病、慢性憩室炎或先前有併發症的憩室炎），而由試驗主持人判定為會導致受試者不適合參與試驗，或將影響對試驗計畫書的遵從度。
4.有其他原發性惡性腫瘤的病史，但以下除外：經適當切除的皮膚基底細胞癌或皮膚鱗狀細胞癌、已接受潛在治癒性療法的原位疾病（包括乳腺管原位癌），或已接受治癒性療法在隨機分配前5年內無已知活動性疾病且為低潛在復發風險的其他實質惡性腫瘤。
5.先前抗癌療法引起的持續性毒性（不包括掉髮），尚未緩解至小於等於第1級或基準期。註：可納入患有試驗主持人認定與先前抗癌療法相關的部分慢性、穩定第2級毒性（定義為隨機分配前至少3個月未惡化至 ＞ 第2級，且以SoC治療管理）的受試者，這類毒性包括（但不限於）疲倦。
受試者具有合理預期不太會因試驗治療而惡化的不可逆毒性（例如：聽力喪失）。
6.先前曾接受pembrolizumab的受試者：
-不可發生過評估為與先前pembrolizumab有因果關係且導致先前免疫療法永久中止的毒性。
-在為了本試驗接受篩選之前，接受先前pembrolizumab期間發生且評估為與先前pembrolizumab有因果關係的所有不良事件(AE)，必須已完全緩解或緩解至基準期狀態，除非為以下所述的內分泌AE。
-在接受先前的免疫療法時，不可發生過大於等於第3級免疫相關AE或任何級別的免疫相關神經或眼部AE。註：發生小於等於第2級內分泌AE的受試者，如果穩定接受適當的替代療法且無症狀，則允許納入試驗中。
-不可需要使用皮質類固醇以外的其他免疫抑制劑來控制AE、不可在重新嘗試用藥時AE復發，且目前不得需要每天使用 ＞ 10 mg prednisone或等效藥物的維持劑量。
7.患有活動性或先前記錄的自體免疫或發炎性疾病（包含發炎性腸道疾病[例如：結腸炎或克隆氏症]、全身性紅斑性狼瘡、類肉瘤病、肉芽腫性多血管炎、葛瑞夫茲氏病、類風濕性關節炎、腦下垂體炎、葡萄膜炎等）、自體免疫性肺炎和自體免疫性心肌炎。以下為此條件的例外情況：
-有白斑或禿髮的受試者。
-甲狀腺機能低下（例如：發生在橋本氏症候群之後）的受試者因荷爾蒙替代療法而穩定。
-任何不需要全身性療法的慢性皮膚病況。
-可接受最近5年內未有活動性疾病的受試者。
-僅靠飲食控制的乳糜瀉受試者。
8.有臨床意義的角膜疾病。
9.有活動性或未受控制的B型或C型肝炎病毒感染。
-受試者如符合下列條件，仍具有資格：
(a)如臨床狀況和病毒血清學所證明，已針對C型肝炎病毒(HCV)感染接受治癒性療法。
(b)已接種B型肝炎病毒(HBV)疫苗且僅抗B型肝炎病毒表面抗體(anti-HBs)陽性，而且無肝炎的臨床徵象。
(c)為B肝表面抗原(HBsAg)陰性和抗B肝核心抗體(anti-HBc)陽性（即感染後已清除HBV者）並符合以下條件第i-iii項：
(d)為HBsAg陽性且患有慢性HBV感染（持續6個月或更長時間）並符合以下條件第i-iii項：
i.HBV DNA 病毒量 ＜ 2000 IU/mL
ii.轉胺?數值正常
iii.如果根據試驗主持人判斷在臨床上有必要，開始或維持使用抗病毒治療。
10.未受控制的感染需要透過靜脈內輸注抗生素、抗病毒藥物或抗真菌劑；疑似感染（例如：前驅症狀）；或無法排除感染（患有皮膚或指甲局部真菌感染的受試者符合資格）。
11.已知的人類免疫不全病毒(HIV)感染控制不良。需要符合所有以下條件以定義控制良好的HIV感染：無法偵測的病毒RNA、CD4+計數 ? 350、過去12個月內未有定義為人類免疫不全症候群(AIDS)的伺機性感染病史，且穩定接受相同的抗HIV藥物至少4週（代表這段時間不預期進一步改變療程內的抗反轉錄病毒藥物數量或種類）。若HIV感染符合上述條件，建議監測病毒RNA載量和CD4+計數。若當地法規或IRB/EC可接受，則受試者必須在篩選期間接受HIV檢測。
12.已知患有開放性結核病感染（臨床評估可能包括臨床病史、身體檢查和放射學發現，或符合當地實務的結核病檢測）。
13.篩選時進行連續三次12導程心電圖(ECG)檢查所取得，平均休息狀態的校正後QT間期(QTcF)為 ＞ 470毫秒（不區分性別）。
14.未受控制或重大的心血管疾病，包括以下任何一項：
-隨機分配前6個月內發生心肌梗塞或未受控制/不穩定的心絞痛。
-鬱血性心臟衰竭（紐約心臟協會等級II至IV）。
-未受控制的心律不整。
-未受控制的高血壓（休息時收縮壓 ＞ 180 mmHg或舒張壓 ＞ 110 mmHg）。
15.具有需要使用類固醇之非感染性間質性肺病(ILD)/肺炎病史，包括放射性肺炎、目前患有ILD/肺炎，或篩選時不能以影像排除的疑似ILD/肺炎。
16.具有重度肺功能不全。
17.任何已知的活動性肝臟疾病。
18.任何成因引起的大於等於第2級周邊神經病變。
先前/併用療法
19.先前曾使用chloroquine/hydroxychloroquine，且隨機分配前沒有足夠的治療清除期( ＞ 14天)。
20.在第一劑試驗治療前30天內曾接種過活性減毒疫苗。
21.先前使用下列抗癌療法，且在隨機分配前沒有足夠的治療清除期：
-化療、放療、內分泌療法、免疫療法（非抗體療法）、類視色素療法、標靶療法：大於等於2週或5倍治療藥劑的終末排除半衰期(T&#189;)，以較長者為準；對於nitrosoureas或mitomycin C為大於等於6週。
-含抗體抗癌療法：大於等於4週。
22.之前曾使用除pembrolizumab以外的PD-1/PD-L1抑制劑。
23.同時進行任何抗癌治療。
24.同時使用全身性荷爾蒙替代療法（荷爾蒙替代療法(HRT)；例如雌激素和/或黃體素）或荷爾蒙避孕法。不過，可接受同時針對非癌症相關病症使用荷爾蒙（例如：以胰島素治療糖尿病）。
25.目前正在使用、或先前在隨機分配前14天內曾使用免疫抑制藥物。以下為此條件的例外情況：
(a)鼻內、吸入性、外用類固醇或局部類固醇注射（例如：關節內注射）。
(b)全身性皮質類固醇的生理性劑量每天不超過10 mg prednisone或其等效藥物。
(c)類固醇作為過敏反應前的用藥或作為止吐藥（例如：CT掃描前用藥）。
26.在第1週期第1天的小於等於4週內曾接受過重大手術或發生過重大創傷，或預期需要在試驗期間接受重大手術。
27.之前曾接受以下治療：
(a)任何含有以第I型拓撲異構?(topoisomerase I)為標靶之化療藥物的藥物，包括抗體藥物複合體(ADC)。
(b)TROP2標靶療法。
28.已知對Dato-DXd或這些藥品中的任何賦形劑（包括但不限於polysorbate 80）或其他單株抗體嚴重過敏的受試者。
29.已知對PD-1/PD-L1抑制劑嚴重過敏的受試者。
先前/同時的臨床試驗經驗
30.先前曾被隨機分配至本試驗。
31.參與另一項臨床試驗，且在隨機分配前最後4週內接受試驗治療或試驗性醫療器材、曾在先前Dato-DXd、T-DXd或durvalumab試驗中接受隨機分配（無論治療分配為何），或同時納入另一項臨床試驗，除非此試驗為觀察性（非介入性）臨床試驗，或處於介入性試驗的追蹤期。
其他排除條件
32.參與本試驗的規劃和/或執行（適用於AstraZeneca員工和/或試驗中心人員）。
33.若受試者經試驗主持人判定為不太可能遵從試驗程序、限制與要求，則該受試者不應參與試驗。
34.目前懷孕中（驗孕結果確認為陽性）或哺餵母乳中，或計劃要懷孕者。