臨床實驗

試驗階段分級
其他

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
探討結合磁振造影及正子造影分析是否和乳癌分子次分類相關，能否預測臨床結果。
探討結合磁振造影及正子造影分析是否與新輔助化療療效相關，以做為臨床醫師診療之參考。

主要納入/排除條件
納入條件：
經確診為乳癌之25-75歲婦女。
排除條件：（若有下列情況者，不能參加本試驗）
1.預估腎絲球過濾速率＜60毫升／分／1.73平方公尺; 過去或現在有急性腎衰竭、洗腎患者。
2.近三個月剛接受體內金屬物或冠狀動脈金屬支架之置放；或體內有置放不能進入磁振掃描磁場內之人工心臟機械瓣膜；或有置放血管夾、心臟節律器。
3.密閉空間恐懼症患者。
4.預計或已懷孕，或正在哺乳者，未停經之婦女須驗孕。
5.在此次疾病確診前，於五年內曾有罹患乳癌者。
6.近一年曾接受化學治療者。
7.無法合作、配合受試之女性。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
主要評估指標：
‧ PFS 定義為，從隨機分配日期起，到由 BICR 依據實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版評估的客觀疾病進展 (PD) 日期，或死亡的時間 (以先發生者為準)。

主要納入/排除條件
主要納入條件：
病患必須符合下列所有納入條件，才可符合參加本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1) 年滿 18 歲、能夠理解並提供的女性或男性病患（不拘種族和／或族裔）（台灣只會納入年滿 20 歲的受試者）。
2) 罹患局部晚期、無法手術或轉移性 TNBC，其晚期疾病先前未接受過全身性療法，且篩選時腫瘤為 PD-L1 陽性的病患。
a) 病患必須已完成第 I 至 III 期乳癌的治療（若適用），且從根治性意圖治療完成（例如：主要乳癌手術的日期，或上次施行（術前）輔助化療 [包括抗 PD-(L)1 治療] 的日期，取後發生者），到首次記錄局部或遠端疾病復發之間，必須經過 ≥ 6 個月。術後放射療法的日期不列入此計算。允許在先前根治性 TNBC 環境中使用抗 PD(L)1 藥物。
b) 就診時新發生轉移性 TNBC 的病患，符合本試驗資格。
c) 將由中央實驗室根據近期或留存腫瘤檢體確認 TNBC 狀態和腫瘤 PD-L1 綜合陽性分數 (CPS)。
病患必須具有組織學或細胞學紀錄證實之 TNBC，其定義為依據現行美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 或美國病理科醫師學會 (CAP) 準則，雌激素受體 (ER)、黃體素受體和第 2 型人類表皮生長激素受體 (HER2) 陰性。初期診斷為荷爾蒙受體陽性或 HER2 陽性乳癌的病患，必須在進入試驗前經中央實驗室以局部復發或遠端轉移所獲腫瘤組織切片確認為 TNBC。
需使用 PD-L1 免疫組織化學染色 (IHC) 22C3 測定分析評估腫瘤 CPS ≥ 10 始符合資格。
d) 病患必須具有當地實驗室依實體腫瘤反應評估標準 (RECIST) 第 1.1 版條件評估，能夠以電腦斷層 (CT) 或核振造影 (MRI) 掃描量測得出的疾病。位於先前照射區域的腫瘤病灶，如果該病灶自放射治療後紀錄顯示有明顯惡化，則視為可測量疾病。
4) 已提供具代表性的福馬林固定石蠟包埋 (FFPE) 蠟塊（首選）腫瘤檢體，或是具有來自新採集組織切片或留存組織塊的至少 20 至 25 片新切未染色玻片，以對 ER、黃體素受體、HER2、PD-L1、Trop-2 進行中央實驗室檢測與其他生物標記檢測。若無法取得留存組織則需要在基準期採集組織切片，並需在病患提交書面知情同意後，以及首劑試驗治療之前進行此程序。細針抽吸穿刺與骨骼切片並非適當檢體。
備註：腫瘤組織的品質必須由中央實驗室確認。若提供的檢體不足以供應評估需求，可能需提交另一份腫瘤檢體。
3) 美國東岸癌症研究合作組織 (ECOG) 體能狀態分數 0 或 1。
4) 預期壽命 ≥ 3 個月。
5) 從重大手術中復原 ≥ 2 週。
6) 開始試驗治療的 2 週內，無輸血或生長因子支持之下有足夠的血液計數（血紅素 ≥ 9 g/dL、嗜中性球計數 (ANC) ≥ 1500/mm3，以及血小板 ≥ 100,000/μL）。
7) 具有足夠的肝功能（膽紅素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)、天門冬胺酸轉胺酶(AST) 與丙胺酸轉胺酶 (ALT) ≤ 2.5 倍 ULN，或若已知有肝轉移則 ≤ 5 倍 ULN，以及血清白蛋白 ＞ 3 g/dL）。
8) 依據 Cockcroft-Gault 公式評估的肌酸酐清除率 ≥ 30 mL/min。
9) 國際標準化凝血時間比 (INR)／凝血酶原時間 (PT) 與活化部分凝血活酶時間 (aPTT) ≤ 1.5 倍 ULN，目前正接受治療性抗凝血療法的病患除外。
10) 具生育能力且有異性性行為的男女性病患，必須同意採用試驗計畫書規定的避孕方法。
11) 感染人類免疫不全病毒 (HIV) 的病患必須接受抗反轉錄病毒療法 (ART)，且 HIV 感染／疾病如下定義獲得良好控制：
a) 接受 ART 的病患在篩選時 CD4+ T 細胞計數必須 ≥ 350 cells/mm3。
b) 接受 ART 的病患必須已達到且維持病毒抑制，定義為篩選時以當地可用測定確認 HIV 核糖核酸 (RNA) 濃度低於 50 copies/mL 或定性下限（低於檢出限值），並在篩選前持續至少 12 週。
c) 接受 ART 的病患必須維持藥物無變更或劑量未調整的穩定療程，並在進入試驗（第 1 天）前持續至少 4 週。
d) 合併 ART 療程不得含有任何可干擾 SN-38 代謝的藥物治療主要排除條件：
符合下列任一排除條件的病患，不符合納入本試驗的資格（不提供或不允許免除病患資格條件）：
1) 血清驗孕陽性或哺乳期女性。
2) 已知對於 SG、Pembrolizumab 和／或醫師選擇治療 (TPC) 組化療方案選項（例如：Nab-paclitaxel、Paclitaxel、Gemcitabine 或 Carboplatin）、其代謝物或劑型賦形劑過度敏感或過敏，或有嚴重（≥ 第 3 級）過度敏感或過敏。
3) 先前曾接受以其他刺激性或共抑制性 T 細胞受體（例如：CTLA-4、OX-40、CD137）為導向的藥物療法
4) 需要持續接受任何禁止的藥物治療，或先前曾使用任何禁止的藥物治療。
5) 病患過去 6 個月內不可曾接受全身性抗癌治療，或者納入前 2 週內不可曾接受放射療法。病患如因先前施用的藥物而出現不良事件 (AE)，進入試驗時必須已恢復至 ≤ 第 1 級或基準值。
‧ 備註：具有 ≤ 第 2 級神經病變或任何級別掉髮的病患不適用此條件，將可符合試驗資格。具有內分泌相關 ≤ 第 2 級 AE 而需要治療或荷爾蒙替代治療的病患可符合資格。
‧ 備註：病患若接受過重大手術，開始治療前來自該介入程序的毒性和／或併發症必須已充分復原。
6) 病患在隨機分配前 4 週內，不得參加使用研究性藥物或研究性醫材的試驗。病患如參加觀察性質的試驗，則可符合資格。
7) 先前曾接受過 Topoisomerase 1 抑制劑或含有 Topoisomerase 抑制劑的抗體藥物複合體。
8) 患有第二個活動性惡性腫瘤。
備註：病患的惡性腫瘤病史如已接受完整治療且納入前達 3 年並無活動性癌症的證據，或病患的腫瘤為手術可治癒且復發風險低（例如：非黑色素瘤皮膚癌、組織學確認已完全切除的原位癌或同等情況），則可允許納入。
9) 已知有進行性中樞神經系統 (CNS) 轉移和／或癌性腦膜炎。患有腦轉移而先前已接受治療的病患，如 CNS 病情在納入前至少 4 週維持穩定（定義為治療後至少 2 次腦部影像評估顯示放射影像穩定；其中一次在篩選期間進行）且所有神經學症狀皆已恢復至基準值，無新發生腦轉移或腦轉移增大證據，且用藥為 ≤ 10 mg/day 的 prednisone 或同等用藥可維持至少 2 週臨床穩定，則可參加（接受化學治療者除外）。所有患癌性腦膜炎的病患，不論臨床穩定與否皆予排除。
10) 已接受異體組織或臟器器官移植。
11) 符合下列任一心臟疾病的條件：
a) 納入的 6 個月內有心肌梗塞或不穩定型心絞痛。
b) 具有嚴重心室性心律不整病史（亦即：心室心搏過速或心室纖維性顫動）、高度房室傳導阻滯或其他需要抗心律不整藥物治療的心律不整（以抗心律不整藥物治療控制良好的心房纖維顫動除外）；QT 間期延長病史。
c) 紐約心臟協會第 III 級以上鬱血性心衰竭或已知左心室射出分率 ＜ 40%。
12) 患有活動性慢性發炎性腸道疾病（潰瘍性結腸炎、克隆氏症）或納入的 6 個月內發生胃腸道 (GI) 穿孔。
13) 患有需要使用抗生素的活動性嚴重感染。
14) 病患為 HIV-1 或 2 陽性以及有卡波西氏肉瘤和／或多中心型卡斯特曼病的病史。
15) 患有活動性 B 型肝炎病毒 (HBV)（定義為 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 檢測陽性）或 C 型肝炎病毒 (HCV)。
a) 對於有 HBV 感染病史的病患，應在篩選時進行 B 型肝炎核心抗體檢測。若呈現陽性，將進行 B 型肝炎去氧核糖核酸 (DNA) 檢測，若排除活動性 HBV 感染，則病患可符合資格。
b) HCV 抗體呈陽性但未檢出 HCV 病毒量的病患可符合資格。
16) 具有其他根據試驗主持人意見，可能混淆試驗判讀或有礙完成試驗程序與追蹤檢查的其他並存神經或精神病況。
17) 經診斷患有免疫缺乏症，或隨機分配前 14 天內正接受高於生理劑量（每日 ≥ 10 mg 的 prednisone 或同等用藥）的全身性皮質類固醇療法，或其他任何形式的免疫抑制療法。
18) 隨機分配前 30 天內已接受活化或活性減毒疫苗。可允許施打死毒疫苗。
19) 過去 2 年內患有需要全身性治療（例如：使用疾病修飾性藥物、皮質類固醇，或是免疫抑制藥物）的活動性自體免疫疾病。替代療法（例如：甲狀腺素、胰島素、生理性皮質類固醇替代療法，用於腎上腺或腦下垂體功能不足）並不視為一種全身性治療，可允許使用。
20) 具有（非感染性）肺炎／間質性肺病的病史而需使用類固醇，或目前有肺炎／間質性肺病。具有已知的活動性結核病史。
21) 開始試驗介入程序的 2 週內曾接受放射療法。病患必須已從所有放射相關毒性中復原，不需要使用皮質類固醇，並且未曾患有放射性肺炎。對於非 CNS 疾病採取的緩和性放療（為期 2 週放射療法），可允許 1 週清除期。

試驗階段分級
Phase Ⅳ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
療效評估
每半年一次回診時，試驗主持人必須確認參與者仍然具有臨床效益，並且可能繼續接受試驗治療。

主要納入/排除條件
1. 參加試驗之前，必須先完成受試者同意書簽署。
2. 參與者目前參加諾華公司贊助的全球試驗(母試驗)，接受ribociclib 併用其他藥物治療，且母試驗已達到主要評估指標。
3. 願意且有能力配合排定回診、治療計畫及其他試驗程序。
4. 參與者必須在母試驗中接受至少6 個療程的ribociclib 治療。
5. 經試驗主持人判斷臨床證據，參與者參與本試驗有臨床效益。1. 由於毒性或疾病惡化、未遵守試驗程序、撤回受試者同意書，或是依母試驗計畫書規定的其他理由，而在母試驗中永久停用ribociclib。
2. 參與者由於毒性未緩解而中斷母試驗的ribociclib 用藥(一旦毒性緩解且恢復ribociclib 用藥，符合其他所有條件的參與者可納入試驗)。
3. 當地有販售及補助ribociclib。
4. 有生育能力的女性，定義為生理上能夠懷孕的所有女性；除非在試驗治療期間直到
停止治療後21 天內，使用高度有效的避孕方法，才可參加試驗。高度有效的避孕方法包括：
a) 完全禁慾
b) 女性絕育
c) 男性伴侶絕育
d) 裝置子宮內避孕器(IUD)

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
PFS，定義為自隨機分配至第一次出現疾病惡化或因任何原因死亡(以先發生者為準)的時間，由試驗主持人根據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版(RECIST v1.1)判定

主要納入/排除條件
‧ 已簽署受試者同意書
‧ 簽署受試者同意書時年齡≥ 18歲(在台灣將僅納入≥ 20歲的病患)
‧ 由試驗主持人判斷能夠遵從本試驗之試驗計畫書
‧ 經組織學或細胞學證實並記錄患有無法進行根治性切除的轉移性或局部晚期疾病之乳腺癌。
– 試驗納入前由中央實驗室確認為HER2陽性晚期乳癌(ABC)。HER2陽性狀態將依據主要或轉移性病灶判定，定義為免疫組織化學分析法(IHC)達到3+及/或原位雜合反應(ISH)測得HER2放大陽性，且HER2基因拷貝數對17號染色體拷貝數的訊號數比值≥ 2。只要至少一種HER2檢測(IHC或ISH)得到陽性結果，參與者即可符合資格
試驗納入前必須提交一份具有代表性的福馬林固定、石蠟包埋(FFPE)腫瘤檢體之石蠟組織塊(建議)或至少20份包含未染色、新切、符合第8.7節所述條件之連續切片。特殊情況下，只要符合其他資格要求，則可接受11�{19份切片；但是，強烈建議至少20份切片。對於中國，符合資格要求的切片數量將根據中國人類遺傳資源管理辦公室(HGRAC)的規範
– 根據美國臨床腫瘤學會/美國病理學會(ASCO/CAP)的規範，腫瘤有ER陽性之紀錄，陽性之定義為當地依照用於確定HER2陽性的同一病灶(建議)，評估有≥ 1%的腫瘤細胞染色為ER陽性
‧ 根據RECIST第1.1版，評估至少有一個可測量的病灶和/或不可測量的疾病
– 試驗結束後接受誘導治療的參與者之備註：基期腫瘤評估必須符合第8.1.1.1節所列之條件
‧ 自完成輔助性或前導性全身性非荷爾蒙治療到疾病復發的無疾病間隔期≥ 6個月
‧ 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態為0或1
‧ 以心臟超音波(ECHO)或多頻道心室功能攝影掃描(MUGA)所測量的左心室射出率(LVEF)至少為50%
‧ 良好的血液及末端器官功能，以下列於納入前7天內取得的實驗室檢查結果定義：
– 未補充顆粒性白血球聚落刺激因子時，嗜中性白血球絕對計數(ANC) ≥ 1.5 x 109/L (1500 cells/μL)，但有一項例外：
患有良性家族性嗜中性白血球缺乏症的參與者：ANC ≥ 1.3 x 109/L (1300/μL)
– 血小板計數≥ 100,000 cells/L
– 血紅素≥ 9.0 g/dL
參與者可接受紅血球(RBC)輸血以達到此濃度
– 根據機構規範計算，估算的肌酸酐清除率≥ 30 mL/min
– 國際標準化比值(INR)和活化部份凝血活酶時間(aPTT) ≤ 1.5倍正常值上限(ULN) (接受抗凝血治療的參與者除外)
對於接受warfarin之參與者，穩定的INR需介於2到3之間。
對於接受肝素之參與者，PTT (或aPTT)需介於1.5到2.5 ULN之間。
若因為人工心臟瓣膜而需要抗凝血劑療法，則允許穩定INR介於2.5到3.5之間。
– 血清天門冬胺酸轉胺酶(AST)和丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3倍ULN (有肝臟轉移紀錄的參與者：AST和ALT ≤ 5倍ULN)
– 血清總膽紅素(TBILI) ≤ 1.5倍ULN，但患有吉伯特氏症候群的病患除外(≤ 3倍ULN)，其直接膽紅素應在正常範圍內
– 血清白蛋白≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
‧ 具有生育能力的女性：參與者必須同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用避孕方法，且同意不得捐贈卵子，定義如下：
女性必須在治療期間及最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內維持禁慾，或使用每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法。若女性已有月經來潮且未達停經狀態(連續≥ 12個月沒有月經且未發現其他非更年期造成停經的原因)，並且沒有因為手術(即移除卵巢、輸卵管及/或子宮)，或其他由試驗主持人判定的原因(例如：苗勒管發育不全)而導致永久不孕，即認定為具有生育能力。具有生育能力的定義可以依據當地規範或法規來修正。
每年失敗率＜ 1%的非荷爾蒙避孕方法範例包括雙側輸卵管結紮、男性絕育及含銅子宮內避孕器。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避孕方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明當地認可且適當的避孕措施以及有關禁慾可靠性的資訊。

‧ 針對男性：參與者同意持續禁慾(不進行異性間性行為)或使用保險套，且同意不捐贈精子，定義如下：
伴侶為具生育能力女性或懷孕女性時，男性必須在治療期間及最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內持續禁慾或使用保險套，以避免胚胎暴露在藥物中。男性在此相同期間內不得捐贈精子。
應依據臨床試驗期間以及個人的偏好與一般生活型態評估禁慾的可靠性。週期禁慾法(例如：月曆、排卵、基礎體溫法或排卵後期法)和性交中斷法均不是適當的避免藥物暴露的方法。若當地規範或法規規定，將於當地受試者同意書內說明有關禁慾可靠性的資訊。

維持期條件
參與者必須符合以下所有條件，方符合資格隨機分配至本試驗的維持期：
‧ 完成至少四個週期的誘導治療，其定義為
– 4次Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)注射+ 4次docetaxel輸注
或是
– 4次Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)注射+ 12次paclitaxel輸注
註：若參與者在納入前已接受一個或兩個週期的誘導治療，這些週期將計入維持期資格所需的週期數(例如，若參與者在納入前接受一個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) [或trastuzumab SC與pertuzumab IV或PH IV] + docetaxel，進入維持期前至少需要接受3個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) + docetaxel)
‧ 根據RECIST第1.1版，在誘導治療期間的最後一次腫瘤評估時達到SD狀態的最低值[或患有不可測量疾病的參與者為非CR/非PD] (即未出現PD)
‧ 誘導治療期間的最後一次評估時，左心室射出率(LVEF) ≥ 50%若符合下列任一條件時，潛在參與者將予以排除在本試驗外：
‧ 先前曾在轉移性乳癌(MBC)或晚期乳癌(ABC)時進行過全身性非荷爾蒙抗癌療法
註：允許在轉移性或局部晚期情況下，最多使用一線單一藥劑的內分泌療法(ET)。
若未發生限制性毒性或PD，在納入前允許其在第一線ABC情況下使用一個或兩個週期的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) (或trastuzumab SC與pertuzumab IV，或PH IV)與docetaxel或paclitaxel。
‧ 先前曾接受SERD治療(例如fulvestrant)
‧ 先前曾在任何乳癌治療時使用已核准或試驗性抗HER2藥物治療，但前導性或輔助性治療的Phesgo(賀雙妥皮下注射劑) (或trastuzumab SC與pertuzumab IV或PH IV)、ado-trastuzumab emtansine、lapatinib和neratinib除外
‧ 接受trastuzumab，併用或不併用pertuzumab (IV、SC或併用固定劑量)，或在輔助性治療時使用ado-trastuzumab emtansine的6個月內疾病惡化
‧ 先前抗癌療法或手術的所有急性毒性作用未已緩解到NCI CTCAT第5.0版等級≤ 1或更佳情況(禿髮、等級≤ 2之周邊神經病變、或依照試驗主持人判斷未視為參與者安全性風險的其他毒性除外)
‧ 具有先前輔助性或前導性療法導致等級≥ 2持續性血液學毒性(NCI-CTC第5.0版)之病史
‧ 過去曾暴露於下列累積劑量之anthracycline類藥物史
– Doxorubicin ��360 mg/m2
– 微脂體doxorubicin ＞ 500 mg/m2
– Epirubucin ��720 mg/m2
– Mitoxantrone ��120 mg/m2
– Idarubicin ��90 mg/m2
若曾使用他種anthracycline或併用超過一種anthracycline，累積劑量則不得超出相當於360 mg/m2的doxorubicin。(劑量轉換請參閱附錄10)
‧ 已知患有活動性控制不佳或症狀性的中樞神經系統(CNS)轉移、癌性腦膜炎或軟腦膜疾病
有CNS轉移或脊髓壓迫病史的參與者若接受過確定性的局部療法(例如放射療法、手術)、臨床穩定，且在隨機分配前2週內未曾接受抗痙攣或皮質類固醇治療，則符合資格
‧ 因晚期惡性腫瘤併發症而在靜態下有呼吸困難，或因其他疾病而需要持續接受氧氣治療
‧ 懷孕中或正在哺餵母乳，或有意在試驗期間或最後一劑Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)後7個月內受孕
‧ 具生育能力女性在開始誘導治療前14天內的血清懷孕檢測結果必須為陰性
‧ 開始誘導治療前28天內接受試驗性治療
‧ 開始誘導治療前14天內接受局部緩和性放療治療
‧ 同時參與任何其他治療性臨床試驗
‧ 已知對任何研究藥物、或重組人類或人源化抗體的賦形劑過敏
‧ 目前接受皮質類固醇的長期(連續＞ 3個月)每日治療(劑量為10 mg/天的methylprednisolone或等效劑量)，不包括吸入型類固醇
‧ 控制不佳的高血壓(例如：收縮壓＞ 180 mm Hg或舒張壓＞ 100 mmHg)
‧ 已知臨床上有符合Child-Pugh第B或C級的肝臟疾病的重大病史，活動性肝臟疾病包括活動性病毒或其他肝炎病毒(例如B型肝炎或C型肝炎)、自體免疫性肝病或硬化性膽管炎；目前有酒精濫用或肝硬化的情形
‧ 活性心臟疾病或心臟功能不良病史，包括下列任何疾病：
– 篩選時，過去或目前有症狀性心搏過慢或靜止心率＜ 50次/分鐘(BPM)。
若心率至少50 bpm，則因既有基期病況(例如高血壓)而接受穩定劑量的β阻斷劑或鈣離子通道拮抗劑的參與者仍可符合試驗資格
– 進入試驗前12個月內，曾有心絞痛或心肌梗塞病史
– NCI CTCAE第5版症狀性充血性心臟衰竭(CHF)等級≥ 3，或紐約心臟協會(NYHA)分類第II級以上心肌症的病史
– 使用Fridericia公式校正後的QT間隔(QTcF) ＞ 470 ms、曾有QT延長或縮短症候群、Brugada症候群，或已知有校正QT間隔延長或多型性心室心搏過速病史
– 過去或目前有ECG異常並經主持人判斷為臨床重大情況，包括左束枝傳導完全阻塞、第二或第三度心臟傳導阻塞、病竇症候群、QT延長症候群，或有證據顯示先前發生心肌梗塞
– 有心室節律失常的病史或心室節律失常的風險因子，如結構性心臟病(例如重度左心室收縮功能不全、左心室肥大)、冠狀動脈心臟病(症狀性或診斷檢測證實缺血)、臨床上顯著之電解質異常(例如低鉀血症、低鎂血症、低鈣血症)，或QT延長症候群的家族病史
– 高風險未獲控制的心律不整(亦即休息時心率≥ 100/min的心房性心搏過速、顯著心室性心律不整[心室性心搏過速]或高等級房室[AV]阻斷[如二度第2型AV阻斷[莫氏2型]或三度AV阻斷])
– 未經適當藥物控制的嚴重心律不整、重度傳導異常
– 臨床上顯著的瓣膜性心臟病
– 在ECG上有透壁性心肌梗塞之證據
‧ 納入前14天內進行重大手術或有重大創傷，或預期在誘導治療期間需要進行重大手術。
註：無論試驗期別(誘導治療期或維持期)，若在試驗期間需要進行手術，應允許參與者在後續Phesgo(賀雙妥皮下注射劑)治療之前達到恢復狀態至少14天。放置植入式中央靜脈注入裝置(例如Port-a-Cath®)則不視為重大手術。
‧ 有活性發炎性腸病、慢性腹瀉、短腸症候群、或重大上腸胃手術(包括胃切除手術)、或可能影響腸道吸收者
‧ 有併發、嚴重、未獲控制的感染，或已知HIV感染，但以下情況除外：
HIV陽性者只要抗反轉錄病毒療法穩定、CD4計數≥ 200 cells/μL、未檢測到病毒量，並在納入前12個月內無AIDS定義的伺機性感染病史，則符合試驗資格。
由於PK與抗反轉錄病毒治療的交互作用，必須持續根據當地處方資訊適當減少taxane劑量。
‧ 篩選前7天內曾有需要口服或IV注射抗生素之嚴重感染
‧ 任何會使病患無法安全參與試驗的嚴重醫療病況或臨床實驗室檢測結果異常
‧ 篩選前5年內患有惡性腫瘤病史，不包括本試驗所研究之癌症，以及轉移或死亡風險極輕微的惡性腫瘤(例如：5年OS率＞ 90%)，例如已適當治療的子宮頸原位癌、非黑色素瘤皮膚癌、局部攝護腺癌、乳管原位癌或第I期子宮癌
‧ 對於停經前和更年期的女性：已知對LHRHa過敏，除非願意在需要卵巢抑制的ET開始前(即實驗組和對照組使用AI)接受雙側卵巢切除術
‧ 對於所有男性：已知對LHRHa過敏
‧ 對於停經前和更年期的女性，以及男性：不願意在需要抑制性腺功能的ET期間接受並維持已獲核准的LHRHa治療(即實驗組和對照組使用AI)。

試驗階段分級
Phase Ⅲ

主成分,劑型,劑量

試驗醫院 / 受試者 召募狀態

評估指標(endpoint)
一、主要評估指標：
無惡化存活期(PFS)

二、次要評估指標：
次要療效指標：
1. 整體存活期(OS)
2. 臨床受益率
3. 最佳整體腫瘤反應率
4. 治療反應持續時間
5. EORTC QLQ-C30 and BR23 生活品質問卷評估
6. 生物標記分析
7. 惡化後存活期

安全性指標：
1. 治療引發不良事件之發生率及嚴重程度
2. 實驗室檢驗數值顯示臨床顯著異常之發生率及嚴重程度
3. 劑量調整之受試者比率

主要納入/排除條件
一、主要納入條件：
1. 女性。
2. 18歲(含)以上。
3. 組織學上確診為轉移性三陰性乳癌，可使用以石蠟保存之最初手術檢體或最近之檢體進行組織學上確診。必須具有實驗室檢驗之確診結果使得進行隨機分派。腫瘤細胞經免疫組織化學染色應呈現動情激素受體陰性及黃體素受體陰性反應(陽性腫瘤細胞核低於1% )、經免疫組織化學染色、或螢光或顯色原位雜交檢驗呈現第二型人類表皮生長因子受體陰性反應。若免疫組織化學染色之第二型人類表皮生長因子接受體結果無法明確判定，則需以螢光原位雜交確認為陰性反應。
4. 受試者必須先前已經接受過連續或組合之anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療。受試者可能在anthracycline和/或taxane類藥物之輔助性化學治療之前已接受過前導性治療。
5. 受試者以anthracycline和/或taxane類藥物進行輔助性治療之無復發期間達12個月(含)以上。
6. 受試者經試驗主持人診斷為轉移性疾病並需進行化學治療。
7. 試驗主持人依RECIST 1.1版評估局部放射影像至少可觀察到一個可測量或不可測量之腫瘤病灶。
8. ECOG體能狀態評估為0或1分。
9. 未懷孕 (可能懷孕的女性)。
10. 願意在試驗期間以及化療結束後6個月內使用雙重阻隔性避孕法(可能懷孕的女性)。
11. 簽署受試者同意書。

二、主要排除條件：
1. 已以第一線化療治療局部復發及/或轉移性乳癌，包括內臟轉移疾病。
2. 轉移至腦部或已知惡化之中樞神經轉移(受試者之中樞神經轉移情況處於穩定狀態或經手術或放射治療之處置者允許參加試驗)。
3. 參加試驗四週內進行過重大手術。
4. 接受癌症免疫治療。
5. 患有嚴重阻塞性或侷限型肺部疾病。
6. 無法控制之發炎疾病(自體免疫或感染)。
7. 患有臨床上顯著之心臟方面疾病(NYHA stadium > 2)。
8. 實驗室檢驗結果(血液學、血液凝集、臨床化學)超過以下標準:
白血球計數(WBC) ≤ 3 x 109/升
嗜中性白血球數(ANC) ≤ 1.5 x 109/升
血小板 (Platelets) ≤ 100 x 109/升
血紅素(Hb) ≤ 9.0 克/分升(≤ 5.6毫莫耳/升)凝血酶原時間(PTT/ INR) > 1.5倍正常值上限(1.5x ULN)
天門冬胺酸轉胺酶(AST) 或丙胺酸轉胺酶(ALT) > 2.5倍正常值上限(2.5x ULN) (> 5倍正常值上限若有肝臟轉移)
鹼性磷酸酶 (Alkaline Phosphatase) > 2倍正常值上限(> 5倍正常值上限若有肝臟轉移)
總膽紅素(Total Bilirubin) > 1.5倍正常值上限(> 2.5倍正常值上限若有肝臟轉移)
9. 懷孕或正在哺乳
10. 已知人類免疫缺乏病毒檢驗(HIV testing)陽性反應
11. 患有先前紫杉醇類藥物相關之周圍神經病變且未復原至分數0或1。
12. 已知對EndoTAG-1組成分、標準paclitaxel和/或gemcitabine處方劑型產生過敏者。
13. 納入試驗前五年內曾患有乳癌以外之惡性腫瘤疾病；排除局部治療之皮膚癌(如基底或鱗狀細胞癌)。
14. 有活動性或顯著之神經疾病或精神疾病，可能影響受試者瞭解及提供受試者同意書，或可能影響試驗期間中樞神經系統之臨床與放射學評估。
15. 併用其他試驗中藥物；在納入試驗前30天內曾參與其他試驗中藥物的臨床試驗。